MASPIN在腫瘤中的研究進展

馬瑛

MASPIN在腫瘤中的研究進展

馬瑛

MASPIN基因是一種新的絲氨酸蛋白酶抑制劑基因, 在乳腺﹑前列腺﹑結直腸﹑肺癌﹑頭頸癌﹑黑色素瘤中表達下調, 在胰腺﹑膽囊﹑胃癌﹑卵巢癌中上調, 同時MASPIN表達與腫瘤預后有一定相關。大量的研究數據表明在腫瘤中MASPIN的臨床意義取決于它的亞細胞定位：核表達MASPIN與好的預后相關, 這與天冬氨酸鹽346(D346)的調控作用密切相關。在某些類型腫瘤中MASPIN表達可能是一個有價值預后和預測因子, 并能指導臨床醫生選擇治療方案。抗細胞因子治療﹑姜黃素在以MASPIN為靶點的腫瘤基因治療中取得新進展。

MASPIN；腫瘤；預后；基因治療

MASPIN基因是1994年發現的一種新的絲氨酸蛋白酶抑制劑。自MASPIN基因發現到現在, 對MASPIN的生物學活性﹑表達調控以及相應的分子機制已取得了重大的進展。

1 MASPIN——腫瘤預后的標志物

1.1 在乳腺癌中的研究 MASPIN在乳腺正常上皮細胞尤其是肌上皮細胞中高表達, 有學者首次報道MASPIN在侵襲性和轉移性乳腺癌中表達下調。有報道發現MASPIN作為腫瘤侵襲和轉移潛能的抑制因子, 在乳腺癌中表達的缺失可用于乳腺癌遠處轉移和患者預后不良的預測。凡是在治療后患者外周血中MASPIN檢測為陰性的病情都呈持續進展, 提示MASPIN可以作為評估乳腺癌預后的分子標記物。有研究顯示, 乳腺癌中MASPIN的高水平表達預示著不良預后。相關報道發現在乳腺原位導管癌和浸潤性乳腺癌的亞群中MASPIN為陽性表達, MASPIN的表達與腫瘤大小﹑病理分級呈正相關, 與無復發生存期和總生存期呈負相關。MASPIN在三陰性乳腺癌(TNBC)中高表達, 且其陽性率遠高于已知的基底和肌上皮標志物, 但與無復發生存沒有顯著關聯, 提示MASPIN可以作為TN乳腺癌新的靶向治療基因。然而,因為MASPIN在乳腺癌中有細胞漿和細胞核兩種亞細胞定位,定位于細胞核的MASPIN與好的預后有顯著關系［1］。

1.2 在前列腺癌中的研究 MASPIN在前列腺癌中的表達較一致, 都是隨著腫瘤的進展表達逐漸下調。有報道發現MASPIN失表達與腫瘤期別和組織分級正相關, 與p53的表達呈負相關, 提示MASPIN可用于對前列腺癌預后的預測。另一方面, MASPIN在分泌細胞中的表達, 似乎呈雙相調節。例如在良性分泌細胞中缺失, 在高分級前列腺上皮瘤明顯上調, 從低分級到高分級前列腺癌呈逐漸下降趨勢。MASPIN在前列腺腫瘤的表達與腫瘤分級呈負相關。MASPIN在前列腺上皮內瘤(HGPIN)的表達與鄰近的前列腺癌的Gleason分級呈負相關。有學者報道MASPIN在前列腺癌中無蛋白表達, 但當患者在術前接受新輔助治療(雄激素去勢), 那么MASPIN的表達會明顯提高。同時, 對雄激素敏感的細胞株前列腺癌(LNCaP)經抗雄激素處理后, MASPIN啟動子活性會增加。MASPIN在雄激素受體(AR)陰性的細胞株DU145中呈過表達, 并且上調了抑制AR作用的相關基因包括HOXA13﹑AKR1C2﹑和NROB1, MASPIN通過這一機制降低了AR對前列腺腫瘤的進展和轉移的作用。MASPIN的表達水平與前列腺腫瘤預后相關, 并且可以用于對雄激素去勢治療的生物學標志物。

1.3 在其他類型腫瘤中的研究 在結腸組織中, 隨著從腺瘤到轉移性腫瘤的進展, MASPIN的表達逐漸下降, 且與突變型p53的表達﹑微血管密度負相關。相關研究發現核表達MASPIN與p53相關, 可以用于篩選結直腸腫瘤中有高風險的微衛星灶, 達到早期診斷目的或者篩選那些對5-FU敏感的病例。在頭頸腫瘤中MASPIN似乎是一個重要的預后指標,特別是MASPIN的亞細胞定位對于腫瘤的預后有不同的影響,核定位的較胞漿定位的有著較好的預后。有學者研究發現MASPIN與好的生存率密切相關, 而與浸潤類型﹑臨床分期﹑淋巴結轉移細胞分化程度呈負相關。有關研究發現MASPIN在肺小細胞癌(NSCLC)中的失表達可能利于腫瘤的進展和轉移, 并且與VM正相關。對膀胱癌﹑膽囊癌﹑胰腺癌等腫瘤中MASPIN的表達情況不再一一闡述。

2 MASPIN的亞細胞定位與腫瘤發展

MASPIN是一種上皮特異性基因, 在很多實體瘤中隨著腫瘤的進展MASPIN的表達也受到差異化調控, 而這種差異化調控不僅僅使MASPIN表達水平發生變化, 細胞亞定位也發生改變。在正常上皮組織中, MASPIN主要定位于細胞核, 在肺癌﹑乳腺癌﹑卵巢癌中有核表達的MASPIN與好的預后密切相關。有學者發現核表達的MASPIN能抑制腫瘤細胞的增殖, 同時并不影響正常的腺上皮細胞增殖, 從而提示核表達的MASPIN是預后良好的指標, 并有可能成為最有潛力的基因治療的分子靶點。另外通過體內實驗發現, 轉染MASPIN的腫瘤細胞生長和轉移均受到抑制, 但是將MASPIN從細胞核去除,就失去了這個作用。通過染色質免疫沉淀方法發現核表達的MASPIN集中于集落刺激因子1的啟動子(CSF-1), 且與CSF-1 mRNA的水平密切相關。該研究證實了核表達的MASPIN對于它的腫瘤抑制特性是必需的, 并與MASPIN的靶基因的作用直接相關。MASPIN的活性位點環RSL及其鄰近片段是影響MASPIN穩定性最關鍵的結構。MASPIN 的活性位點環RSL及其鄰近片段是影響MASPIN穩定性最關鍵的結構, 其中天冬氨酸鹽346(D346)是調控MASPIN的關鍵性順式元件, 它決定了MASPIN 的分子內環境和亞細胞定位。這一理論為發展以MASPIN為基礎的生物學高效組蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制劑的腫瘤治療提供了新的研究方向。

3 以MASPIN為靶點的腫瘤基因治療

MASPIN表達與上皮性腫瘤之間的臨床相關性, 揭示了一種新的靶向治療途徑。有核表達MASPIN的Ⅲ期結腸癌患者對于以5-氟嘧啶(5-Fu)為主的輔助性化療有效, 同時可以篩選出不同表達模式的患者, 而這部分患者以非5-Fu為基礎的輔助化療為替代治療方案。對于那些MASPIN有較好預后價值的惡性腫瘤, 到目前為止基因治療策略集中于設計一些轉錄因子激活“休眠”中的腫瘤抑制基因, 突破抑制MASPIN表達的相關系統；篩選能確定MASPIN活性和表達的天然物質；或者在腫瘤細胞中可能存在的介導MASPIN進入腫瘤細胞的“分子捆綁”, 以上調MASPIN表達來嘗試降低早期腫瘤轉移風險的基因治療。在抗細胞因子治療方面發現, IL-6TS信號轉導系統(Il-6 trans-signalling, IL-6TS)能抑制前列腺腫瘤中MASPIN活性, IL-6受體和IL-6如果發生改變, 患者的預后往往很差。這個重要發現可能幫助臨床來判別哪些些患者更能夠從抗細胞因子治療中獲益。在對雄激素依賴的前列腺癌的研究發現, 姜黃素在蛋白質水平和基因轉錄水平都可以下調雄激素受體, 從而影響受雄激素調節的相關基因包括MASPIN, 姜黃素與MASPIN表達水平之間還有時間和劑量依賴性。目前姜黃素上調MASPIN表達的機制還不清楚, 由于這種作用只發生在有野生型p53的細胞中,提示是否與p53調節途徑有關。

綜上所述, 由于MASPIN在腫瘤中的表達的差異性, 為了更好地確定MASPIN的預后意義﹑完善細胞劃分的技術標準﹑評估潛在的治療意義, 繼續研究MASPIN在不同類型腫瘤中的作用是非常重要的。

［1］吳齊斌, 宋一一, 孫蓬明. Maspin基因在婦科惡性腫瘤中的研究進展.海峽預防醫學雜志, 2012, 18(1):25-27.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.22.193

2015-08-20］

四川省衛生廳科研課題：maspin在卵巢癌血管生成中的作用及其調控機制的研究(項目編號：070206)

621000 綿陽市中心醫院婦產科