神經損傷和神經生長因子與干眼發病機制的研究進展

張 丹 趙 嬿 魏邦基 李 勝 張翠紅 吳凌翔 馬曉芃

神經損傷和神經生長因子與干眼發病機制的研究進展

張 丹1趙 嬿2魏邦基2李 勝3張翠紅1吳凌翔1馬曉芃1

干眼（Dry eye，DE）發病機制尚不明確，神經損傷或功能異常是DE的致病機制之一。神經生長因子（Nerve growth factor，NGF）是調節神經活性的重要分子，與DE的炎癥反應和神經損傷修復關系密切。針刺治療DE臨床療效肯定，并具有調節神經功能及NGF表達的作用，但其具體作用機制尚待進一步研究。

干眼；發病機制；神經損傷；神經生長因子；針刺

干眼又名角結膜干燥癥（Keratoconjunctivitis sicca，KCS），是指由多種因素引起的淚液的質、量或動力學異常導致的淚膜不穩定，并伴有眼部不適癥狀，引起眼表損傷為特征的一類疾病總稱。臨床持續的眼部癥狀及病情反復發作嚴重影響了DE患者生活質量。因此，及時認知干眼及其發病機制，有效改善患者生活質量，延緩眼部病變是相當重要的。

1 干眼的流行病學及發病機制

干眼是干眼癥（dry eye syndromes，DES）、干眼病（dry eye disease，DED）的總稱。近年來，干眼發病率逐年升高。美國DEWS（international Dry Eye Workshop）2007年調查報告顯示，全世界人群DE發病率范圍在5～35/100。2009年流行病學調查顯示，上海某地區DE發病率將近30/100〔1，2〕。研究報道，在視屏終端使用者、老年人、角膜接觸鏡長期佩戴者、眼部激光手術患者等特殊人群中DE發病率更高〔3-5〕。同時，因受環境惡化、人口老齡化、電子產品使用過度化等復雜因素影響，DE發病率呈現逐年升高趨勢。臨床DE患者多存在持續的眼部癥狀，如眼睛干澀、容易疲倦、眼癢、異物感、痛灼熱感、分泌物黏稠、怕風、畏光、對外界刺激敏感等，癥狀的持續性、病情的反復性及治療的不穩定性嚴重影響了患者生活質量。有研究發現，與非DE患者相比，DE并伴隨抑郁患者高達13.3～14.1/100〔6〕。可見，及早認知DE并積極治療是關鍵。

DE是一個復雜疾病，其發病機制目前尚不明確。DE可以是獨立發生的疾病，也可以是某些系統疾病的并發癥。DE的致病因素很多，如環境因素、個人習慣、眼表外傷、眼部過敏、眼部慢性炎癥等，其他一些系統性疾病在病情發展過程中也會并發相應干眼，如干燥綜合征（sjogren's syndrome，SS）、類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis，RA）、糖尿病（diabetes mellitus，DM）等。任何因素引起眼表損傷與修復失調，都是干眼的重要致病因素。DE發病機制可能主要包括以下幾個方面：（1）結膜慢性炎癥反應；（2）眼表感覺減退；（3）淚膜損傷（包括淚液量減少、穩定性變差）；（4）上皮損傷（與復層鱗狀上皮轉化和結膜杯狀細胞密度降低）〔7〕。諸多復雜因素促使淚膜不穩定及眼表損傷，引發DE。

2 角結膜神經與干眼

2.1 角結膜神經與淚液分泌

2007年DEWS提出并強調了一個概念，即淚腺功能單位（lacrimal functional unit，LFU），主要由淚腺、眼表、眼瞼以及連接其中的感覺和運動神經組成。LFU功能正常是維持眼表平衡狀態的基礎。眼部神經調節淚液分泌與眼表穩定，是LFU的重要組成部分。支配角膜（cornea）及結膜（conjunctiva）的神經主要是三叉神經眼支的感覺神經纖維及其他交感、副交感神經纖維，與角膜保護、結膜杯狀細胞分泌黏蛋白及淚腺反應性分泌淚液有關。角膜每平方毫米擁有將近7 000個神經末梢，神經末梢主要位于上皮翼狀細胞中，具有調節眨眼，保護角膜作用。由角膜神經調控的角膜反射弧是影響淚腺分泌淚液的重要機制。結膜感覺神經纖維也來源于三叉神經第一分支眼支，其神經末梢位于結膜復層鱗狀上皮細胞，含有P物質（P substance，SP）、降鈣素基因相關肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP），副交感神經來源于面神經及翼腭神經節，交感神經來源于眼動脈交感神經叢及頸上神經結，其神經末梢位于結膜杯狀細胞，富含血管活性腸肽（vasoactiveintestinalpeptide，VIP）、神經肽（neuropeptide，NPY）、乙酰膽堿（acetylcholine，Ach）、去甲腎上腺素（norepinephrine，Norepi）。結膜神經則與上皮、杯狀細胞分泌功能密切相關。

可見，角結膜神經對于維持眼表正常的生理和功能具有重要意義，其主要來源是眼周三叉神經，刺激三叉神經或許是調控角結膜神經傳導及淚液分泌的有效途徑。

2.2 角結膜神經損傷與干眼

眼部神經功能異常，造成淚液分泌質或量障礙，引起異常免疫反應，或是促成DE的重要因素。

角膜神經：角膜神經是維持眼表穩定，促進淚液分泌的有效基礎。除此之外，角膜神經還能起到保護、營養作用，維持角膜上皮完整性、調節細胞增殖功能及損傷修復等〔8，9〕。有報告稱，激光原位角膜磨鑲術（laser in situ keratomileusis，LASIK）手術后半年內干眼頻發，是因為角膜板層刀會切斷上皮神經束及淺表基質神經束，準分子激光消融會損傷基質神經，最終影響角膜反射弧，引起淚腺分泌減少，導致干眼〔10，11〕。另有學者提出，DE患者角膜知覺功能減退，導致淚腺對眼表刺激反應降低，引起反射性淚液減少，加重眼表損害，亦是促成DE發生發展的重要因素〔12〕。DE患者存在角膜上皮基底神經細胞排列紊亂、分支增多、彎曲度大、失去平行走行及病理性增生等特點，這些異常變化通常被發現與DE嚴重程度相關〔13，14〕。Lee等〔15〕研究發現，DE患者淚液滲透壓異常升高，促使炎癥相關上皮病理改變，導致角膜神經暴露于炎性及機械刺激因素，淚液中多種炎性細胞因子影響神經因子合成，調節神經功能，這一效應與DE患者眼表損傷與修復有關。角膜神經功能異常會進一步加重眼表損傷，造成DE相關炎癥反應的持續〔16〕。可見，角膜神經受損及其相應病理變化是DE的致病機制之一。

結膜神經：DE發病被認為與淚腺功能單位損傷有關。結膜杯狀細胞是眼表、LFU的重要組成部分，具有分泌黏蛋白，穩定淚膜功能，保護眼表免于外源性刺激及潤滑作用。研究證實，結膜杯狀細胞在周圍交感或副交感神經調節下分泌顆粒，并確認了結膜連接杯狀細胞神經纖維的組織學定位〔17，18〕。副交感神經遞質Ach及VIP能刺激結膜杯狀細胞分泌糖復合物，主要通過激活杯狀細胞膜上連接分泌顆粒的M2、M3乙酰膽堿受體完成。副交感相關VIP II型受體主要位于杯狀細胞基底外側細胞膜上，交感相關β1和β2腎上腺素能受體表達則在杯狀細胞及復層鱗狀上皮〔19〕。結膜神經功能正常是調節杯狀細胞分泌，維持眼表功能的重要因素。結膜反復遷延暴露于外源性或內源性刺激因素中，促使組織重塑和纖維化，引起眼表功能缺失與神經損傷，最終伴發干眼〔20〕。結膜神經功能減退引起杯狀細胞分泌顆粒減少，影響淚液黏蛋白比例，造成眼表穩定降低〔21〕。因此，結膜神經功能失調亦是引起DE致病的機制之一。

角結膜神經損傷是造成干眼的重要病機。三叉神經眼支是支配角結膜神經的關鍵神經纖維，研究證實γ刀治療三叉神經痛的患者臨床亦容易并發干眼〔22〕。故此，三叉神經功能正常是LFU行使正常功能的有效基礎，調節三叉神經傳導或是治療干眼的有效途徑。

3 神經生長因子與干眼

3.1 神經生長因子與神經損傷、修復

神經生長因子（nerve growth factor，NGF）是一類常見的神經調節因子，對維持神經元的生長、發育、繁殖及修復起著重要作用。NGF主要通過與相應受體特異性結合而發揮生物學功效，目前確認的NGF受體為高親和力酪氨酸激酶A（tyrosine kinase A，TrkA）、低親和力p75神經營養因子受體（p75 neurotrophic factor receptor，p75 NTR）2種。目前有關p75 NTR作用機制尚不明確。NGF功能主要由其膜受體介導，延軸漿逆向轉運，經軸突至細胞核，引起多種調節效應，影響神經活性。NGF具有以下幾種生物學效應：（1）促進神經元分化；（2）維持神經元的存活、生長、發育；（3）促進神經元的修復；（4）減慢神經元死亡時間，對神經系統通路進行重建；（5）抑制腫瘤細胞的惡性分裂；（6）促進創口的表皮細胞、真皮細胞的生長，使其修復愈合。NGF及其受體相互作用，主要引發細胞內3條信號通路：（1）Ras/Raf/Erk蛋白激酶通路，促進神經元分化與軸突生長；（2）磷脂酰肌醇-3激酶（phosphatidyl inositol 3 kinase，PI3K）/Akt激酶通路，抑制凋亡蛋白；（3）磷脂酶C（phospholipase C γ，PLC-γ）通路，介導過度敏感現象，共同促進神經細胞存活或凋亡〔23〕。

NGF廣泛存在于神經組織及周圍靶組織。NGF在正常神經組織中處于不表達或低表達的狀態，NGF異常表達與中樞、外周神經損傷重要相關。李旭東等〔24〕實驗發現，神經損傷后遠端NGF表達迅速增加，并長時間維持在較高水平，進一步誘導脛神經側枝發芽，促使發芽軸突延伸，提供營養支持。Kim等〔25〕針對2型糖尿病患者的橫斷面研究，觀察患者血清NGF水平，用神經功能學缺損評分、角膜神經纖維長度和神經分布密度判定糖尿病神經病變的發生及嚴重性，結果發現血清NGF水平和糖尿病神經病變的發生呈正相關，與神經病變的嚴重程度呈負相關，可以推斷前者可能與神經受損NGF釋放增加有關，后者可能與NGF合成異常有關。NGF參與了外周組織損傷引起的炎癥和免疫反應，在類風濕性關節炎、間質性膀胱炎、脊柱關節炎、癌痛、子宮內膜異位癥、前列腺炎等各種急慢性疼痛過程中，NGF表達水平均增加〔26，27〕。NGF直接或間接改變了小直徑感覺神經元敏感性，主要通過激活TrkA和p75產生致敏作用，異常表達的NGF與高敏感性存在相關性〔28〕。可見，NGF異常表達與神經損傷密切相關。

NGF能選擇性營養小神經纖維感覺神經元和交感神經節神經元，維持神經的功能和形態，對神經損傷再修復有著重要意義。NGF具有神經元營養和促進軸突生長的雙重效應，已較多運用于眼科疾病的治療及相關研究，如青光眼、視網膜色素變性、角膜炎、前部缺血性視神經病變、糖尿病視網膜病變、視神經挫傷、角膜潰瘍、干燥性角膜結膜炎、白內障術后愈合等，目前臨床療效肯定〔29-31〕。

概而言之，NGF異常表達是神經損傷的重要體現，調節或補充NGF是促進神經修復的重要因素。

3.2 神經生長因子與干眼

神經相關調節因子是神經損傷與修復的重要標志，是完成神經、體液、免疫系統之間交叉反應的關鍵分子。淚液中存在多種小分子神經調節肽，如NGF、VIP、NPY、SP、CGRP等，與DE發生及病情持續有著密切相關性。Lambiase等〔21〕研究指出，淚液中NPY、CGRP水平降低與干眼患者的淚腺損傷有關，NGF表達量則與角膜上皮損傷程度相關，提示眼部局部神經調節因子或能成為干眼嚴重程度的標記物。眼表組織異常分泌多種神經調節因子，影響免疫細胞浸潤與激活，調節淚液分泌及眼部不適〔32，33〕。

NGF表達異常與DE致病存在重要相關性。正常人的眼表上皮細胞合成并分泌活性NGF，表達NGF受體（p75NTR和TrkA），參與維持正常眼表功能反應〔34〕。NGF對眼表具有多向調節作用，如調節免疫反應，調節感受，調節角結膜上皮細胞增殖、杯狀細胞黏蛋白的分化與刺激〔21〕。DE患者淚液中NGF含量異常升高，在角膜愈合、眼表慢性炎癥過程中，NGF的合成與釋放主要來源于局部結構細胞如角結膜成纖維細胞、角結膜上皮細胞、局部浸潤免疫細胞等，表明NGF異常表達直接參與了干眼局部炎癥反應〔35〕。Sabrina等〔36〕研究指出，SS患者眼部慢性炎癥反應與NGF-β/TrkA異常表達有關，其損傷機制主要為影響EGFR/MEK/ERK信號轉導系統激活。影響淚液中NGF表達能促進DE患者眼表修復、緩解臨床癥狀〔37〕。DE是LASIK手術患者的最常見并發癥，將近50%手術患者在術后6個月反映干眼癥狀，術后超過6個月以上約18%～41%患者持續經歷干眼〔38〕。劉暢等〔39〕比較兔LASIK與準分子激光上皮下角膜磨鑲術（laser Assisted subepithelial keratomileusis，LASEK）兩種手術后角膜中NGF表達的差異，研究發現LASEK手術組NGF短期內呈現升高趨勢，6個月到達最高峰，相對LASEK，LASIK手術組NGF升高則在術后1個月，結果證實了兩種手術后角膜神經損傷修復存在差異性，這與NGF表達不無關系。以上研究揭示，神經損傷是DE致病的重要機制，NGF則一定程度上反映了DE相關損傷情況。

關于NGF影響眼表的作用機制目前尚無統一定論。有文獻提出，局部增加NGF含量一定程度能促進損傷神經修復、緩解干眼，然而，也有學者發現NGF是眼表持續炎癥的重要因素，抑制NGF表達可改善干眼〔15〕。但大多數研究結果支持第一種觀點，即增加NGF治療對眼部多種神經損傷性疾病有一定改善作用，表現為增加NGF能提高結膜杯狀細胞密度，改善淚膜穩定性，一定程度上治療DE；增加NGF能增強眼表敏感性，抑制炎癥反應，調節淚腺與杯狀細胞分泌，影響淚膜質量；增加NGF能一定程度降低JNK信號通路激活所致結膜上皮細胞凋亡，促進結膜修復等。因此，調節眼部NGF含量，可能是促進眼部神經組織修復，改善眼表功能，緩解DE病變的重要途徑。

4 總結與展望

DE發病機制尚不明確。神經損傷或功能異常是DE的致病機制之一。NGF是調節神經活性的重要因子，參與了DE的炎癥反應與神經損傷修復。大量臨床研究證實，針刺治療DE臨床療效肯定，能顯著改善淚液分泌、淚膜穩定及促進眼表組織修復等作用，但其作用機制尚不明確〔40，41〕。針刺對多種神經相關性疾病具有良好的臨床療效〔42，43〕。針刺對NGF具有一定調節作用，是其促進神經修復與恢復功能的重要作用機制〔44〕。針刺治療DE的重要選穴為攢竹、絲竹空、太陽、四白，主要分布在眼周。針刺治療DE的作用機制或與其刺激眼周三叉神經（支配眼表，與淚液分泌、眼表穩定有關），調節眼表NGF、NGF受體及其相關信號轉導，改善神經功能，調節淚液分泌，促進眼表穩定有關。因此，從神經損傷、神經生長因子調節角度探索針刺治療干眼的作用機制，是針刺治療干眼機制研究的重要方向之一。

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Research progress of role of neural damage and nerve growth factor in pathogenesis of dry eye

ZHANG Dan，ZHAO Yan，WEI Bangji，et al.Shanghai Research Institute of Acupuncture and Meridian，Shanghai 200030，China

The pathogenesis of dry eye is still unclear.Neural damage or dysfunction is considered as one contributing factor to the occurrence of dry eye.As a key factor in regulating neural development，nerve growth factor is closely related to the inflammation and the recovery of neural damage in dry eye.Acupuncture has been found effective in treating dry eye and it can regulate neural function and the expression of nerve growth factor.This review is to provide a breakthrough point to explore the action mechanism of acupuncture in treating DE.

dry eye；pathogenesis；neural damage；nerve growth factor；acupuncture

R777.3

A

1002-4379（2015）05-0381-04

10.13444/j.cnki.zgzyykzz.2015.05.023

1上海市衛生局科研項目（20124Y001，201440412）

2上海市自然科學基金項目（13ZR1439500）

1上海市針灸經絡研究所，上海200030

2上海中醫藥大學

3上海中醫藥大學附屬曙光醫院

馬曉芃，E-mail：pengpengma@163.com