阿托伐他汀鈣片與左旋氨氯地平片聯用致幻視1例

謝柏梅，黃黎明，張彥海

(中國人民解放軍第451醫院，陜西 西安 710054)

患者，男，90歲，體重75 kg，既往無糖尿病、冠心病。有高血壓病史45年余，近2年口服“左旋氨氯地平片(施慧達藥業集團吉林有限公司，批號為 140214 －2，2.5mg，每日 1 次)”，血壓控制在130～140/70～80 mmHg。患頸椎病數年，反復頭暈、頭昏。發現腹主動脈瘤5年，無明顯不適癥狀。有前列腺增生病史數10年，近年服用非那雄胺片(5mg，每日1次)，排尿尚可。頭顱CT發現“腦梗死”數年。對“磺胺藥”過敏，否認食物過敏史。2014年4月14日開始服用“阿托伐他汀鈣片(北京嘉林藥業股份有限公司，批號為140204，20mg，每日1次)，曲美他嗪膠囊(北京嘉林藥業股份有限公司，批號為 130902，20mg，每日 3 次)”。經問詢，患者之前未使用過阿托伐他汀和曲美他嗪。5月12日因“咳嗽、咯痰5天，加重伴發熱3小時”入院。患者及家屬述12日下午曾出現一過性幻視，當時測體溫37.0℃，自以為是發燒所致而并未在意。此后體溫最高39.0℃，在單位衛生所肌肉注射安痛定1支后出汗，體溫漸下降。入院體格檢查示體溫36.6℃，脈搏82次/分，呼吸16次/分，血壓150/80 mmHg;神志清楚，對答切題，言語正常;口唇無紫紺，咽部暗紅;雙肺呼吸音粗，左下肺可聞及中量細濕羅音;心率82次/分，律不齊，每分鐘可聞及5～6次早搏，心音有力;腹部無壓痛、反跳痛，左中腹可捫及乒乓球大腫塊，隨血管搏動，表面光滑，輕壓痛;雙下肢無水腫;神經系統查體未見陽性體征。入院后查血尿糞常規、電解質、肝腎功、空腹血糖、甲功八項均正常;胸部X線攝片示兩肺紋理增多，主動脈硬化;心電圖示竇性心律，頻發房性早搏。入院診斷為急性氣管－支氣管炎;高血壓病3級(極高危);頸椎病;腹主動脈瘤;前列腺增生;腔隙性腦梗死。入院后繼續口服左旋氨氯地平片(2.5mg，每日1次)、非那雄胺片(商品名保列治，5mg，每日1次)、阿托伐他汀鈣片(20mg，每日1次)、曲美他嗪膠囊(20mg，每日3次)，同時靜脈滴注頭孢替安(2 g，每日2次)、舒血寧(16mL，每日1次)。入院后未再出現發熱，咳嗽、咯痰漸減輕。5月15日下午，開始出現間斷幻視，呈逐漸加重趨勢并伴夜間失眠，無明顯幻聽，無頭痛、頭暈，無四肢乏力，飲食、大小便正常。查血壓130/70mmHg，神清，記憶力、定向力正常，應答切題;雙肺呼吸音粗，左下肺可聞及少量細濕羅音;心率72次/分，律齊;腹部查體同前;神經系統查體未見陽性定位體征。患者家屬述1個月前開始服用“阿托伐他汀片”“曲美他嗪膠囊”，5月16日停用這兩種藥物，并睡前臨時口服安定片(5mg)。此后幻視癥狀逐日減輕，睡眠好。5月19日呼吸道癥狀基本緩解，停用頭孢替安。次日患者訴幻視癥狀完全消失。

討論:該患者服用阿托伐他汀鈣片和曲美他嗪膠囊約1個月后出現幻視并進行性加重，停用后明顯好轉至痊愈。經檢索文獻，尚未見曲美他嗪致神經系統不良反應的報道，但有阿托伐他汀致感覺異常、頭暈、入睡困難和眩暈等報道[1－2]。提示阿托伐他汀可能作用于患者神經系統，對認知功能有可逆性影響[3]。阿托伐他汀鈣片、左旋氨氯地平片與曲美他嗪聯用在臨床甚為普遍，且未見有不良反應的報道。依據國家對藥品不良反應關聯性判斷的標準，引起該患者幻視的第一懷疑藥品為阿托伐他汀鈣片，合并用藥左旋氨氯地平片與曲美他嗪膠囊。阿托伐他汀屬肝臟羥甲戊二酰輔酶A還原酶(HMG－CoA)抑制劑，可有效調節血脂，近年來還發現其具有許多非調脂作用，如改善血管內皮功能、抗血栓、提高動脈粥樣硬化斑塊的穩定性等作用[4]。其主要通過CYP4503A4酶代謝，不良反應多見橫紋肌損害、肝損害、胃腸反應等[5]，引起幻視屬罕見。該患者因診斷有高血壓、腔隙性腦梗死等，為預防冠心病、腦卒中給予阿托伐他汀鈣片，曲美他嗪膠囊用于改善心肌營養代謝、預防心絞痛發作，兩種藥均給予常規劑量，服藥近1個月后開始出現幻視，未采取措施，入院后幻視加重，同時使用的藥物包括左旋氨氯地平片(已服用3年)、頭孢替安(抗感染)等，停用阿托伐他汀鈣片和曲美他嗪膠囊后幻視逐漸減輕，左旋氨氯地平片和頭孢替安繼續使用。患者入院后出現幻視時，無頭暈、頭痛、嘔吐等癥狀，血壓、心率基本正常，應答切題，神經系統檢查正常，可排除急性腦血管意外等。既往無糖尿病史，入院后化驗血糖正常。盡管阿托伐他汀有輕度增加腦血管出血風險的報道[6]，但證據不足。

筆者認為，該患者出現幻視的原因可能有以下3個方面。一是藥物作用引起，阿托伐他汀會引起神經系統不良反應[1－3]，但未見具體機制研究。視網膜中央動脈阻塞后視力下降，在視功能恢復過程中伴視野擴大時會出現幻視[7]，故不能排除患者用藥后視網膜血供改變，引起幻視。二是藥物間的相互作用，患者同時使用的藥物還有左旋氨氯地平片、頭孢替安、非那雄胺片等，檢索文獻和查閱資料，除左旋氨氯地平片外，未見阿托伐他汀和/或曲美他嗪與上述藥物有明顯的相互作用，或聯用禁忌，但不排除多種藥物合用時，藥物間藥代動力學和藥效動力學的相互影響，造成阿托伐他汀血藥濃度增加，從而引發不良反應。左旋氨氯地平片是CYP4503A4酶抑制劑，與阿托伐他汀聯用可能會增加阿托伐他汀的血藥濃度，增加不良反應的發生率[8]。三是自身疾病促發，患者無家族精神病史，平時也未見精神、神志異常表現，而患者高齡、高血壓、感染、頸椎病等因素可能會造成腦供血異常。高齡患者因基礎疾病較多、肝腎功能減退、合并用藥等特點，發生藥品不良反應的幾率往往較高，而醫護人員對藥物常見的不良反應較重視和敏感，但往往忽略罕見或新的藥品不良反應。阿托伐他汀常見的不良反應為肝損害、橫紋肌損害、胃腸反應、過敏反應等，神經系統異常少見，不良反應發生時間因個體差異不一，大部分在用藥后1～3個月出現，也有的發生在用藥1周內。因此，用藥前應詳細評估患者整體情況，初始劑量不宜過大，用藥后定期進行肝腎功能、血糖、電解質等監測;對治療過程中出現的異常，應及時鑒別，正確處置;使用藥物種類不宜過多，避免與伊曲康唑、酮康唑、紅霉素、克拉霉素、人類免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制劑、環孢素類、吉非羅齊、氨氯地平等合用。

[1]陳崇澤.阿托伐他汀致不良反應10例分析[J].藥物評價研究，2013，36(3):215 － 217.

[2]汪 煒，劉 俊，雷 龍.1例阿托伐他汀片致眩暈[J].中國老年保健醫學，2013，11(4):86.

[3]葉 平.2012他汀類藥物安全性再認識[J].中國醫學前沿雜志，2012，4(8):1 － 4.

[4]趙 丹.他汀類藥物的多效性作用概述[J].藥物流行病學雜志，2012，21(1):41 － 42.

[5]惠 春，林大專，孫 瑩.阿托伐他汀致不良反應24例文獻分析[J].中國藥房，2010，21(43):4 189 － 4 191.

[6]Amarenco P，Boqousslavsky J，Callahan A，etal.High － dose atorvastatin after stroke or transient is chemic attack[J].N Engl JMed，2006，355(6):549－559.

[7]Tan CSH，Sabel BA，Goh KY，etal.視網膜中央動脈阻塞視功能恢復期出現幻視[J].世界核心醫學期刊文摘:眼科學分冊，2006(9):1.

[8]鐘 雪，張亞同，紀立偉，等.辛伐他汀和阿托伐他汀與CYP3A4酶抑制劑/誘導劑在心內科患者中聯用情況調查[J].中國藥物應用與監測，2013，10(4):189 －192.