抗心律失常天然活性成分的研究進展

方永煌 岑柏宏 陳瑞晗 曹靜樺 黃國杰 梁燕玲 董艷芬

1.廣東藥學院藥科學院，廣東廣州510006；2.廣東藥學院基礎學院，廣東廣州510006

抗心律失常天然活性成分的研究進展

方永煌1岑柏宏1陳瑞晗1曹靜樺1黃國杰1梁燕玲2董艷芬2

1.廣東藥學院藥科學院，廣東廣州510006；2.廣東藥學院基礎學院，廣東廣州510006

心律失常是心血管領域的常見病、多發病。2013年3月世界衛生組織報道，2008年死于心腦血管疾病者高達1730萬，而到2030年將增至2330萬。其中心臟性猝死占40%～50%，而大多數心臟性猝死由心律失常所引發，故抗心律失常新藥的研發刻不容緩。近幾年化學抗心律藥物的研發漸入瓶頸，天然藥物抗心律失常的價值重新得到世界的關注。目前天然藥物抗心律失?；钚猿煞侄酁樯飰A類、黃酮類、皂苷類。本研究通過綜合分析已報道的相關文獻，概括近幾年抗心律失常的天然藥物活性成分研究進展，為天然藥物活性成分的進一步研究提供依據。

天然活性成分曰抗心律失常曰研究進展

心律失常是心血管領域的常見病、多發病，大多數心臟性猝死由心律失常所引發[1]。因此，對于心律失常的治療刻不容緩。

當前，心律失常的治療以藥物為主。化學藥物具有作用迅速、療效確切等特點，但均有致心律失常的不良反應，如β受體阻斷劑、鈣拮抗劑、Ⅰ類抗心律失常藥物可引起和加重房室傳導阻滯；胺碘酮可誘發嚴重的心外臟器不良反應，限制其長期應用。而在近幾年的研究中，天然藥物抗心律失常的價值逐步得到認可。相對于化學藥物，天然藥物具有多種優勢，如可通過多離子通道抑制及非離子通道調節作用，使失調的最佳靶點功能恢復平衡；且具有較好的遠期療效和較低的毒副作用。目前發現有抗心律失常作用的天然藥物有40余種，其有效成分多見于生物堿類、黃酮類及皂苷類，且研究手段也正向細胞和分子水平不斷深入。為此，本研究通過綜合分析近幾年報道的相關文獻資料，總結并概括生物堿類、黃酮類、皂苷類等三類活性的抗心律失常分子離子機制，為天然藥物活性成分的進一步研究提供一定依據。

1 生物堿類活性成分對心律失常的影響

1.1 粉防己堿（Tetrandrine袁Tet）

Tet是從植物粉防己（Stephania tetrandra S.Moore）中提取出的一種雙芐基異喹啉生物堿，能拮抗喹巴因、烏頭堿、氯化鈣、冠狀動脈結扎等多種實驗性心律失常。Tet能抑制心肌細胞T、L型鈣通道，是一種慢控門的Ca2+通道的特異性阻滯劑，且對M1、M2受體具有調節作用[2]。研究顯示，Tet能顯著降低心肌細胞K+通道的開放概率，抑制心肌細胞K+電流，使心肌細胞動作電位時程（APD）延長[2]。另外，Chen等[3]發現Tet能抑制鈉通道的緩慢復蘇，延長復極化時程。由上可知，Tet通過調節多離子通道，延長APD，達到抗心律失常的效果。而目前研究發現，Tet和三氧化二砷聯用用于抗癌治療，不僅可以得到更強的抗癌效果，同時可以降低三氧化二砷的心臟毒性[4]。

1.2 甲基蓮心堿（Neferine袁Nef）

Nef是從睡蓮科植物蓮（Nelumbo nucifera Gaertn.）成熟種子的綠色胚芽中提取出的一種雙芐基異喹啉類生物堿，Nef可顯著延長動作電位幅度（APA）和時程，并對Na+、L型Ca2+和K+通道具有抑制作用，故抗心律失常療效顯著。另外，Nef不阻礙Human Ether-a-gogo Related Gene（HERG）通道蛋白的生成與轉運[5-6]，具有良好的藥用安全保障。且Nef與胺碘酮連用后對胺碘酮的血漿藥代動力學無影響，表明Nef具有較高的潛力成為新一代抗心律失常藥物[7]。

1.3 小檗堿（Berberine袁Ber）

Ber是小檗屬植物黃連（Berberine genus Berberis）的根莖中提取的一種季胺類生物堿，又名黃連素。眾所周知，缺血再灌注損傷可誘導出嚴重的心律失常，而Ber可在心肌風險區及非缺血區間通過對AMP活化蛋白激酶的調節而發揮其對心肌缺血再灌注損傷的保護作用，進而對心律失常起到拮抗作用[8]。另外，Ber對延遲整流鉀電流、內向整流鉀電流具有抑制作用，且可以抑制HERG鉀通道膜蛋白的表達和成熟，顯著延長APD[9]。Wang等[10-11]研究發現Ber可以保護糖尿病大鼠抗心律失常作用，其機制與對Ito、ICa及IK1通道電流的抑制作用、Kir2.1通道電流的恢復作用有關。

1.4 小檗胺（Berbamine袁BM）

BM是從小檗科植物細葉小檗（Berberis poiretii Schneid）的塊根中提取的一種雙芐基異喹啉類生物堿。其抗心律失常機制與對Na+、Ca2+和K+通道等的抑制作用相關，而與β受體、神經中樞和迷走神經的相關作用無關[12]。Zhang等[13]發現BM對缺血再灌注心肌鈣超載和蛋白降解具有明顯的保護作用，是通過激活P13K-Akt-GSK3β信號通路開放線粒體ATP敏感性鉀離子通道來實現的。并且BM可經由蛋白激酶Cε（PKCε）依賴性信號傳導途徑增加心肌鈣敏感性，進而增加心肌收縮力[14]。

1.5 蝙蝠葛堿（Dauricine袁Dau）

Dau是從中藥蝙蝠葛（Meni-sperum dauricum，DC）根莖中提取的雙芐基異喹啉類生物堿。Dau能降低APA和動作電位的最大上升速率（Vmax），延長APD50、APD90和心室有效不應期（ERP）。近幾年研究發現，Dau對快速激活延遲整流鉀通道（Ikr）、緩慢激活延遲整流鉀通道（Iks）、L型Ca2+通道均有抑制作用。且可輕度抑制Ca2+-ATP酶活性，使肌漿網鈣攝取下降，同時具有抑制Na+內流、Ca2+內流和K+外流的作用，尤其是阻滯延遲鉀外流作用更為明顯，由此可知，Dau抗心律失常的作用機制與胺碘酮相似[15-16]。另外，Dau對開放或失活狀態下的HERG通道均具有抑制作用，且呈濃度依賴性，這可能是蝙蝠葛堿延長APD的分子機制之一，同時顯示Dau在高劑量用藥或是聯用其他致QT間期延長的藥物時應慎重使用[17-18]。

1.6 苦參堿（Matrine）

Matrine是從豆科槐屬植物豆科植物苦參（Sophora flavescens Ait.）的干燥根中提取出的生物堿，能拮抗低鈣、低鎂、烏頭堿、哇巴因等多種實驗性心律失常，延長APD和ERP，減少心律失常持續時間，與Matrine對L型Ca2+通道及延遲整流鈉電流的抑制作用有關[19-20]。另外，Matrine對HERG鉀電流具有濃度依賴性抑制作用，可能是Matrine對抗心律失常的又一作用機制[21]，且Matrine能促進HERG鉀通道蛋白在細胞膜上的表達和成熟，可避免因長時間應用Matrine所引起的長QT間期綜合征，并且可以彌補由于HERG鉀通道被阻斷而引起的相對不足[22]。

1.7 氧化苦參堿（Oxymatrine袁OMT）

OMT是從豆科屬植物苦參（Sophoraflavescens Ait.）或平科植物廣豆根（Sophora subprostrata Chun et T. Chen）中分離出來的生物堿。OMT對多種實驗性心律失常具有拮抗作用，可降低Vmax，縮短APD，縮短心律失常持續時間。其作用機制與OMT對鈉、鈣電流的抑制作用有關[23-24]，并且OMT可增加L型Ca2+通道電流[25]。另外，Zhang等[22]研究發現低濃度的QMT可以促進HERG鉀通道蛋白在細胞膜上的表達和成熟，可能是其抗心律失常的機制之一。OMT還可通過對肌漿網中Ca2+-ATP轉化酶及L型鈣離子通道（二氫吡啶類受體，DHPR）的上調而改善兔子的心肌功能[26]。

2 皂苷類活性成分對心律失常的影響

2.1 人參皂苷（Ginseng袁GS）

GS是五加科植物人參（Panax ginseng C.A.Mey.）的主要活性成分，多屬于達瑪烷四環三帖皂苷，其次為齊墩果酸系皂苷。目前的研究發現，GS中抗心律失?；钚宰饔玫某煞钟蠷e、Rb、Rh、Rg、Ro等，其中人參皂苷Re作用最強，與胺碘酮近似。人參皂苷Re能顯著性抑制異丙腎上腺素、心肌損傷的觸發室性心律失常，縮短APD，與其作用于細胞內質網，維持Ca2+穩態相關[27]。孟紅旭等[28]研究發現人參皂苷Re能夠通過抑制心室肌細胞電壓依賴性的INa+、Ito和IK1電流發揮其抗心律失常作用。

2.2 三七總皂苷（Panax notoginseng spaonni袁PNS）

PNS是五加科植物三七的干燥根及根莖中提取的一種有效成分。PNS能拮抗烏頭堿、結扎左冠狀動脈前降支等多種實驗性心律失常，主要與PNS對鈉、鉀、鈣通道的電生理作用相關[29]。徐江等[30]發現PNS能增強穩定轉染于HEK293細胞上的HERG鉀電流的幅度，并呈時間劑量依賴性。PNS主要含人參皂苷Rb1（約30%）、人參皂苷Rg1（約20%）、三七皂苷R1（約5%）和人參皂苷Re（約2.5%），其中三七皂苷R1可通過Pim-2調控拮抗H2O2誘導的心肌損傷[31]。

3 黃酮類活性成分對心律失常的影響

3.1 葛根素（Puerarin）

Puerarin是從豆科植物野葛（Puerarin lobata）、甘葛藤（Puerarin thomsonii）根中提取出的一種黃酮苷。Puerarin能對抗氯仿、烏頭堿、急性心肌缺血等多種實驗性心律失常，具有擴張冠狀動脈、降低心肌耗氧量、降低心率和延長不應期的作用，是一種新型的Ik1阻斷劑[32-33]。徐浩[34]研究發現Puerarin可濃度依賴性地延長大鼠心室肌細胞動作電位時程，其抗心律失常作用主要是通過抑制KvLQT1、IKs、Kir2.1和Kir2.3通道電流。

3.2 廣棗總黃酮（total flavones of choerospondias axillaries burrtethill袁TFC）

TFC是從由漆樹科南酸棗屬植物南酸棗（Cho-erospondias axillaris）的干燥成熟果實廣棗中分離出來的有效成分。TFC能拮抗多種實驗性心律失常，降低APA，延長APD，延長心律失常出現時間，縮短心律失常持續時間，與TFC對Ca2+通道、K+通道、Na+通道電流及β受體的抑制作用有關[35]。張浩楠等[36]研究發現廣棗既具有抗心律失常作用，又有致心律失常作用。進一步分離成分研究發現，廣棗中具有抗心律失常作用的化合物可能為β-谷甾醇、山奈酚、槲皮素、沒食子酸和原兒茶酸，而對心律失常有加重作用的化合物可能為鞣質。

4 其他

除以上幾種常見抗心律失?；钚猿煞滞?，喜樹堿、淫羊藿苷、厚樸[37]、纈草提取物、附子提取物等亦具有抗心律失常的作用。如Zhou等[38]研究發現異鉤藤堿通過抑制鈣離子通道電流而拮抗哇巴因、CaCl2誘導的心律失常。

5 小結與展望

隨著提取技術的提高，天然藥物抗心律失常的研究已從原先表面宏觀的研究體系，逐步過渡深入到微觀本質，如成功從植物粉防己中提取出Tet等活性成分。而隨著全細胞膜片鉗技術和Western blot技術等的應用，人們可以從細胞分子水平進一步解釋天然藥物具有多離子通道阻滯及非離子通道調節作用，可以使失調的最佳靶點功能恢復平衡。如Tet能通過調節Na+、K+、Ca2+通道達到抗心律失常的效果。

綜上所述，天然藥物在心血管領域中具有舉足輕重的地位，然而在其研發過程中亦存在諸多不足：①天然藥物的研發耗時較長，尤其是分離單體，需耗費大量時間與精力；②目前國內外抗心律失常的實驗模型較為缺乏，亟需模型創新與改進；③對于天然藥物活性成分的離子作用機制研究過多重復，且差異性較大；④目前對于藥物離子通道的研究仍是比較局限，僅概括其抑制和增強作用，未能深入分析通道的作用具體靶點和通路調節機制。隨著科技的發展，天然藥物的研究將會更加深入，更加全面，也將會為世界廣大心血管患者帶來福音。

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Research progress of antiarrhythmic natural active ingredients

FANG Yonghuang1CEN Bohong1CHEN Ruihan1CAO Jinghua1HUANG Guojie1LIANG Yanling2DONG Yanfen2
1.College of Medicine and Science,Guangdong Pharmaceutical University,Guangdong Province,Guangzhou510006, China;2.College of Basic,Guangdong Pharmaceutical University,Guangdong Province,Guangzhou510006,China

Arrhythmias are common in the field of cardiovascular disease.In March 2013,World Health Organization reported that,in 2008 the population who died of cardiovascular disease has been as high as 17.3 million,and by 2030 will increase to 23.3 million.Sudden cardiac death accounts for about 40%-50%,while the majority of sudden cardiac death caused by arrhythmia,so the development of new drugs antiarrhythmic is urgent.In recent years,the development of chemical antiarrhythmic drugs getting into the bottleneck,the value of natural antiarrhythmic drug has gotten the world's attention again.At present,the active ingredient of natural antiarrhythmic drugs mainly are alkaloids, flavonoids,saponins.By a comprehensive analysis of the reported literature,the article generalizes the research progress which is about the active ingredient of natural antiarrhythmic drug in nearly a decade,in order to provide certain basis for further study on the active ingredient of natural drugs.

Natural active ingredients;Antiarrhythmic;Research progress

R284

A

1673-7210（2015）04（b）-0046-04

2015-01-09本文編輯：衛軻）

廣東省產業技術研究與開發專項資金項目（編號2013B020311020）。

董艷芬（1962-），女，教授；研究方向：中草藥藥效研究。