蟲草素藥理作用研究及展望

胡賢達，岳穎，武鵬，周菲，羅遠帶，黃福開Δ

(1.中國藏學研究中心北京藏醫院，北京 100029；2.南方醫科大學 中醫藥學院，廣東 廣州 510515)

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蟲草素藥理作用研究及展望

胡賢達1，岳穎1，武鵬2，周菲1，羅遠帶1，黃福開1Δ

(1.中國藏學研究中心北京藏醫院，北京 100029；2.南方醫科大學 中醫藥學院，廣東 廣州 510515)

蟲草素具有抗病原微生物、免疫調節及抗腫瘤等多種藥理作用。近年來，還發現蟲草素具有對抗代謝紊亂、氧化損傷、治療神經系統疾病等多種疾病的潛能。同時隨著研究的不斷深入，蟲草素復雜的作用機制也逐漸清晰。本文綜述了蟲草素藥理作用的最新研究進展，并對其進一步的研究方向進行了展望。

蟲草素；藥理作用；構效關系

蟲草素(cordycepin)即3’-脫氧腺苷(3’-deoxyadenosine)，是一種核苷類似物(nucleoside analogue)。與腺苷(adenosine)結構比較，僅缺少3’-OH。因此能夠參與如基因表達、嘌呤合成等多種生化反應，進而影響細胞周期、血小板凝集、炎癥反應、腫瘤轉移等生理、病理進程。已知蟲草素的藥理學作用包括抗病原微生物、免疫調節及抗腫瘤等[1]。本文檢索了PubMed、Wiley Online Library、Springer、ScienceDirect、中國知識基礎設施(China national knowledge infrastructure, CNKI)、萬方數據知識服務平臺和維普中文期刊全文數據庫中關于蟲草素研究的相關文獻并進行了總結歸納，現將其研究進展綜述如下。而蟲草素的類似物由于篇幅限制，僅作必要概述。

1 蟲草素的合成與作用機制研究

蟲草素化學名為3’-脫氧腺苷，其化學式為C10H13N5O3，分子量251.24，是一種堿性針狀或片狀晶體，熔點228 ℃～231 ℃，最大吸收259.0 nm。蟲草素親水性較強，在非極性溶劑中溶解度較低[1]。蟲草素生化性質亦與腺苷類似，其核糖部分5’位置能夠被磷酸化，而由于其3’位缺少羥基，生理條件下不能如腺苷一樣形成磷酸二酯鍵結構，但其堿基部分可以如腺苷一樣與其他堿基形成氫鍵。

蟲草素可通過生物合成或人工合成得到。天然蟲草素存在于部分蟲草屬或從其上分離得到的菌株中，目前大部分的蟲草素自蛹蟲草(Cordyceps militaris)子實體中分離提取[2]。蟲草素的生物合成途徑目前仍缺乏直接證據，Lennon等[3]推測蟲草素可能由腺苷為前體經腺苷3’-還原酶直接脫氧得到，然而Zheng等[4]并未從蛹蟲草基因組中找到相關酶的基因。Liu等[5]推測其可能由經磷酸戊糖途徑生成的蟲草糖(3’-脫氧核糖)與腺苷在N-糖基化酶(N-glycosylase)的作用下交換糖基而生成，并找到了能夠表達N-糖基化酶的基因，然而此推測有待更多實驗驗證。蟲草素化學合成則多以腺苷為原料，通過置換脫氧核糖環3’位C-O鍵、或通過2’, 3’間環化再開環的方式，最終得到3’-脫氧腺苷[6]。蟲草素的體內過程與腺苷類似，可直接作用于機體，或通過磷酸化過程轉化為5’-單磷酸、二磷酸或三磷酸蟲草素，亦可在腺苷脫氨酶(adenosine deaminase，ADA)的脫氨基作用下迅速代謝為無生物活性的3’-脫氧次黃嘌呤核苷。

由于蟲草素與腺苷結構上的類似，因此可以直接參與DNA與RNA的合成，或與受體或酶的結合。Holbein等[7]報道了蟲草素在酵母菌轉錄過程中，能夠取代RNA中正常含氮堿基的位置，引起轉錄終止。Wong等[8]發現蟲草素能夠阻礙mRNA的poly A尾的延長，進而影響mRNA在細胞質中的穩定性。同時還發現單磷酸蟲草素能夠與單磷酸腺苷激活的蛋白激酶(AMP- activated protein kinase，AMPK)結合，參與哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)和AMPK信號傳導通路。此外，蟲草素能夠抑制核糖磷酸焦磷酸激酶(ribose-phosphate pyrophosphokinase，RPK)和磷酸核糖焦磷酸氨基轉移酶(phosphoribosylpyrophosphate amidotransferase，PPAT)的活性，阻礙嘌呤的從頭合成[7]。

2 抗病原微生物作用研究

蟲草素最早便是作為核苷類抗菌素被發現并研究的。其對于細菌、真菌、病毒等多種病原微生物均有廣泛的抑制作用。Rottman等[9]推測蟲草素抑制枯草芽孢桿菌的生長的機理可能是通過干擾嘌呤的從頭合成而實現的。Lovinger等[10]發現蟲草素能夠明顯抑制鼠白血病病毒宿主細胞的轉化(cell transformation)進程，而其抑制作用可以被腺苷所逆轉。White等[11]在蟲草素抗煙草花葉病毒和豇豆褪綠斑點病毒的體外實驗時發現，三磷酸蟲草素能夠與三磷酸腺苷(ATP)競爭RNA合成酶，導致病毒RNA合成的提前終止。Pridgen[12]發現高濃度的蟲草素能夠選擇性地抑制流感病毒基因組的復制，但對轉錄沒有影響。類似的，Ryu等[13]證實蟲草素并不能通過腺苷類似物的機制抑制人類皰疹病毒4型(HBV)基因的轉錄，但能夠通過影響翻譯過程，阻礙蛋白的合成，從而抑制病毒的生長，而2’-位脫氧的蟲草素類似物具有更強的抑制作用。Yeon等[14]在研究蟲草素及其類似物抑制胃腸道中細菌的作用時發現，其2’或3’-位脫氧結構是其抗菌作用的關鍵。Vodnala[15]則在蟲草素對引起非洲錐蟲病的布氏岡比亞錐蟲(Trypanosoma bruce)抑制作用的構效關系研究中發現，2’位的羥基是不可或缺的。

3 抗炎癥及免疫調節作用

蟲草素具有抗炎癥及免疫調節的作用，其機制可能與蟲草素能夠作用于NF-κB、p38-MAPK等細胞信號通路有關。

Zhou等[16]發現蟲草素能夠顯著提高人外周血單核細胞IL-10的表達，同時抑制植物凝血素(phytohemagglutinin，PHA)誘導的IL-2 分泌和外周血單核細胞的增生，從而降低自身免疫性傷害。Jeong等[17]檢測了蟲草素和脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)共同培養的小鼠脾臟細胞免疫相關因子的表達，在不同的實驗中發現，當給予2 μg/mL的LPS刺激時，蟲草素能夠提高IL-4和IL-10的水平促進免疫；而Seo等[18]發現在3 μg/mL的LPS刺激下，蟲草素能夠下調IL-4、IL-10、TNF-α的水平，起到雙向免疫調節的作用。Noh等[19]發現蟲草素能夠抑制類風濕性關節炎滑膜成纖維細胞中IL-1β介導的基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)-1、MMP-3、以及趨化因子ENA-78的表達，同時能夠抑制p38、JNK以及AP-1的活化，但對ERK以及NF-κB的活化沒有明顯作用。Yang等[20]給予卵清蛋白誘導的哮喘小鼠不同劑量的蟲草素治療，發現蟲草素能夠顯著抑制p38-MAPK和NF-κB信號傳導通路，降低哮喘小鼠肺泡灌洗液(Bal)中過量的嗜酸細胞活化趨化因子(eotaxin), 細胞間黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1), IL-4, IL-5, 和IL-13等Th2細胞因子及IgE的水平，減輕炎癥反應及哮喘相關癥狀。

近年來研究表明，蟲草素還能夠通過抑制炎癥反應作用于神經系統疾病。Jeong等[21]發現蟲草素能夠同時作用于NF-κB、Akt、MAPK信號傳導通路，劑量依賴地抑制NO、前列腺素(prostaglandin，PG)E2和促炎癥因子的表達，降低IкB-α 降解，抑制Akt、ERK-1/2、JNK和p38激酶的磷酸化，從而調節BV2小膠質細胞的炎癥反應，因此對于治療神經退行性疾病可能存在潛在研究價值。Meng等[22]發現蟲草素能夠抑制LPS誘導的過度活化的原代小膠質細胞iNOS轉錄表達及NO的合成和釋放，并能夠通過提高超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)的活性降低自由基對PC12細胞的損傷。Peng等[23]除類似發現外，還檢測到受損海馬神經元的生長和發育。Deng等[24]發現經蟲草素預處理的腦缺血再灌注損傷小鼠的神經行為與梗死面積都優于對照組，ELISA及Western blot檢測時發現蟲草素能夠降低小鼠缺血側腦組織中IL-1β 和TNF-α的水平，促進IL-10 和TGF-β1 的表達，同時抑制NF-κB 的活化，從而證實蟲草素能夠通過抑制炎癥反應降低腦缺血再灌注損傷。

4 抗腫瘤作用

蟲草素能夠通過多種途徑誘導腫瘤細胞的自噬或凋亡，并能夠通過抑制血管生成及調節免疫等方式阻礙腫瘤發展進程(tumor progress)。蟲草素能夠影響mRNA的合成與轉錄[25]，并能夠參與轉錄后調控，阻礙mRNA的多腺苷酸化[26]，同時能夠引起DNA的損傷，顯示出明確的基因毒性作用。

Chen等[27]嘗試用蟲草素治療傳統DNA導向化療藥物無效的多發性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)細胞，發現蟲草素并不影響Bcl-2、X連鎖凋亡抑制蛋白(X-linked inhibitor of apoptosis，XIAP)、survivin或p53等因子的表達，但能夠抑制RNA的合成并導致細胞凋亡。Lee等[28]發現蟲草素可導致對蟲草素敏感的乳腺癌細胞的DNA雙鏈的斷裂，檢測到了標志DNA雙鏈斷裂損傷的ATM、ATR和組蛋白H2AX的磷酸化。Liao等[29]在白血病NB-4及U937細胞中檢測到γ-H2AX的增加以及p53的上調，并進一步證實蟲草素能夠導致DNA損傷，引起細胞S期阻滯及凋亡。

蟲草素能夠作用于多條細胞信號傳導通路，引起細胞自噬或凋亡。Li等[30]發現蟲草素能夠引發神經母細胞瘤SK-N-SH的凋亡和自噬，并在細胞中檢測到檢測到自噬標志物LC3的剪切。Jen等[31]在研究蟲草素抑制小鼠睪丸間質腫瘤細胞MA-10凋亡的作用機制時發現DNA的斷裂及亞G1期細胞的增加，以及G1及G2/M細胞的減少，進一步研究顯示蟲草素能夠引發Caspase 9等促凋亡蛋白的表達，從而推測蟲草素能夠通過Caspase 9引發級聯反應，導致細胞凋亡。Lee等[32]發現蟲草素能夠引起人前列腺細胞PC-3中活性氧的釋放，導致線粒體膜電位下降，凋亡蛋白抑制因子(inhibitor of apoptosis proteins，IAP)下降，Bcl-2/Bax比例的增加，Bax構象改變，線粒體中細胞色素C釋放，Caspase 3和Caspase 9的增加，從而激活線粒體凋亡通路，引起細胞凋亡。Nakamura等[33]發現蟲草素的抑瘤作用能夠被腺苷A3受體阻斷劑所拮抗，并進一步發現蟲草素能夠選擇性地結合腺苷A3受體，導致GSK-3β上調及cyclin D1下調，抑制Wnt 細胞信號傳導通路及腫瘤細胞生長。同時，蟲草素還能夠抑制MMP-2和MMP-9的活性，促進組織金屬蛋白酶抑制因子(tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP)-1和TIMP-2的表達，抑制血小板聚集，進而導致腫瘤侵襲能力下降，抑制腫瘤轉移[34]。

5 其他藥理活性

蟲草素具有明確的降血脂和血糖的作用。Ma等[35]給予糖尿病小鼠不同濃度蟲草素治療，發現蟲草素能夠顯著降低血糖含量并增加肝糖原含量，能夠降低糖尿病引起的腎及脾臟的損傷，同時在極高濃度的情況下并沒有發現明顯的體重下降或毒性反應。Guo等[36]發現蟲草素能夠顯著降低高血脂倉鼠血清中膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白等分子的含量，并能夠降低高脂飲食導致的腹膜后脂肪的增加，其機制研究顯示蟲草素能夠激活肝細胞中的AMPK 通路，從而抑制肝臟的脂肪合成促進代謝。而其對于小鼠的研究則顯示蟲草素能夠提高代謝異常小鼠對胰島素的敏感性。Ramesh等[37]發現蟲草素能夠提高老年小鼠臟器中SOD、過氧化氫酶(catalase，CAT)、谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidate，GPx)、谷胱甘肽還原酶(glutathione reductase，GR)和谷胱甘肽-S-轉移酶(glutathione S-transferases，GST)的活性，增加還原型谷胱甘肽(reduced glutathione，GSH)以及維生素C和E的含量，降低血清中丙二醛(malondialdehyde，MDA)、天冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase，AST)、丙氨酸氨基轉移酶(alanine amino transferase，ALT)、尿素和肌酐的水平，表明蟲草素能夠恢復老年小鼠的抗氧化狀態，抑制脂質過氧化作用。Cai等[38]還發現蟲草素能夠增加腦缺血小鼠受損的海馬CA1和CA3區錐體神經元數量，并改善小鼠學習記憶能力。此外，Yang等[39]發現蟲草素能夠恢復TNF-α抑制的脂肪間充質干細胞向成骨細胞的轉化過程。

6 展望

大量文獻顯示，蟲草素具有明確的抗感染、抗炎癥、免疫調節及抗腫瘤等多種藥理作用，還能夠作用于氧化損傷、代謝紊亂以及神經系統疾病。蟲草素的作用機制十分復雜，不僅能夠抑制核苷酸從頭合成，抑制mRNA的合成與轉錄，以及參與轉錄后調控，還能夠作用于復雜的細胞信號傳導通路，引發級聯反應[1,40]。

當前的研究多集中于蟲草素的藥理作用的體外研究，而由于蟲草素由于脂溶性較差，且體內代謝速度較快，體內研究相對困難[1]。常見的解決方案包括對蟲草素結構進行改造，以及聯合使用ADA抑制劑，后者對于蟲草素的活性往往具有明顯的增效作用。

蟲草素的構效關系已有一定研究積累，發現5’位羥基可能與蟲草素的體內降解有關[41]，6-位氨基可能直接影響蟲草素的藥理活性[15]，然而此部分研究仍顯相對欠缺，且有時會出現結果相反的報道，例如2’-位羥基的存留對于蟲草素抗病毒的活性在不同實驗中得到了不同的結果，因此仍需更加深入的研究[13-15]。Chen等將蟲草素與水滑石(LDH)制成納米復合物，發現其能夠抑制ADA的降解[42]。同時，采用藥物載體改善蟲草素的藥物代謝動力學特性也具有較大發展潛力[43]。此外，根據蟲草素的結構可以發現其具有5個能夠提供孤對電子的N原子和3個O原子，能夠與金屬離子形成配合物，影響蟲草素的體內過程及用藥安全[40]，且金屬配合物藥物本身也是抗腫瘤藥物研究的熱點，相信此方面工作也將成為未來研究的熱點。

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(編校：王儼儼)

Progress and prospects on pharmacological research of cordycepin

HU Xian-da1, YUE Ying1, WU Peng2, ZHOU Fei1, LUO Yuan-dai1, HUANG Fu-kai1Δ

(1. China Tibetology Research Center, Beijing Tibetan Hospital, Beijing 100029, China; 2.School of Chinese Traditional Medicine, Southern Medical University, Guangzhou 510515, China)

Objective Cordycepin exhibits varieties of pharmacological effects including anti-pathogen, anti-inflammatory, immune-modulatory, and anti-cancer activities.Recent studies indicate cordycepin may also have significant therapeutic potential in many diseases, such as metabolic disorders, oxidative injury and central nervous system diseases through different mechanisms, which are gradually clarified.The current progress and future prospects are reviewed in this paper.

cordycepin; pharmacological effect; structure-activity relationship

北京市中醫藥科技項目(JJ2013-52)；國家重大財政專項(1981320400011)

胡賢達，男，博士，研究方向：天然藥物藥理研究，E-mail：xhu02@qub.ac.uk；黃福開，通信作者，男，碩士，教授，碩士生導師，研究方向：藏醫、中西醫結合心腦血管病臨床及研究，E-mail：hellocean@hotmail.com。

R285

A

1005-1678(2015)12-0180-04