加巴噴丁用于難治性慢性咳嗽治療的研究進展

錢春艷，宋惠珠，蔡小軍Δ，陸守榮，溫浩

(1.常州市第一人民醫(yī)院 藥劑科，江蘇 常州 213003；2.南京醫(yī)科大學附屬無錫市人民醫(yī)院 藥學部，江蘇 無錫 214023)

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加巴噴丁用于難治性慢性咳嗽治療的研究進展

錢春艷1，宋惠珠2，蔡小軍2Δ，陸守榮2，溫浩2

(1.常州市第一人民醫(yī)院 藥劑科，江蘇 常州 213003；2.南京醫(yī)科大學附屬無錫市人民醫(yī)院 藥學部，江蘇 無錫 214023)

綜述加巴噴丁治療難治性慢性咳嗽的研究進展，為其臨床合理利用及進一步研究提供科學依據(jù)。檢索中國知網(wǎng)、萬方醫(yī)學網(wǎng)、PubMed近15年收載的公開發(fā)表的有關加巴噴丁治療慢性咳嗽等感覺神經病變的研究文獻并進行綜述，對加巴噴丁的作用、機制及其安全性進行整理、歸納及分析。加巴噴丁用于治療合并感覺神經障礙的難治性咳嗽有效、安全，具有新的臨床應用價值，其有效治療結果可能通過改善中樞敏感化而實現(xiàn)。但因其臨床研究數(shù)量及資料較少，深入的作用機制及其長期應用的安全性有待進一步研究。

加巴噴丁；慢性咳嗽；感覺神經病變

難治性慢性咳嗽是以咳嗽為唯一癥狀或主要癥狀、持續(xù)時間超過8周、胸部X線檢查無明顯異常且通過常規(guī)止咳等藥物治療效果欠佳的咳嗽，嚴重影響著患者的生活質量。研究表明，難治性慢性咳嗽的產生與加重除與呼吸道嗜酸性粒細胞炎癥、胃食管反流病、氣道高反應性、ACEI類藥物應用、COPD或胸部CT明顯病變有關外，尚與迷走神經喉支感覺障礙等感覺神經病變密切相關，且其和神經病理性疼痛在中樞反應性致敏上存在相似性[1]。加巴噴丁臨床主要用于皰疹感染后神經痛的治療與部分性發(fā)作癲癇的輔助治療。但近年來，Ryan等[2]研究報道加巴噴丁可顯著改善慢性咳嗽相關生活質量，降低咳嗽嚴重程度，同時減少咳嗽次數(shù)。這提示加巴噴丁作為神經調質對該疾病有效。本文主要綜述加巴噴丁用于難治性慢性咳嗽治療的作用、安全性及其機制，旨在探討其新的臨床應用價值。

1 加巴噴丁對難治性慢性咳嗽的治療評估

目前只有口服劑型的加巴噴丁化學結構類似中樞抑制性神經遞質GABA，是Y-氨基丁酸(GABA)的衍生物，它在小腸通過彌散和易化運輸方式吸收，具有脂溶性，并可透過血腦屏障，作用于中樞抗癲癇。除此之外，也可進行外周鎮(zhèn)痛。但近年來的研究發(fā)現(xiàn)它對慢性咳嗽具有明顯的治療作用。

加巴噴丁用于慢性咳嗽的治療最早見于Lee等[3]的病例報道。該項研究共招募了28 例有慢性咳嗽或清喉表現(xiàn)的累及喉上神經或喉返神經的感覺神經病變患者，這些患者常常在病毒感染、外科手術或未知因素觸發(fā)后，出現(xiàn)突發(fā)性的咳嗽、喉痙攣癥狀或清嗓子的行為。經喉部肌電圖或喉鏡證實，其中71%的患者存在喉上神經內支損傷致喉部黏膜感覺喪失或喉返神經麻痹等病變。對于這些患者，研究者在針對返流、哮喘或鼻后滴流等誘發(fā)因素進行對癥治療后，給予加巴噴丁100～900 mg/d口服應用。于使用加巴噴丁4周后患者們的慢性咳嗽癥狀開始逐漸改善。根據(jù)患者的癥狀改善情況持續(xù)治療3個月到4年不等，結果發(fā)現(xiàn)，19例(68%)患者癥狀改善；喉上或喉返神經病變患者癥狀改善率更高，達到80%。其中有5 例(17.8%)患者因出現(xiàn)頭暈或嗜睡而停藥終止治療。隨后，2006年Mintz等[4]進行了一項前瞻性研究：共納入6例難治性慢性咳嗽患者，加巴噴丁口服起始治療劑量為100 mg bid，劑量逐漸增加至癥狀改善或1600 mg/d。1年后，接受治療的6例患者中有5例癥狀完全緩解或顯著改善，1例患者癥狀好轉后復發(fā)，然后繼續(xù)加巴噴丁加量治療后癥狀再次逐漸緩解。其中1例患者因服用藥物后出現(xiàn)嗜睡，未予處理，1周后自行緩解。且在該項研究中通過觀察發(fā)現(xiàn)，嗜睡及眩暈等藥物相關性副反應一般于治療2周內自行緩解。

Ryan等[2]對難治性慢性咳嗽診斷明確的62 例受試者進行雙盲、隨機對照研究，采用主觀和客觀相結合的評估方法判斷其咳嗽控制情況從而評估加巴噴丁治療難治性慢性咳嗽的療效。在這項研究中，受試者被隨機分成2組：加巴噴丁組(n=26)和安慰劑組(n=26)。研究分為最初6 d的逐漸加量期，10周的最大劑量期(1800 mg/d)和最后6 d的逐漸減量期3個階段，共持續(xù)84 d。逐漸加量期中，所有受試者起始劑量均為300 mg/d，然后每天加300 mg，直至最大劑量1800 mg/d。若在加量過程中患者咳嗽癥狀完全緩解或不能耐受則停止加量。第6天到第77天為最大劑量期。第78天起為逐漸減量期，即第78天減量50%，3d后減量67%(從900 mg減量至300 mg)，直至84 d完全停藥。研究結果顯示，加巴噴丁可以顯著改善咳嗽相關生活質量，降低咳嗽嚴重程度，同時減少咳嗽次數(shù)。且患者癥狀一般于加巴噴丁用藥4周內開始起效，最大劑量期第8周時癥狀改善最顯著。相比對照組，加巴噴丁組咳嗽患者生活質量改善更明顯(加巴噴丁組 74.1%，安慰劑組 46.2%)。此外，Kerkhove等[5]針對不明原因咳嗽患者使用加巴噴丁治療進行了回顧性隊列研究，其治療劑量為1200 mg/d，最短使用時間為4周。研究人員評估了受試者的醫(yī)療記錄，通過電話隨訪形式，請受試者評估治療前后咳嗽情況，使用模擬視覺評分量表(VAS) 評估咳嗽嚴重程度。研究共納入了 51 例受試者，其中8例受試者因不良反應(疲勞5例；頭暈3例)而停止治療，另 8例受試者因恐懼藥物副作用而未開始治療。67%的受試者因咽喉部不適而產生咳嗽感，對于35例按規(guī)定服用完加巴噴丁的患者中有20例(57%)受試者咳嗽癥狀改善，平均咳嗽評分降低2.8分。

以往這些研究資料及結果顯示，加巴噴丁對難治性慢性咳嗽具有明確的治療效果，值得臨床推廣應用于某些神經病理性病變引起的難治性慢性咳嗽。

2 加巴噴丁臨床治療慢性咳嗽的安全性

由于加巴噴丁具有脂溶性，可透過血腦屏障作用于中樞，其腦脊液濃度是血漿濃度的20%，腦組織中濃度約為血漿濃度的80%，提示它亦可能導致中樞神經系統(tǒng)副作用的發(fā)生，因此治療慢性咳嗽取得較好療效的同時，尚需考慮眾多因素并注意其可能的藥源性副作用及由此而涉及的其臨床應用的安全性，包括潛在不良反應、藥物相互作用的風險、失眠和抑郁等并發(fā)癥。其主要的不良反應有嗜睡、頭暈或頭痛、共濟失調、疲勞、體質量增加、眼球震顫、復視、惡心嘔吐和鼻炎，但均較輕微，持續(xù)時間短，且癥狀隨治療時間的延長或藥物劑量減少而逐漸減輕。如Ryan等[2]對難治性慢性咳嗽診斷明確的62 例受試者進行雙盲、隨機對照研究中，加巴噴丁組中10例(31%)受試者出現(xiàn)了1個或1個以上不良反應，主要包括：惡心、疲勞乏力和頭暈。而后通過減少藥物劑量，加巴噴丁組中 6 例(19%)受試者不良反應緩解。此外，加巴噴丁在國外應用時有出現(xiàn)橫紋肌溶解或急性腎功能不全的罕見的嚴重藥物不良反應：Tuccori等[6]報道了1例85歲的老年女性在使用加巴噴丁治療糖尿病周圍神經病變引起的神經痛時誘發(fā)了橫紋肌溶解癥伴急性腎功能不全；Bilgir等[7]報道了1例65歲的糖尿病周圍神經病變患者在使用加巴噴丁治療時也同樣出現(xiàn)了肌痛等癥狀，考慮是加巴噴丁相關的橫紋肌溶解伴急性腎功能不全，2例患者均經過血液透析等對癥治療后好轉。

但大多數(shù)情況下加巴噴丁臨床大劑量(1800 mg/d)使用有效治療感覺神經病變的同時，具有較高的安全性，一般不會造成嚴重的毒副作用。本研究分析，其原因可能如下：口服加巴噴丁300 mg生物利用度為60%，600 mg僅40%，1600 mg降至35%，劑量從300 mg增至900 mg時，Cmax升高低于3倍，提示加巴噴丁的生物利用度與劑量呈反向變化。加巴噴丁口服進入機體后通常在小腸經過彌散和依賴于受體的易化運輸方式吸收，而其生物利用度與劑量呈反向變化的原因可能與其進行易化轉運所依賴的載體具有飽和性有關。但由于加巴噴丁的血漿濃度會隨年齡的增加而升高，年齡大于65歲的患者其血漿濃度可達年輕人的2倍，老年人應用該藥治療慢性咳嗽時應適當減量。眾所周知的是，加巴噴丁不經肝、腎代謝，以原形隨尿排出而被清除，由于其以一級動力學消除，故腎功能受損將降低藥物的排泄，并與肌酐清除率有很好的相關性，對肝微粒體酶無誘導或抑制作用，與血漿蛋白結合率低，因而與其他藥物基本無臨床相互作用。但目前有少量研究顯示，抗酸藥可降低加巴噴丁的生物利用度，西咪替丁可降低腎小球濾過率而使加巴噴丁清除率減少12%。因此，對于應用加巴噴丁治療胃-食管反流性咳嗽的患者，應用奧美拉唑等抗酸藥或H2受體阻斷劑西咪替丁時，臨床藥師應注意加強藥學監(jiān)護，以避免藥物間可能的相互作用致加巴噴丁血漿濃度的波動，并注意在長期使用加巴噴丁治療期間患者有無肌痛，定期監(jiān)測腎功能，警惕橫紋肌溶解伴急性腎功能不全等罕見、嚴重不良反應的發(fā)生。

3 加巴噴丁治療難治性慢性咳嗽可能的作用機制

3.1 抑制中樞反應性致敏 近年來，對咳嗽的神經生理學研究發(fā)現(xiàn)，支配氣道的迷走傳入神經亞型分為快適應感受器、慢適應肺牽張感受器和C纖維。其中快適應感受器是一種低閾值的機械感受器纖維，其對氣道直徑、長度和組織間隙壓等機械性能改變產生應答，也對緩激肽、神經肽、P物質等化學刺激應答[8]，但對化學刺激的閾值較高。而C纖維對神經肽、P物質等化學刺激敏感，可直接或間接地誘發(fā)咳嗽的發(fā)生[9]。當分布于食管或肺部感受器 C 纖維末端接受刺激后，腦干神經遞質和神經肽等化學物質釋放，會導致咳嗽反射通路中樞敏感化的發(fā)生，即患者咳嗽反射反應性升高，在受到急性過敏、病毒感染、非特異性刺激或咽喉反流后，就更容易出現(xiàn)喉部感覺異常及慢性咳嗽的癥狀[10]。給予外周神經肽受體拮抗劑能有效治療咳嗽及降低辣椒素誘導的咳嗽敏感性[11-12]，提示神經肽的確參與了咳嗽反射。而研究證實[13]，加巴噴丁可以顯著調節(jié)神經肽的表達，減少神經肽等內源性化學物質釋放導致的血漿滲出，減輕組織間隙的水腫，避免快適應感受器及C纖維受刺激致支氣管痙攣和黏液分泌或氣道炎癥細胞的活化，抑制咳嗽反射通路中樞的敏感化，緩解因此而誘發(fā)的慢性咳嗽。此外，在神經病理性疼痛模型上通過微量透析技術顯示，加巴噴丁可抑制P物質介導的興奮性神經遞質包括谷氨酸的釋放，而慢性咳嗽和神經病理性疼痛在中樞反應性致敏上存在相似性[14]，因此，本研究推測加巴噴丁對慢性咳嗽的治療作用可能與此亦存在相關，它可能通過抑制C纖維受刺激后軸突反射釋放的P物質，減少其透過氣道黏膜上皮，從而抑制其激活突觸反射的運動神經及由此產生的神經源性炎癥刺激呼吸道咳嗽感覺神經末梢，避免其導致咳嗽的發(fā)生與加重[15]。但這需要在今后進一步通過實驗或者臨床研究證實。此外，胃-食管反流性疾病時，當酸反流到遠端食道，會刺激食道的感覺神經末梢，通過沿迷走神經傳入、傳出咳嗽中樞，神經沖動沿迷走神經傳出纖維從腦內傳到下呼吸道引起黏液分泌增加或釋放神經遞質從而刺激咳嗽感受器，或通過神經沖動直接傳遞到氣管刺激咳嗽感受器3種途徑引起咳嗽。而已有的研究發(fā)現(xiàn)[16-17]，食管-支氣管反射及相關神經肽可能在胃-食管反流性咳嗽中起重要作用。因此，本研究推測對相關神經肽的釋放具有調節(jié)作用的加巴噴丁口服后可能對胃-食管反流性咳嗽也具有良好的治療效果。

3.2 抑制氣道高反應性及氣道炎癥 氣道炎癥是難治性慢性咳嗽患者共同存在的特征。由于炎癥的存在致氣道上皮表面的磷脂屏障被破壞并影響纖毛正常的運動，使分布于氣道上的咳嗽感受器過于暴露，從而易受外界的物質刺激，且氣道浸潤的炎性細胞釋放的腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)等炎性介質也可能直接或間接刺激咳嗽感受器。此外，以上氣道咳嗽綜合征為病因的慢性咳嗽當發(fā)生炎癥時，鼻腔分泌物增多并倒流入咽喉部刺激局部感受器，引發(fā)慢性咳嗽[18]。而以咳嗽變異性哮喘為病因的慢性咳嗽是以持續(xù)氣道慢性炎癥與氣道高反應為最典型的特征。研究表明[19]，TNF-α等炎癥介質在哮喘患者的痰、肺泡灌洗液、外周血及支氣管黏膜均有高水平表達，而且哮喘患者存在TH1/Th2失衡，特別是TH1免疫反應下降，可導致大量炎性介質、細胞因子生成，造成慢性氣道炎癥從而最終誘發(fā)咳嗽。而周萍等[20]通過觀察加巴噴丁對左側腰5神經結扎大鼠脊髓中細胞因子表達的影響研究發(fā)現(xiàn)，加巴噴丁可以降低SNL大鼠脊髓TNF-α、IL-6水平，并存在著劑量相關效應。提示加巴噴丁對上氣道咳嗽綜合征及以持續(xù)氣道慢性炎癥與氣道高反應為特征的咳嗽變異性哮喘所誘發(fā)的慢性咳嗽可能會產生較好的療效，而這種治療作用可能是通過抑制炎癥反應機制，減少TNF-α、IL-6等炎癥介質的釋放而實現(xiàn)。由于加巴噴丁已證實其可隨Na+依賴性通道通過腸黏膜和血腦屏障，結合于谷氨酸占優(yōu)勢的大腦皮層、海馬的樹狀突及小腦的分子層，影響神經細胞膜的氨基酸轉運，因此，推測加巴噴丁抑制炎癥反應后可能也會進一步抑制N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA)受體激活或在透過血腦屏障進入腦組織后與分布于新皮層和海馬上的具有高度親和力的結合位點電壓門控鈣通道的α2σ亞單位進行結合，抑制Ca2+大量內流引起的興奮性毒性作用，從而進一步抑制中樞敏感化及上揚[21]。

4 問題與展望

慢性咳嗽是呼吸科常見疾病，目前尚無有效治療方案。由于慢性咳嗽和慢性病理性疼痛在中樞反應性致敏上存在諸多相似之處，因此，已有少部分臨床研究者將神經調節(jié)藥物加巴噴丁嘗試用于治療合并感覺神經障礙的難治性咳嗽且初步證實其有效，患者耐受性良好，未出現(xiàn)嚴重的毒副作用，其有效治療結果可能通過改善中樞敏感化而實現(xiàn)。因此，本研究認為加巴噴丁除具有抗癲癇、緩解神經病理性疼痛的作用外，具有新的臨床應用價值。但由于目前其臨床研究數(shù)量有限，資料較少，加巴噴丁治療慢性咳嗽所需使用的最佳劑量、治療周期、深入的作用機制及其長期應用的安全性尚不明確。因此，醫(yī)務工作者需進一步評估加巴噴丁在難治性慢性咳嗽及其他疑似感覺神經病變中的應用。

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(編校：王儼儼)

Progress of research on gabapentin for refractory chronic cough

QIAN Chun-yan1, SONG Hui-zhu1, CAI Xiao-jun2Δ, LU Shou-rong2, WEN Hao2

(1.Department of Pharmacy, The First People’s Hospital of Changzhou, Changzhou 213003, China; 2.Department of Pharmacy, Wuxi People’s Hospital Attached to Nanjing Medical University, Wuxi 214023)

ObjectiveTo review advance of gabapentin in treatment of refractory chronic cough, and to provide evidence for its clinical usage and further study.The original articles referring to gabapentin’s effect on sensory neuropathy such as refractory chronic cough, which were retrieved from CNKI, Wanfang Medical Network, as well as PubMed over the last 15 years, were reviewed.The safety, efficacy and its mechanism of gabapentin were sorted, generalized and analyzed.Gabapentin appears to be effective and safe in the treatment of sensory neuropathic disorder such as refractory chronic cough, and its effective treatment results may come ture through improving central sensitization, which indicates the drug has new clinical application value.Relevant clinical trials investigating its efficacy and safety profile in the treatment of cough are limited and further research are needed.

gabapentin; chronic cough; sensory neuropathy

錢春艷，女，碩士，主管藥師，研究方向：臨床藥學，E-mail：helenaries81325@sina.com；蔡小軍，通訊作者，男，碩士，主管藥師，研究方向：臨床藥學，E-mail：cxjleisure999@163.com。

R974

A

1005-1678(2015)09-0180-03