吉蘭巴雷綜合征患者急性期病情嚴重程度相關因素分析

高 睿 韓 露 管陽太

第二軍醫大學附屬長海醫院神經內科，上海200433

吉蘭巴雷綜合征患者急性期病情嚴重程度相關因素分析

高 睿 韓 露 管陽太▲

第二軍醫大學附屬長海醫院神經內科，上海200433

目的分析吉蘭巴雷綜合征（GBS）急性期臨床、電生理及腦脊液特點，并探討其病情進展嚴重程度的相關因素。方法回顧性分析2000年10月～2014年10月于長海醫院就診的GBS患者113例，根據患者高峰期Hughes評分劃分病情等級，用Logistic回歸模型分析病情嚴重程度與臨床、電生理及腦脊液指標的相關性。結果急性期GBS患者年齡≥50歲（P=0.034，OR=14.702，95%CI：1.228～175.982）、腦脊液IgG增高（P=0.028，OR= 26.652，95%CI：1.438～493.791）、周圍神經軸索損害為主者（P=0.037，OR=48.529，95%CI：1.273～1850.656）更易發展為重型GBS。結論存在年齡≥50歲、腦脊液IgG增高、周圍神經軸索損害的GBS患者病情相對較重，臨床醫生應針對此類患者提前實現個體化治療。

吉蘭巴雷綜合征曰病情嚴重程度曰相關因素

吉蘭巴雷綜合征（Guillain-Barre syndrome，GBS）是一種少見的急性炎性周圍神經病，是急性遲緩性癱瘓的常見原因，以四肢對稱性無力、反射減退或消失為特征。GBS患者常在4周之內達到高峰，部分患者在發病后4～6周達高峰[1]。病情嚴重程度各異，部分患者病情最高峰時不能獨立行走（GBS殘疾評分≥3分），也有一些患者整個病程中肌力受累較輕，可以獨立行走（GBS殘疾評分＜2分）。目前，GBS發病機制仍未完全明確，還不確定哪些因素決定了GBS的臨床輕重程度，導致癥狀較輕的GBS患者出現病情加重。早期進行GBS病情的評估不僅可以預知患者的臨床病程，還可以對患者實現個體化治療。目前，由于部分輕型GBS患者病情較輕，就診率低，對于輕型GBS的了解較少。并且GBS治療方面的一些大型隨機對照試驗大都是針對重型GBS的，輕型GBS的治療還尚存在爭議[2]。目前國內外關于GBS病情嚴重程度相關因素的研究較少，且尚不統一，本研究通過回顧性分析113例GBS的臨床、電生理、腦脊液資料，探討GBS病情嚴重程度的相關因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2000年10月～2014年10月長海醫院收治的113例GBS患者，診斷均滿足2001年GBS國際診斷標準[3]。排除標準：年齡＜6歲，重金屬、農藥中毒引起的多發性周圍神經病，變異型GBS如Fisher綜合征、主要以顱神經或感覺損害為主的GBS，慢性炎性髓鞘性多發性周圍神經病，脊髓灰質炎，就診時病情已明顯緩解者。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集回顧性分析患者的臨床資料，包括性別、年齡、發病前4周是否有上呼吸道感染、腹瀉、病程中是否出現面癱、延髓功能障礙（構音障礙、吞咽困難、飲水嗆咳、咽反射遲鈍或消失）、自主神經功能障礙（如心律、心率或血壓異常，尿便功能障礙、出汗異常、疼痛等）、感覺癥狀如感覺減退、是否出現胸悶、肺部感染，是否需要機械通氣等。

1.2.2 病情等級評定根據患者發病高峰期的病情，參考GBS殘疾量表進行病情等級評估：0分為健康；1分為輕微癥狀，可以跑；2分為無輔助下可步行10 m，但不能跑；3分為可在輔助下步行10 m，穿過空曠區域；4分為臥床或依賴輪椅；5分為需要機械通氣；6分為死亡[4]。評分0～2分為輕型患者，3～6分為重型患者。

1.2.3 發病高峰界定患者四肢肌力評分降至最低或開始氣管插管或氣管切開。

1.2.4 四肢肌力評分采用英國醫學研究理事會MRC標準評分，根據肩外展、前臂屈曲、手腕伸展、大腿屈曲、膝部伸展、足背曲6組肌群的肌力進行評分，評分范圍為0分（完全癱瘓）～60分（正常）[5]。

1.2.5 電生理資料收集所收集患者均在發病2周左右行電生理檢查，分為兩型，脫髓鞘型：脫髓鞘特征（遠端復合肌動作電位幅度＞10%正常值低限LLN），遠端運動潛伏期延長，運動神經傳導速度下降，F波潛伏期、傳導阻滯、時間彌散度增加。軸索型：無脫髓鞘特征（或如果遠端復合肌動作電位幅度＜10%LLN，僅1條神經出現脫髓鞘表現），至少2條神經遠端復合肌動作電位幅度＜80%LLN，可能出現一過性運動神經傳導阻滯[6]。

1.2.6 腦脊液資料收集所有患者均在發病后1～3周行腰穿檢查，且檢查前未用免疫治療。檢查指標包括：腦脊液蛋白、IgG、IgG指數、24 h鞘內合成率、病毒抗體；血清IgG；血清及腦脊液寡克隆帶電泳。排除標準：細胞計數大于50個/μL。

1.3 統計學方法

采用SPSS 18.0進行統計分析，計數資料以率表示，采用χ2檢驗，計量資料用均數±標準差（x依s）表示，組間比較采用t檢驗，相關因素選用Logistic回歸模型，以P＜0.05為差異有統計學意義。。

2 結果

2.1 臨床及電生理特征比較

113例GBS患者男72例（63.3%），女41例（36.3%），發病年齡12～79歲，平均（48.41±15.4）歲。61例行肌電圖檢查，脫髓鞘型39例（63.9%），軸索型22例（36.1%）。兩組間年齡≥50歲、腹瀉、胸悶差異有統計學意義（P＜0.05），余指標組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 腦脊液指標比較

腦脊液蛋白平均（0.95±0.74）g/L，腦脊液IgG為（144±71）mg/L，QALB為（16.70±8.47），IgG指數為（0.60±0.19），24 h鞘內合成率為（14.00±7.98）mg/dL，共70例患者進行了寡克隆帶電泳檢測，僅重型中1例患者為陽性，23例行腦脊液病毒抗體檢查，共4例患者腦脊液中出現陽性病毒抗體，輕型2例分別為風疹病毒IgG、單純皰疹病毒-1 IgG、巨細胞病毒IgG陽性；單純皰疹病毒抗體IgG陽性。重型3例分別為風疹病毒IgG弱陽性，單純皰疹病毒抗體-1 IgG陽性，巨細胞病毒-1 IgG陽性；EB病毒IgG抗體、單純皰疹病毒IgG陽性；單純皰疹病毒-1 IgG陽性。兩組間IgG增高差異有統計學意義（P＜0.05），余指標組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

2.3 重型GBS的多因素分析

將單因素分析中有意義的年齡≥50歲、腹瀉、腦脊液IgG，外加既往文獻中有提及的蛋白增高及軸索損傷[7]帶入Logistic回歸分析，由于胸悶患者在輕型GBS中例數為0，故不帶入回歸方程中。最終篩選出3個相關因素：年齡≥50歲，腦脊液IgG增高，軸索型。模型預測的準確率達90.4%。見表3。

3 討論

GBS以快速進展的、對稱性四肢無力伴反射減退或消失為特征，然而，GBS的起病、顱神經功能缺損的分布和程度、感覺癥狀、肌無力、共濟失調、疼痛、自主神經功能障礙和病程高度特異。輕型GBS在GBS群體中所占比重較少，本研究中輕型GBS占總病例數21.2%，既往文獻中研究輕型GBS比重為5%～28%不等[8]，鑒于臨床癥狀輕微，考慮部分患者未就診，所以，仍有低估這一群體的可能。

本文中多因素分析的結果提示：年齡≥50歲，腦脊液IgG增高，肌電圖為軸索型損害更易發展為重型GBS。年齡≥50歲在重型組占69.7%，在輕型組占12.5%，高齡發展為重型GBS是輕型的14.702倍，年齡高峰在50～60歲之間，Chio等[9]研究顯示GBS的發生率隨年齡增加而增加，既往研究也曾得出過年齡段的雙峰模型[10]，高齡與病情嚴重程度相關，考慮為隨著年齡增長，老年人抵抗力下降，易受外界感染的影響。

本文中輕重型GBS患者性別構成比相仿，男性在輕型患者中為66.7%，在重型患者中為62.9%，單因素分析中未發現重型GBS與性別的相關性。彭茂等[11]在既往研究中得出，男性在輕型中占84.4%，在重型中占59.3%，多因素分析中得出男性患者比起女性患者病情更容易滯留在輕型。Van Koningsveld等[8]在以476例荷蘭人為中心的大型研究中得出：男性在輕型中占57%，在重型中占17.5%，多因素中表明，男性GBS患者更易成為輕型GBS患者。目前尚未有研究表明男性是發展為重型GBS患者的相關因素。本文中未得到性別與GBS嚴重程度的相關性，可能與本文例數較少有關。至于，性別是否與GBS病情嚴重程度相關，未來還需從基因層面得到驗證。

GBS是感染后的免疫性疾病，2/3的患者發病前出現呼吸道或消化道感染癥狀，大約一半的患者前驅感染可被識別[12]，李元等[7]在63例的GBS研究中得出腹瀉、自主神經功能障礙等可作為重型GBS的預測因子，同樣，Van Koningsveld等[8]在一項476例GBS人群中得出：腹瀉更易發展為重型GBS，本文沒有得出腹瀉或上呼吸道感染與重型GBS的關系，可能與病例數較少有關，或者與研究人群的特殊感染類型有關。

既往有研究表明：當患者出現構音障礙、吞咽困難、飲水嗆咳、咽反射遲鈍或消失時，發展成為重型GBS的概率增加。分析其原因可能為患者出現延髓障礙，會引起食物誤吸，容易引起肺部感染，痰液進一步不易咳出，最終導致呼吸衰竭。李元等[7]在相關研究中得出：如患者有延髓功能障礙，患者發展為重型GBS的概率增加16.5倍。

自主神經障礙主要發生在GBS的急性期，也會發生在恢復期，會出現嚴重的癥狀，甚至引起死亡。既往研究指出：自主神經功能紊亂、高齡、肺部相關并發癥與長期機械通氣相關。自主神經功能的紊亂反映了交感及副交感神經支配的功能障礙，但準確的免疫機制仍有待進一步闡明。腦脊液中的蛋白細胞分離是GBS的特征之一，然而，這對于GBS的診斷不是必須的，只有64%GBS患者出現了這一特征[13]，本文中兩組病例均有較大比例出現蛋白升高，輕型組為62.5%，重型組為79.3%，未得出蛋白升高與病情嚴重程度有關聯的結論。對于GBS腦脊液蛋白升高的機制仍未十分明確，GBS早期蛋白升高可能與鈉通道阻滯因子相關。另外，神經根水腫及神經周圍間隙阻塞都可能導致腦脊液中蛋白升高。既往有Logistic研究表明：患者如出現腦脊液蛋白升高，則其發展成為重型的概率會增加3.215倍，考慮為免疫反應導致的嚴重的神經根損害，進一步引起神經根水腫、神經周圍間隙狹窄等一系列后續反應。參與的炎性反應細胞因子如腫瘤壞死因子-2，可進一步引起周圍神經髓鞘的損害[7]。

GBS目前認為是細胞及體液介導的免疫反應，其發病機制仍未闡明。腦脊液中的免疫球蛋白的變化反映了中樞神經系統體液免疫的情況，本文中得出腦脊液IgG增高的患者更容易發展為重型GBS，可能與其免疫反應的程度有關。正常腦脊液中免疫球蛋白含量很少，腦脊液中免疫球蛋白升高可見于兩種情況，血腦屏障引起的免疫球蛋白滲透性增加，或中樞神經系統內源性免疫球蛋白合成增加。QALB為腦脊液清蛋白與血清清蛋白的比值，鑒于清蛋白既不在中樞神經系統內合成，QALB是反映血腦屏障通透性最好的指標[14]。寡克隆帶電泳是免疫球蛋白鞘內合成的重要定性指標，指腦脊液電泳時在γ球蛋白區形成數條狹窄的不連續條帶，對判定免疫球蛋白鞘內合成具有重要價值。IgG指數及24 h鞘內合成率是反映IgG鞘內合成的定量指標。但由于我們未得到QALB、IgG指數及寡克隆帶電泳與病情嚴重度的相關性，所以，難以推斷兩組腦脊液IgG增高不同程度的原因，是由于血腦屏障破壞程度不同，還是腦內異常免疫球蛋白的自身合成程度不同。

電生理檢查中，輕型組占11.1%，重型組占40.4%，多因素分析結果：出現軸索損害為主的GBS患者易發展為重型。既往有研究表明出現軸索損傷發展至重型是無軸索損傷的9.574倍[7]。GBS最常見不良結局的預測因子是低的復合肌動作電位，這同樣意味著突出的軸索損害。然而，也有一些實驗證明，軸索型GBS并不是不良結局的預測因子，例如，有電生理研究表明，有脫髓鞘損害的GBS患者比沒有這種損害類型的患者需要機械通氣的比率更高[15]，AMAN的患者的恢復既可以很慢且不完全，也可以恢復的很快。目前的研究是不一致的，未來，還需進行大樣本實驗，探究兩者的關系并闡明其中的機制。

GBS患者死亡率較低，很難獲得尸體解剖的研究，早期研究表明其外周神經出現伴有炎性反應的水腫，Asbury的經典實驗強調了血管周圍淋巴細胞的重要作用，與變態反應性神經炎動物模型中的結果相似，它們提出了與淋巴細胞相關的周圍神經脫髓鞘的免疫學假設。這一學說引發了關于GBS病因的思考。GBS神經活檢的電鏡發現：巨噬細胞與脫髓鞘相關，它可以侵入施萬細胞基膜中[16]。既往有研究表明重型GBS與CD4/CD8的增高有關，CD4細胞促進B淋巴細胞克隆增值為漿細胞，并產生抗髓鞘抗體，CD8能抑制自身殺傷細胞的浸潤，調節CD4細胞產生免疫因子來抑制B細胞，當CD8細胞增加時，它對B細胞的抑制增強，抗體產生減少，免疫反應減輕，從而使患者更容易滯留在輕型[7]。

本文中實驗結果雖與既往部分研究結果相一致，且預測準確率較高，但由于個別項目缺失，導致多因素分析時樣本量仍偏小，標準誤偏大，仍存在忽視其他預測因子的可能。由于回顧性分析的局限，只有23例患者可獲得腦脊液病毒的資料，無法將其帶入多因素分析，探究病因學方面預測因子。既往有研究表明，兩組患者臨床嚴重程度除發病當日就表現出明顯不同外，達峰時間及后續病情緩解時間沒有明顯差異[17]，這表明前驅感染及抗神經節苷酯抗體的不同影響了最初的免疫反應，從而導致了疾病嚴重程度的不同。而且，不同地區個體和人群有著基因多樣性的差異，基因易感性也不同，從而導致了疾病嚴重程度的不同。未來，仍需進行大量人群的遺傳學研究來探討這些關系。

[1]Fokke C，van den Berg B，Drenthen J，et al.Diagnosis of Guillain-Barre syndrome and validation of Brighton criteria[J].Brain：a journal of neurology，2014，137（Pt 1）：33-43.

[2]VandenBergB，WalgaardC，DrenthenJ，etal.Guillain-Barre syndrome：pathogenesis，diagnosis，treatment and prognosis[J].Nature Reviews Neurology，2014，10（8）：469-482.

[3]Van der Meche FG，Van Doorn PA，Meulstee J，et al.Diagnostic and classification criteria for the Guillain-Barre syndrome[J].European neurology，2001，45（3）：133-139.

[4]Hughes RA，Newsom-Davis JM，Perkin GD，et al.Controlled trial prednisolone in acute polyneuropathy[J]. Lancet，1978，2（8093）：750-753.

[5]Kleyweg RP，van der Meche FG，Schmitz PI.Interobserver agreement in the assessment of muscle strength and functional abilities in Guillain-Barre syndrome[J].Muscle& Nerve，1991，14（11）：1103-1109.

[6]Kuwabara S，Yuki N.Axonal Guillain-Barre syndrome：concepts and controversies[J].The Lancet Neurology，2013，12（12）：1180-1188.

[7]李元，王愛民，唐紅宇，等.吉蘭-巴雷綜合征急性期病情嚴重程度及預測因素分析[J].中國神經免疫學和神經病學雜志，2014，21（4）：265-268.

[8]Van Koningsveld R，Van Doorn PA，Schmitz PI，et al.Mild forms of Guillain-Barre syndrome in an epidemiologic survey in The Netherlands[J].Neurology，2000，54（3）：620-625.

[9]Chio A，Cocito D，Leone M，et al.Guillain-Barre syndrome：a prospective，population-based incidence and outcome survey[J].Neurology，2003，60（7）：1146-1150.

[10]Lyu RK，Tang LM，Cheng SY，et al.Guillain-Barre syndrome in Taiwan：a clinical study of 167 patients[J].Journal of neurology，neurosurgery，and psychiatry，1997，63（4）：494-500.

[11]彭茂，賈建平.吉蘭-巴雷綜合征嚴重程度早期預測因素[J].中華神經科雜志，2004，37（2）：60-63.

[12]Dimachkie MM，Barohn RJ.Guillain-barre syndrome[J]. Current treatment options in neurology，2013，15（3）：338-349.

[13]Van Doorn PA.Diagnosis，treatment and prognosis of Guillain-Barre syndrome（GBS）[J].Presse Medicale，2013，42（6 Pt 2）：193-201.

[14]張穎.IgG及IgG指數在中樞神經系統疾病中的診斷價值[J].檢驗醫學與臨床，2008，5（20）：1221-1222.

[15]Durand MC，Porcher R，Orlikowski D，et al.Clinical and electrophysiological predictors of respiratory failure in Guillain-Barre syndrome：a prospective study[J].The Lancet Neurology，2006，5（12）：1021-1028.

[16]Winer JB.An update in Guillain-Barre syndrome[J]. Autoimmune diseases，2014，2014：793024.

[17]Van Koningsveld R，Schmitz PI，Ang CW，et al.Infections and course of disease in mild forms of Guillain-Barre syndrome[J].Neurology，2002，58（4）：610-614.

Analysis on relevant factors of severity of Guillain-Barre syndrome dur-ing acute phase

GAO RuiHAN LuGUAN Yangtai▲
Department of Neurology,Changhai Hospital,the Second Military Medical University,Shanghai200433,China

ObjectiveTo analyze the clinical,electrophysiological and cerebrospinal characteristics of Guillain-Barre syndrome(GBS)during acute phase,and to explore the relevant factors of severity of progressive disease.Methods113 patients with GBS admitted to Changhai Hospital from October 2000 to October 2014 were analyzed retrospectively. Hughes scale of fastigium was used to divide the illness level.Logistic regression model was used to analyze the correlation of severty of illness with clinical,electrophysiological and cerebrospinal indexes.ResultsAmong the patients with GBS during acute phase,those whose age≥50 years old(P=0.034,OR=14.702,95%CI:1.228-175.982),increase of immunoglobulin G in cerebrospinal fluid(P=0.028,OR=26.652,95%CI:1.438-493.791),peripheral nerve neuraxon impairment(P=0.037,OR=48.529,95%CI:1.273-1850.656)were more likely to develop as severe GBS.ConclusionThe state of patients with age≥50 years old,increase of immunoglobulin G in cerebrospinal fluid,peripheral nerve neuraxon impairment is more severe.Clinical doctors should realize individualized treatment in advance aiming at such patients.

Guillain-Barre syndrome;Severty of illness;Relevant factors

R744.5

A

1673-7210（2015）04（b）-0093-05

2015-01-06本文編輯：張瑜杰）

▲通訊作者