吸煙與藥物相互作用

王娟，蔣學華，王凌，熊巍,3Δ

(1.海南省煙草質量監督檢驗站，海南 海口 571100；2.四川大學華西藥學院臨床藥學與藥事管理學系，四川 成都 610041；3.四川省煙草質量監督檢測站，四川 成都 610041)

?

吸煙與藥物相互作用

王娟1，蔣學華2，王凌2，熊巍2,3Δ

(1.海南省煙草質量監督檢驗站，海南 海口 571100；2.四川大學華西藥學院臨床藥學與藥事管理學系，四川 成都 610041；3.四川省煙草質量監督檢測站，四川 成都 610041)

吸煙在世界上廣為流行，由于煙氣中含有多種化合物，使得吸煙能從藥動學和藥效學2個方面影響藥物的體內過程。本文從吸煙與藥物作用機制方面綜述吸煙與藥物間相互作用的最新研究進展，以期為進一步研究吸煙與藥物相互作用提供理論參考。

吸煙；藥物；相互作用

在控煙形式越來越嚴的今天，世界上仍然存在13億的吸煙人群，并且這個數字仍呈上升趨勢[1]。衛生部2004年的統計數據顯示，我國15歲及以上的男性人口中吸煙率達到48%[2]。煙氣是一種成分復雜的氣溶膠，其中的一些成分會影響肝藥酶的表達和活性從而影響藥物的體內過程。研究最為廣泛的是煙氣中多環芳烴(polycyclic aromatic hydrocarbons，PAHs)類化合物，它是細胞色素酶(CYP1A2)的誘導劑，能使多種經CYP1A2代謝藥物的體內過程發生變化[3-7]。PAHs其它的代謝途徑，如葡萄糖醛酸苷結合作用也會被PAHs誘導[8]。吸煙也可以從藥效學上對藥物產生影響，這主要源于尼古丁的藥理作用，尤其是其對心血管系統的作用[8]。尼古丁能夠提高體內兒茶酚胺的釋放水平從而刺激中樞神經和周圍神經系統，這種刺激與某些藥物呈反向藥理學作用，從而很大程度上影響這些藥物的臨床療效。有精神類疾病的患者吸煙率明顯高于普通人群[9-14]，其中精神分裂患者的吸煙率高達70%～80%[15]。目前，患者在住院期間，醫生會建議戒斷吸煙行為，而戒煙后藥物體內過程可能會發生變化，這種變化會導致藥物不良反應增加或藥物療效不顯著。在吸煙者眾多的情況下，了解藥物在吸煙者體內過程，煙氣相關成分與藥物在體內的相互作用，以及吸煙者在戒煙后藥物體內過程的變化，對于合理用藥與降低藥物不良反應具有十分重要的意義。因此本文對吸煙與一些常見藥物的相互作用作一綜述，以期為進一步研究提供參考。

1 抗精神病類藥

目前，臨床應用的抗精神病類藥物主要有2類：第一類是典型抗精神病藥物，代表藥物有氯丙嗪、氟哌啶醇等。按其臨床作用特點又分為低效價和高效價2類。前者以氯丙嗪為代表，鎮靜作用強，副作用明顯，對心血管和肝臟毒性較大，用藥劑量較大；后者以氟哌啶醇為代表，抗幻覺妄想作用突出、鎮靜作用較弱、對心血管和肝臟毒性小、治療劑量較小。第二類是非典型抗精神病藥，此類藥物的治療劑量較小，出現某些副作用的情況較少，對精神分裂癥單純型療效較傳統抗精神病藥好，但大多價格昂貴。代表藥物有氯氮平和奧氮平等。

1.1 典型性抗精神病藥物 氯丙嗪和氟哌啶醇分別于19世紀40年代和19世紀50年代發現的中樞多巴胺受體的阻斷劑，具有較好的鎮靜和抗精神病作用。吸煙可以從藥動和藥效2個方面影響氯丙嗪和氟哌啶醇的體內過程。McEvoy等[16]的研究表明給精神分裂患者(n=10)服用氟哌啶醇后，患者抽吸卷煙的量會增加，且體內尼古丁的含量也會增加。

1.2 非經典抗精神病類藥物 氯氮平是第1個用于臨床的非經典抗精神病藥，廣泛用于臨床，目前我國不少地區將之列為抗精神分裂癥的首選藥。氯氮平治療窗窄，由CYP1A2、CYP2C19或CYP3A4(可能)代謝。Lowe等[17]的研究表明，與非吸煙者相比，吸煙者體內氯氮平和奧氮平的清除率增加，血藥濃度降低，吸煙者戒煙后服用氯氮平和奧氮平的劑量應減少30%～40%。Cormac等[18]的一個回溯性評價研究也表明，服用同樣劑量的氯氮平，在戒煙前只有4.2%的患者血藥濃度超過1000 μg/L，而在戒煙后的6個月內，比例增加到41.7%。由于吸煙影響氯氮平的代謝使其血漿濃度降低，對于吸煙的患者可能需要調高氯氮平的劑量。戒煙后，需要密切觀察是否出現藥物不良反應，若出現不良反應時，需要監測氯氮平的血藥濃度，同時要減少氯氮平的劑量。

奧氮平也是一種臨床應用較多的非經典抗精神病藥，主要適用于精神分裂癥及其它有嚴重陽性癥狀和/或陰性癥狀的精神病的急性期和維持期的治療。吸煙可以加速奧氮平的體內代謝過程，從而使得其血藥濃度降低[17]。Haslemo等[19]的研究表明，非吸煙者體內奧氮平的血藥濃度要比吸煙者(n=40)的高67%(P<0.01),每天抽吸7～12支卷煙就會導致血藥濃度的顯著降低。

1.3 其它 利培酮也是新一代的抗精神病藥，是強有力的D2拮抗劑，可以改善精神分裂癥的陽性癥狀。Yoshimura的研究團隊[20]研究了吸煙與利培酮的相互作用，觀察了60個煙者在服用利培酮的4周內，吸煙者抽吸卷煙的支數和血液內可替寧(一種煙堿代謝物)濃度并未增加。

2 抗凝血類藥物

抗凝血藥可用于防治血管內栓塞或血栓形成的疾病，在急性冠狀動脈綜合征的治療過程中起著至關重要的作用。臨床上常用的抗凝血主要有華法林、氯吡格雷和阿司匹林等。

2.1 氯吡格雷 隨機臨床試驗的數據表明，氯吡格雷在降低急性冠狀動脈綜合征患者的致命和非致命性再栓塞風險中作用明顯。氯吡格雷是一種前藥，其在體內要通過2步代謝后才能形成活性體，而此代謝過程需要CYP1A2的介導，因此吸煙過程會干擾氯吡格雷的體內過程。因為卷煙煙氣中成分能夠誘導CYP1A2，基于此，有研究者提出吸煙能夠提高氯吡格雷代謝物的活性，從而使得氯吡格雷的藥效增加。Ueno等[21]研究了134例2型糖尿病患者在接受阿司匹林和氯吡格雷治療過程中吸煙對藥物抗凝血作用的影響，研究結果表明血液中可替寧的含量與血小板凝集呈負相關，吸煙與氯吡格雷抗凝作用呈劑量效應關系，吸煙會降低2型糖尿病患者血小板高反應性發生率。Park等[22]的研究表明吸煙者(n=105)體內氯吡格雷的抗血小板活性顯著高于非吸煙者(n=628)，但這種差異在持續吸煙者和戒煙者(n=77)中不明顯。Gurbel等[23]指出研究吸煙對氯吡格雷抗血小板作用的影響過程中也應該關注氯吡格雷的另外一種代謝物酶CYP2C19，吸煙與氯吡格雷的相互作用也可能是由CYP2C19介導。

2.2 阿司匹林 阿司匹林在1989年上市后發現其還具有抗血小板聚集作用，從而又引起了人們的極大興趣，前期的一些研究也表明健康的吸煙者服用阿司匹林后也能起到抗血小板凝集作用。健康的吸煙者在服用0.32 mg的阿司匹林后能夠抵消吸煙引起的急性或長效的血小板聚集作用[24]。最近的一個研究表明低劑量的阿司匹林不足以阻止冠心病患者吸煙引起的血小板凝集作用，但是氯吡格雷或高劑量的阿司匹林能夠阻止此過程[25]。

2.3 華法林 吸煙與華法林的相互作用也是由于多環芳烴誘導了華法林的代謝酶從而使得華法林的清除率增加，體內血藥濃度降低。最近的一個系統評價研究表明，與非吸煙者相比，吸煙者服用華法林的劑量應增加12.13%(95%CI，6.999～17.265；P<0.001)，也就是應多服用2.26 mg/周(95%CI，2.529～7.042；P=0.355)[26]。Bachmann[27]等對9個長期吸煙者(每天1包煙)進行了回溯交叉研究，此研究經歷了2個獨立的階段(中間有1個月的清洗期)。第一階段，受試者在2周內每天服用0.032 mg/kg的華法林并繼續抽煙，戒煙1個月后，受試者進行第二階段試驗，2周內還是每天服用0.032 mg/kg的華法林但是不抽煙。其結果表明：戒煙后體內華法林的穩態血藥濃度提高了13%，清除率降低了13%，半減期增加23%。

3 支氣管擴張劑

茶堿對呼吸道平滑肌有直接松弛作用，臨床上作為平喘藥使用。因其個體差異大，有效血濃度安全范圍很窄，血藥濃度較難控制，故易發生中毒。茶堿在體內大部分被CYP1A2代謝，只有少于15%的茶堿以原型的形式經尿排出體外。有研究表明吸煙會使得茶堿的清除率從58%增加到100%，茶堿在吸煙者體內的生物半衰期比非吸煙者縮短一半(吸煙和不吸煙者茶堿的平均半衰期分別為4.3 h和7 h)[15]。吸煙者在戒煙后清除率會慢慢降低，Lee的研究表明吸煙者戒煙1周后茶堿的清除率降低37.6%，半減期增加35.8%[28]。父母吸煙會使得孩子暴露于二手煙的環境中，當父母每天抽吸卷煙超過20支，孩子體內茶堿的清除率會增加51%。而且，當接受相同劑量的氨茶堿靜脈注射時，穩態血藥濃度比未暴露于吸煙環境的孩子低25%[29]。因此，對于重度吸煙者，應適當加大茶堿和氨茶堿的用藥劑量。患者戒煙后，要觀測患者是否出現如心悸、惡心等中毒癥狀，如有條件，應監測血藥濃度以便合理調整劑量。

4 口服避孕藥

吸煙與口服避孕藥相互作用的可能機制在于，口服避孕藥本身就有引起血栓性疾病的可能，吸煙會促使體內釋放兒茶酚胺，增加血小板的黏附性，從而使心肌梗死的發生率進一步增加。吸煙還可增加復合口服避孕藥的其它藥物不良反應的發生率，這些不良反應包括卒中等，這些不良反應的發生率會隨著年齡和抽吸卷煙的量(≥15支/天)的增大而增加[30]。Schwingl等的研究顯示在15～34歲和35～44歲的非吸煙女性中，口服避孕藥導致心血管疾病死亡的歸因危險分別為0.06例/10萬名和3.0例/10萬名。在吸煙女性中，這2個年齡組的相應歸因危險分別升高為1.73例/10萬名和19.4例/10萬名[31]。也有研究將此危險性因素歸因于另一種含有雌激素的避孕藥[30]。

雖然有一些統計學的數據顯示吸煙可能會增加口服避孕藥所致的心血管類疾病的發生率，但是這些數據并未直接反映出吸煙或者是口服避孕藥的服用與心血管類疾病的聯系，因此是否吸煙會確切增加口服避孕藥所致心肌梗死的發生還需要進一步的證據[32]。

5 存在的問題和展望

目前，已經確信吸煙能夠從藥動學和藥效學2個途徑影響藥物的體內過程，吸煙行為(抽吸卷煙量和抽吸深度)的變化會導致血藥濃度的變化，從而可能導致藥物不良反應或療效不顯著。但是對于卷煙抽吸行為變化對藥物劑量調整影響的大小未能充分闡明；不同牌號的卷煙所含有的相關成分差異較大，而抽吸卷煙種類的變化對藥物體內過程的影響并不清楚。

在吸煙人群還如此龐大的今天，為了能夠使得已有藥物在吸煙者或戒煙者體內發揮應有的療效或降低中毒反應，醫藥工作者應該根據吸煙者的吸煙行為調整給藥劑量；特別是對于受吸煙行為影響較大的治療窗口窄的藥物，應監測患者吸煙狀態與血藥濃度，及時調整給藥劑量，達到較好治療效果并提高用藥安全性。

[1] Guindon GE,Boisclair D.Past,current and future trends in tobacco use.Health,Nutrition and Population (NHP) discussion paper.Economics of tobacco control paper No.6[R].Washington DC:World Bank,2003.

[2] 衛生部新聞辦公室.衛生部公布第四次國家衛生服務調查主要結果[R].中華人民共和國國家衛生部，2009.

[3] Lucas C,Martin J.Smoking and drug interactions[J].Australian Prescriber,2013,36(3):102-104.

[4] Ellingrod VL.Drug interactions with tobacco smoke:Implications for patient care[J].Current Psychiatry,2013,12(1):12-16.

[5] Rouhos A,Raaska K.Smoking and drug interactions[J].Duodecim; l??ketieteellinen aikakauskirja,2012,128(10):1073-1080.

[6] Plowchalk DR,Yeo KR.Prediction of drug clearance in a smoking population:modeling the impact of variable cigarette consumption on the induction of CYP1A2[J].Eur J Clin Pharmacol,2012,68(6):951-960.

[7] Zhou SF,Yang LP,Zhou ZW,et al.Insights into the substrate specificity,inhibitors,regulation,and polymorphisms and the clinical impact of human cytochrome P450 1A2[J].The AAPS journal,2009,11(3):481-494.

[8] Zevin S,Benowitz NL.Drug interactions with tobacco smoking[J].Clin Pharmacokinet,1999,36(6):425-438.

[9] Keizer I,Descloux V,Eytan A.Variations in smoking after admission to psychiatric inpatient units and impact of a partial smoking ban on smoking and on smoking-related perceptions[J].Int J Soc Psychiatry,2009,55(2):109-123.

[10] Wahawisan J,Kolluru S,Nguyen T,et al.Methadone Toxicity Due to Smoking Cessation—A Case Report on the Drug-Drug Interaction Involving Cytochrome P450 Isoenzyme 1A2[J].Ann Pharmacother,2011,45(6):e34-e34.

[11] Matthews AM,Wilson VB,Mitchell SH.The role of antipsychotics in smoking and smoking cessation[J].CNS drugs,2011,25(4):299-315.

[12] De Hert M,Detraux J,van Winkel R,et al.Metabolic and cardiovascular adverse effects associated with antipsychotic drugs[J].Nat Rev Endocrinol,2011,8(2):114-126.

[13] Sagud M,Mihaljevic-Peles A,Mück-Seler D,et al.Smoking and schizophrenia[J].Psychiatr Danub,2009,21(3):371-375.

[14] Fagerstr?m K,Aubin HJ.Management of smoking cessation in patients with psychiatric disorders[J].Curr Med Res Opin,2009,25(2):511-518.

[15] Ziedonis D,Hitsman B,Beckham JC,et al.Tobacco use and cessation in psychiatric disorders:National Institute of Mental Halth report[J].Nicotine Tob Res,2008,10(12):1691-1715.

[16] McEvoy JP,Freudenreich O,Levin ED,et al.Haloperidol increases smoking in patients with schizophrenia[J].Psychopharmacology,1995,119(1):124-126.

[17] Lowe EJ,Ackman ML.Ackman,Impact of tobacco smoking cessation on stable clozapine or olanzapine treatment[J].Ann Pharmacother,2010,44(4):727-732.

[18] Cormac I,Brown A,Creasey S,et al.A retrospective evaluation of the impact of total smoking cessation on psychiatric inpatients taking clozapine[J].Acta Psychiatr Scand,2010,121(5):393-397.

[19] Haslemo T,Eikeseth PH,Tanum L,et al.The effect of variable cigarette consumption on the interaction with clozapine and olanzapine[J].Eur J Clin Pharmacol,2006,62(12):1049-1053.

[20] Yoshimura R,Kakihara S,Umene-Nakano W,et al.Acute risperidone treatment did not increase daily cigarette consumption or plasma levels of cotinine and caffeine:a pilot study[J].Hum Psychopharmacol,2008,23(4):327-332.

[21] Ueno M,Ferreiro J,Desai B,et al.Cigarette Smoking Is Associated With a Dose-Response Effect in Clopidogrel-Treated Patients With Diabetes Mellitus and Coronary Artery DiseaseResults of a Pharmacodynamic Study[J].JACC:Cardiovascular Interventions,2012,5(3):293-300.

[22] Park KW,Kang S,Kang J,et al.Enhanced clopidogrel response in smokers is reversed after discontinuation as assessed by VerifyNow assay:additional evidence for the concept of ‘smokers’ paradox’[J].Heart,2012,98(13):1000-1006.

[23] Gurbel PA,Nolin TD,Tantry US.Clopidogrel Efficacy and Cigarette Smoking StatusClopidogrel Efficacy and Cigarette Smoking Status[J].JAMA,2012,307(23):2495-2496.

[24] Davis JW,Davis RF,Hassanein KM.In healthy habitual smokers acetylsalicylic acid abolishes the effects of tobacco smoke on the platelet aggregate ratio[J].CMAJ,1982,126(6):637-639.

[25] Ikonomidis I,Lekakis J,Vamvakou G,et al.Cigarette smoking is associated with increased circulating proinflammatory and procoagulant markers in patients with chronic coronary artery disease:effects of aspirin treatment[J].Am Heart J,2005,149:832-839.

[26] Nathisuwan S,Dilokthornsakul P,Chaiyakunapruk N,et al.Assessing evidence of interaction between smoking and warfarin:a systematic review and meta-analysis[J].Chest,2011,139(5):1130-1139.

[27] Bachmann K,Shapiro R,Fulton R,et al.Smoking and warfarin disposition[J].Clin Pharmacol Ther,1979,25(3):309 - 315.

[28] Lee BL,Benowitz NL,Jacob P.Cigarette abstinence,nicotine gum,and theophylline disposition[J].Ann Intern Med,1987,106(4):553-555.

[29] Mayo PR.Effect of passive smoking on theophylline clearance in children[J].Ther Drug Monit,2001,23(5):503-505.

[30] Kroon LA.Drug interactions with smoking[J].Am J Health Syst Pharm，2007,64(18):1917-1921.

[31] Schwingl PJ,Ory H，Visness CM.Estimates of the risk of cardiovascular death attributable to low-dose oral contraceptives in the United States[J].Am J Obstet Gynecol,1999,180(1 Pt 1):241-249.

[32] Heinemann LA,Assmann A,DoMinh T,et al.Oral progestogen-only contraceptives and cardiovascular risk:results from the Transnational Study on Oral Contraceptives and the Health of Young Women[J].Eur J Contracept Reprod Health Care,1999,4(2):67-73.

(編校：王儼儼)

Recent advances in smoke and drugs interaction

WANG Juan1, JIANG Xue-hua2, WANG Ling2, XIONG Wei2,3△

(1.Hainan Provincial Tobacco Quality Supervision & Test Station, Haikou 571100, China; 2.Departmet of Clinical Pharmacy and Pharmacy Administration, West China School of Pharmacy, Sichuan University, Chengdu 610041, China; 3. Sichuan Tobacco Quality Supervision & Test Station, Chengdu 610041, China)

ObjectiveCigarette smoking remains highly prevalent in most countries. It can affect drug therapy by both pharmacokinetic and pharmacodynamic mechanisms. Correlation between smoking and drugs has been reviewed, and the future study about situation of smoking and drugs also was reviewed.

smoking; drug; interaction

王娟，女，碩士，研究方向：煙草代謝與煙草化學分析，E-mail：muye5522@163.com；熊巍，通訊作者，男，博士在讀，工程師，研究方向：煙草化學及臨床藥學，E-mail：xiongwei199@aliyun.com。

R969.2

A

1005-1678(2015)05-0186-03