天然藥物化學成分結構修飾研究進展

雍妍，王茹靜，黃青，張海，尹子晴，劉宇，伏航漪，陳寶華，譚玉柱，董小萍

·綜述進展·

天然藥物化學成分結構修飾研究進展

雍妍，王茹靜，黃青，張海，尹子晴，劉宇，伏航漪，陳寶華，譚玉柱，董小萍

對近年來的天然藥物化學成分結構修飾相關文獻進行歸納、分析和整理，主要從多糖、黃酮類、香豆素類、生物堿類等化合物結構修飾方面進行了總結。結果發現天然藥物化學成分結構修飾或許可以為天然藥物的進一步合理應用以及相關新藥的開發開辟出一條新的重要途徑。天然藥物具有廣泛的生物活性，潛在開發應用價值巨大。

天然藥物；化學成分；結構修飾

藥理活性和成藥性是新藥創制的兩大要素，成藥性是由分子的物理化學性質、生物化學性質、藥代動力學性質和安全性所支撐。以天然藥物化學成分為先導物的新藥研究是藥物研究的重要途徑。天然藥物具有多樣性和復雜性結構。天然活性物質是良好的先導物，但未必能滿足成藥性要求，需要進行結構修飾和優化。本文主要綜述現代研究較成熟的多糖、黃酮類、香豆素類、生物堿類等化合物構效關系研究進展。

1　多糖類

1.1抗腫瘤活性的構效關系

抗腫瘤活性主要與硫酸基數量、位置；糖苷鍵；支鏈分支度；聚合度；金屬離子絡合等關系密切；同時也與其黏度、立體結構等有關。

1.1.1多糖抗腫瘤活性與硫酸基數量、位置相關 抗腫瘤活性的多糖一般含有硫酸基，天然多糖經過硫酸酯化結構修飾后，其抗腫瘤活性增加［1］。Satoru Kayanagi等［2］研究發現經硫酸化修飾后的巖藻依聚糖比天然的巖藻依聚糖抑制腫瘤細胞血管生成的作用更強。史寶軍等［3］從灰樹花發酵菌絲體得到的多糖 GAP，經氯磺酸-吡啶法硫酸化修飾后制得的（S-GAP），在體外對人胃癌細胞 SGC-7901 有直接殺傷作用，而且隨著多糖濃度及作用時間的增加而增強，S-GAP 濃度過高時對腫瘤細胞有直接細胞毒作用。

Kolender等發現生物活性與硫酸化的位置密切相關［4］。如天然的巖藻依聚糖僅在 C3 或 C4 位有-SO4，但經過硫酸化修飾了的巖藻依聚糖 C3 和 C4位均有 -SO4。因此，VEGF165 陰離子與過硫酸化修飾的巖藻依聚糖有更多的結合位點，從而增強了他們的相互結合能力，由此可見抗腫瘤活性也受多糖硫酸根位置的影響。

Albana Cumashi等［5］發現了來源于C.okamuranus海藻中的巖藻依聚糖的抗新生血管生成作用比來源于L.saccharina的弱，推測其原因可能是是前者的硫酸根含量少，或是由于前者含有 2-O-α-D- 葡萄糖醛酸的支鏈。以上實驗表明多糖硫酸根與其抑制腫瘤新生血管生成發揮抗腫瘤作用密切相關，且增加硫酸化程度能增強其活性，抑制腫瘤細胞的遷移侵襲。

1.1.2多糖的抗腫瘤活性與糖苷鍵有關 多糖糖苷鍵一般分為α、β兩種構型，一般來說β構型多糖其活性比α構型要高。研究發現β-l，3- 葡聚糖的活性比α-l，3-葡聚糖的活性高，如從菌體中提取的抗腫瘤活性多糖一般由葡萄糖殘基組成，而且葡萄糖鏈上的β-1，3糖苷鍵和支鏈上的β-1，6 糖苷鍵是抗腫瘤活性所必需的。又如臨床上常用的香菇多糖，結構以β-1，3-葡萄糖殘基為主鏈，側鏈是1，6 葡萄糖殘基的葡聚糖，香菇多糖與呋喃氟脲嘧啶等化療藥物聯合用藥時能迅速恢復腫瘤病人減少的白細胞數量，明顯延長患者的存活時間［6］。具有調節巨噬細胞功能的灰樹花多糖由 -1，6- 葡聚糖組成，分支則為 -1，3 構型［7］。但是也有例外，如當歸多糖由α-1，4-D-Glcp 鏈組成，支鏈是α-1，6-D-Glcp 亦有抗腫瘤活性［8］。

1.1.3多糖的抗腫瘤活性與支鏈分支度有關 支鏈對多糖的活性也是十分重要，主要體現在支鏈的分支度（DB）和支鏈結構，其分支度不同，則有不同的抗腫瘤效果。Kazoo Ryoyama等［9］合成了不同分支度的α-1，6- 吡喃型葡聚糖，發現其分支度為 8.1%，支鏈為α-1，4- 葡聚糖時可增加巨噬細胞的吞噬能力，并可以延長荷 Meth A 腫瘤小鼠的存活時間。但當把分支度減少到5.1%時，活性依然存在，但是當完全去掉α-1，4- 葡聚糖支鏈時，則喪失了增強免疫細胞功能的作用，抗腫瘤的功效就喪失了。

1.1.4多糖的抗腫瘤活性與聚合度相關 多糖聚合度不同免疫調節活性不同，進一步影響其抗腫瘤活性［10］。Andrew Walker 等［11］通過研究發現肝素和硫酸乙酰肝素（HS）等硫酸多糖，在與生長因子等相互作用時，需要一定聚合度的糖苷元，才能包涵糖配體上與蛋白結合的結構位點，發揮抗腫瘤活性作用。

1.1.5多糖的抗腫瘤活性與金屬離子絡合有關 糖與金屬元素或微量元素絡合也影響其活性。張亞菲等［12］人利用合成的硒化黃芪多糖，給荷 S180 肉瘤雄性昆明小鼠腹腔注射后觀察黃芪多糖和硒化黃芪多糖的抑瘤效果和抗氧化作用。結果表明黃芪多糖的抑瘤率為 23.6%，硒化黃芪多糖的抑瘤率達 51.1%，黃芪多糖硒化之后對 S180 肉瘤有更強的抑制作用。朱建偉等［13］研究發現靈芝諸多糖可抑制小鼠 S180 肉瘤的生長，能增強荷瘤小鼠腹腔巨噬細胞的活性。糖絡合了無機元素可增加其抗腫瘤活性，但是具體機制不詳。

1.2抗病毒活性的構效關系

現代研究表明，多糖對皰疹病毒、艾滋病病毒和流感病毒等都具有良好的抑制作用，而且具有活性的大部分是硫酸多糖。人工分子修飾中也以增加硫酸根修飾為主，從而使原來不含有硫酸根或硫酸根含量低的多糖表現出較強的抗病毒活性［14］。近幾年研究表明，在多糖硫酸化基礎上進行乙酰化等，可提高硫酸多糖親脂性，從而有利于藥物透過多層生物膜屏障發揮作用，提高了硫酸多糖的抗病毒活性［15］。

1.2.1多糖抗 HIV 活性與聚合度、分子量和分子鏈有關 糖類化合物發揮生物活性主要是因為其長鏈分子內有活性單元的存在，在與病毒膜蛋白相互作用時，通常存在一個結構特異的最小活性單位，對不同的蛋白因子，糖的最小活性序列的結構和長度是不同的，它反映了靶分子上主要作用靶點對配體的結構性要。硫酸葡聚糖的抗病毒活性隨分子量增加到一定程度會呈下降趨勢，有一個最佳的分子量［16］。

硫酸多糖抗 HIV-1 活性與分子中的主鏈結構有關。一般來說，β（-1，3）-D- 葡聚糖和主鏈（1，3）鍵占優勢的β-D- 葡聚糖都具有活性，而以（-1，6）-D-葡聚糖活性低。從菌體中提到的活性多糖一般為葡聚糖組成，而且葡聚糖主鏈上的 -1，3 糖苷鍵和支鏈上的 -1，6 糖苷鍵為基本結構。

硫酸化的同多糖比硫酸化雜多糖有更高的抗HIV-1 活性。Yoshida 等認為，硫酸多糖具有高活性除了上述原因外還與構成主鏈的單糖環的類型有關，例如著由呋喃單糖組成的硫酸多糖的抗 HIV-1活性高，而且隨脫氧糖含量的降低而加強［17］。因此多糖的主鏈結構，即糖單元類型、單糖環、糖苷鍵等，都影響多糖的抗 HIV 的活性。

1.2.2 多糖硫酸根數量和取代位置與抗皰疹病毒、抗流感病毒活性的關系 具有抗皰疹病毒、抗流感病毒活性的多糖一般為硫酸多糖［18］。硫酸根的含量高低影響其活性的大小，肝素在每個糖殘基含1.5-2.0 個硫酸根時活性最佳。當硫酸多糖中每個己糖單位含 1個硫酸基時，對單純皰疹病毒的抑制作用最強［19］。除了硫酸根含量的影響，硫酸根的取代位置也影響κ-卡拉膠多糖抗流感病毒活性［20］。可見，影響多糖抗皰疹病毒、流感病毒活性的結構主要是硫酸根含量、取代位置和其他基團如改變多糖極性的乙酰基等。

1.3抗凝活性的構效關系

1.3.1多糖抗凝活性與分子量的關系 以肝素為代表的硫酸多糖是一類重要的抗凝血藥物。目前對多糖抗凝機制研究最多的是肝素，肝素含有獨特的五糖結構與抗凝血酶（AT-Ⅲ）結合，催化滅活凝血因子Ⅱa，Ⅹa，Ⅸa，Ⅺa和Ⅻa，發揮抗凝血作用。根據實驗制成了低分子量肝素，低分子量肝素相對分子質量范圍在 1000～10000，平均 4500 左右，大部分在5400 以下，具有較強的抗Xa作用和較弱的抗Ⅱa 作用，因而抗栓作用大，抗凝作用小，臨床使用低分子量肝素抗血栓及抗腦缺血，減少了完整肝素帶來的出血及血小板減少等副作用［21］。

1.3.2多糖抗凝活性與硫酸根的取代位置和含量的關系 Mulloy用 NMR 技術鑒定了硫酸多糖的結構，發現其抗凝活性還取決于硫酸根的取代位置。硫酸軟骨素 B 中硫酸取代位置的微小變化，把 4-O取代變為 6-O 取代，引起抗凝活性的完全喪失［22］。

由此可見，硫酸多糖抗凝活性與分子量和硫酸根含量密切相關。但硫酸多糖在發揮其他作用如抗腫瘤、抗病毒等時，抗凝成為其副作用，所以要嚴格將硫酸多糖分子量和硫酸根含量控制在一定范圍內從而為硫酸多糖藥物生產質量控制的指標。

2　黃酮類

黃酮類化合物的許多藥理活性已被實驗證明，如抗氧化、抗炎、抗癌等作用［23］。這是因為其在不同的碳位上發生羥基或者甲氧基取代時，就成為各種類黃酮色素，從而具有不同的理化性質。因此，了解黃酮類化合物的構效關系對于了解這種化合物并創制新藥具有很高的價值［24］。

2.1抗氧化作用的構效關系

黃酮類化合物最普遍最重要的生物生理活性是抗氧化作用。這是因為黃酮類化合物作為超氧陰離子和羥基自由基離子的清除劑，其C環的C2與C3間的雙鍵、B環4-OH是清除超氧自由基的關鍵，黃酮存在的鄰而羥基也是清除羥基自由基的關鍵。現代研究發現，正是由于存在著上述抗氧化自由基，黃酮類化合物具有抗炎、心血管等生物活性［25］。

2.2抗癌作用的構效關系

黃酮類化合物的抗癌作用近來也受到人民的普遍關注，其在抗突變、抗增殖、抑制癌細胞入侵等方面具有很好的效果。這是因為黃酮類化合物的抗腫瘤活性與其抗自由基離子作用從而抑制酶活性并降低癌細胞得耐藥性。此外，黃酮類化合物的抗腫瘤活性與抗自由及作用還具有誘導腫瘤細胞凋亡、誘導細胞周期阻滯的作用，這些都證明黃酮類化合物在防治腫瘤方面具有很高的價值［26］。

2.3抗炎作用的構效關系

黃酮類化合物主要通過影響細胞的分泌過程、有絲分裂以及細胞間的相互作用起到抗炎免疫的作用。這是因為黃酮A環的5和7位同時有甲氧基時，其抗炎活性表現得作為強烈。黃酮苷類化合物可以抑制白細胞胰肽酶E和白明膠酶，這與其含有的其羥基和半酰基是分不開的［27］。

3　香豆素類

3.1抗腫瘤活性的構效關系

近年來，不同來源香豆素的抗腫瘤作用已經通過多種細胞模型研究逐步深入到分子機制上，氧自由與腫瘤發生發展的關系密切［28］。研究抗氧化機制發現，香豆素母環上的羰基結合于XO的Arg880，而酯基O與Thr100形成氫鍵結合。6，7-二羥基香豆素主要是由于6位上的羥基結合于XO上的E802而具有非常高的親和力［29］。如果6位羥基被甲氧基所取代形成東莨菪亭，將失去高親和力特性［29］。

構效關系研究表明，香豆素具有5位、7位甲氧基及6位短鏈（1～5個碳）烴基能夠很好的抑制NO的生成，抑制促炎因子iNOS和COX-2的mRNA表達。而6位的取代對抑制腫瘤壞死因子A（TNF-A）的影響很大，但并未發現有明顯的取代基電子效應規律［30］。如6位被鹵素取代后，活性比未被取代提高20～30倍，而供電基團甲氧基取代后，活性也能提高3倍［30］。

3.2抗微生物活性構效關系

新生霉素、氯新生霉素及香豆霉素均屬于香豆素類化合物抗生素，是ò型DNA拓撲酶、DNA旋轉酶抑制藥。一般糖單元可增加化合物的水溶性，而糖單元本身沒有活性。研究表明，3-氨基-4，7-二羥基香豆素（ADHC）部分及其7位上諾維糖基均為此類抗生素的抗菌活性所必需，且這兩部分上的取代基不同將顯著影響其抗菌活性。劉洋等［31］研究表明，3-O-氨基甲酰基諾維糖有一定活性，與3-乙酰氨基-7-羥基香豆素成苷后得到的衍生物活性比成苷前提高幾十倍。氯新生霉素的構效關系研究表明，3-二甲基烯丙基-4-羥基苯甲酰基的結構修飾將不同程度的減弱其生物活性，且3位的疏水性烷基也是活性發揮所必需［32］。

另外，香豆素母環7位游離羥基的存在對其抗細菌活性發揮具有重要意義，而6位游離羥基則是抗真菌活性所必需。但也有研究顯示，6位游離羥基也是抗細菌活性所必需［33］。母環上7位有一個甲氧基，6位和（或）8位存在游離羥基就使得香豆素具有廣譜抗菌活性。具有游離羥基香豆素的抗菌活性可能與其酚羥基結構的清除自由基、抗氧化功能有關。

蛇床子素具有抗丙肝病毒活性，以100 mg·kg-1劑量腹腔注射可抑制刀豆素A（Con-A）誘導的血漿丙氨酸氨基轉移酶（ALT）的提高，抑制率為85%。Osthenol（蛇床子素7位甲氧基取代為羥基的產物）則顯示出抑制率為32%，而7-羥基香豆素抑制率為9%。由此表明，7位上的甲氧基和8位上3-甲基-2-丁烯基是蛇床子素發揮活性所必需。許多合成化合物具有蛇床子素結構類似的均具有抗丙肝病毒活性［34］。OKAMOTO等［32］合成28個蛇床子素衍生物，篩選出3個化合物具有顯著抑制Con-A誘導的血漿ALT的提高。而一些與蛇床子素結構相似的7-丙基氧衍生物也體現出了抑制丙肝病毒及丙肝相關病毒的生物活性［35］。

4　生物堿類

4.1吲哚衍生物類生物堿

毒扁豆堿為叫吲哚衍生物類生物堿。構效關系研究發現毒扁豆堿C環對毒扁豆堿的結構改造主要在以下3個方面：保留三環骨架的結構修飾；保留A、B兩環即二氫吲哚環的結構修飾；僅保留A環即苯環的結構修飾。研究發現在結構改造時若想保持較高抑酶活力、較小毒性和較長抑制時間，保留二氫吲哚環的結構是十分必要的。在實驗中我們還發現當將毒扁豆堿側鏈氮上甲基改造成適當長度的烷基，并將三環骨架變為二氫吲哚骨架，在1位和3位以適當的小烷基取代，可在保證抑酶活性的同時延長抑酶時間并降低毒性，從中有望得到優于庚烷毒扁豆堿的治療老年性癡呆癥藥物［36］。

4.2嗎啡類生物堿

嗎啡類生物堿的構效關系表明：嗎啡及其衍生物的基本化學結構由4部分組成：（l）保留4個雙鍵的氫化菲核（環A、B、C）；（2）與菲核環B稠合的N-甲基哌啶環；3）連接環A與環C的氧橋；（4）環A上的一個酚羥基與環C上的醇羥基。環A的3-位和環C的6-位分別有一個羥基，都具有重要的藥理作用。嗎啡的環A上是一個酚羥基，環C上是一個醇羥基。研究發現3-位或6-位羥基的醚化、酞化、氮原子取代基的改變，6-位羥基的氧化等以及引人新的基團都會影響嗎啡的活性。但是在不改變基本結構的情況下，除了氮上取代基的改變外，鎮痛活性的改變往往與成癮性平行。如當3-位羥基被甲氧基取代，就成為可待因，鎮痛作用明顯減弱。3-位和6-位羥基均被甲氧基取代，則成為蒂巴因，藥物的效能改變。9阿片受體激動劑為了增強鎮痛作用，將嗎啡6-位羥基氧化成酮基，7，8-位雙鍵被還原，得到雙氫嗎啡酮，鎮痛作用較嗎啡大3-5倍，但成癮性較嗎啡高，應用受到限制。環A和環C之間有氧橋相連，如果氧橋被破壞，就變成了去水嗎啡，將失去其鎮痛效能作用反而產生催吐作用等［37］。

4.3二萜類生物堿

二萜生物堿主要分布在毛茛科的烏頭屬和翠雀屬植物中，其中大多是C19二萜生物堿，其活性報道也主要集中于C19二萜生物堿。滇烏堿（Tl）、滇西嘟拉堿甲（T2）、3-乙酰滇烏堿（T3）是三個二萜類生物堿。三者在化學結構上僅3位取代基不同，T2為鎮痛抗炎新藥，其構效關系表明：鎮痛作用T1＞T2＞T3，毒性T1＞T2，T1＞T3，鎮痛治療指數T3＞T2＞T1。所以認為滇烏頭堿類生物堿3位上取代基與鎮痛效應及毒性關系密切，我們還發現羥基乙酰化能提高此類生物堿的鎮痛指數，并提示改變3位上的基團有可能把藥理活性與毒性分開。鎮痛作用強度為嗎啡的15.3-65.5倍，但是有無耐藥性、成隱性等，還有待進一步研究得到新的鎮痛藥［38］。

4.4其他類

西貝素是土耳其的王貝母（百合科）植物鱗莖中甾類生物堿，有抗膽堿活性作用，通過構效關系實驗表明西貝素6位的酮基對抗膽堿能活性起至關重要作用［39］。通過對石蒜堿內銨醋酸鹽對動物腫瘤的療效與毒性構效關系研究發現分子內部保留季銨基和酚羥基與抗腫瘤活性有一定關系［40］。

5　結語

天然藥物由于結構多樣，而活性較強。近年來很多以天然藥物化學成分為先導物開發出來的藥物已應用于臨床。基于不同活性，針對不同的天然藥物化學成分進行結構改造和結構優化，能提高其針對性、高效性和合理性。本文綜述了研究成熟的常見天然藥物化學成分的構效關系研究進展，為研究者從事天然藥物化學成分結構修飾提供參考。

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（責任編輯：何瑤）

The research progress of chemical constituents structural modifi cations of natural medicine

YONG Yan, WANG Rujing, HUANG Qing, ZHANG Hai, YIN Zi-qin, LIU Yu, FU Hang-yi, CHEN Bao-hua, TAN Yu-zhu, DONG Xiao-ping
(School of Pharmacy, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine; Key Laboratory of Standardization for Chinese Herbal Medicine, Ministry of Education; National Key Laboratory Breeding Base of Systematic Research, Development and Utilization of Chinese Medicine Resources, Chengdu 611137,Sichuan)

［Abstract］The literatures of the structure of natural medicine chemistry modification were collected and analyzed. The polysaccharide，fl avonoids，coumarins，alkaloids and other compounds structure modifi cation were summarized. It was found that the chemical composition of natural medicines structural modifi cations might be a new and important way for further applications and development of new drugs of natural medicine. Natural medicines have wide physiologic function and have great potential of development and application. The current review would provide some useful information for further study on natural medicine.

Natural medicine；chemical composition；structure modifi cation

R 283.6

A

1674-926X（2015）06-019-06

國家基礎科學培養基金項目-災后藥材恢復重建與綜合開發利用研究及示范（J13100340-11）；四川省教育廳重點項目-蜘蛛香纈草素“合和”關鍵組分表征及HPA軸的調侃機制研究（15ZA0093）；成都中醫藥大學科技發展基金-蜘蛛香纈草素“合和”關鍵組分表征及HPA軸的調侃機制研究（ZRQN1440）

成都中醫藥大學藥學院 中藥材標準化教育部重點實驗室 四川省中藥資源系統研究與開發利用重點實驗室省部共建國家重點實驗室培育基地，四川 成都 611137

雍妍，女，（1989-），碩士研究生，從事中藥有效成分及質量標準研究

Tel:15982204137Email:758077411@qq.com

1.董小萍，女，（1955年生-），教授，博士生導師，從事中藥有效成分及質量標準研究

Email:dongxiaoping11@126.com

2.譚玉柱，男，（1985年生），實驗師，從事中藥有效成分及質量標準研究

Email:tanyuzhu@cdutcm.edu.cn

2014-11-04