慢性乙型肝炎患者接受核苷類似物抗病毒治療發生耐藥后停藥臨床分析

周偉 高慶偉 韓光

慢性乙型肝炎患者接受核苷類似物抗病毒治療發生耐藥后停藥臨床分析

周偉 高慶偉 韓光

目的探討慢性乙型肝炎患者接受核苷類似物抗病毒治療因發生耐藥而停藥出現肝功能異常的臨床分析。方法回顧性分析7例確診為慢性乙型肝炎接受核苷類似物治療因發生耐藥后自行停藥后患者的臨床表現﹑實驗室檢查及內科保守治療情況及預后。結果耐藥后停用核苷類似物治療后會出現谷丙轉氨酶(ALT)﹑谷草轉氨酶(AST)升高, 白蛋白﹑凝血酶原活動度(PTA)下降, 病毒定量升高, e抗原均陽性。經治療后除1例患者死亡, 其余患者肝功能恢復。結論患者在接受核苷類似物抗病毒治療發生耐藥后停藥會出現肝功能損害加重, 重者出現重型肝炎表現, 有死亡風險, 生存的病例亦有疾病進展現象。

慢性乙型肝炎；核苷類似物；耐藥

在我國慢性乙型肝炎患者治療中大約有80%以上的患者接受了核苷類似物抗病毒治療［1］, 治療后病毒定量轉陰,但沒有達到乙型肝炎防治指南中可考慮停藥的標準而發生了耐藥, 指南建議可聯合病毒治療。但患者因自身因素自行停藥后, 出現肝損傷臨床癥狀相對嚴重。本文就7例此類患者停藥后發生肝損害臨床治療及隨訪情況做以分析, 具體報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2007～2013年本院收治的7例慢性乙型肝炎患者, 接受核苷類似物抗病毒治療出現耐藥后, 自行停藥出現肝功能異常及其他合并癥。其中男5例, 女2例, 年齡37～49歲, 平均病程(4.2±1.3)年, 診斷符合2000年西安會議修訂的《病毒性肝炎防治方案》及抗病毒治療標準參考。用藥前均符合中華醫學會肝病分會2010年中華傳染病學會制定的慢性乙型肝炎治療指南診斷標準［2］。

1.2 入院時臨床表現

1.2.1 停藥病例特點 7例患者基因型均為C型, 因發生拉米夫定耐藥而聯合阿德福韋酯抗病毒治療后再次發生耐藥者3例(2例應用拉米夫定0.5年聯合阿德福韋酯2年；1例應用拉米夫定1.5年聯合德福韋酯2年), 1例發生恩替卡韋(應用2年)耐藥而聯合阿德福韋酯后(1年)再次發生耐藥, 其余3例為核苷類似物單藥耐藥, 分別為恩替卡韋(應用5年)﹑替比夫定(應用4年)及拉米夫定(應用2年)。患者發生耐藥后, 建議更換抗病毒治療方案, 7例患者均因個人原因未能更換非交叉耐藥的抗病毒藥物治療, 而自行停藥。

1.2.2 臨床表現 7例患者在停藥后3～5個月出現肝功能異常, 總膽紅素升高, PTA下降。出現不同程度的乏力﹑惡心﹑腹脹, 其中腹水陽性者1例。

1.3 實驗室檢查

1.3.1 白蛋白(33.3±5.48)g/L, ALT(567.7±123.4)U/L, AST(578.8± 189.6)U/L,總膽紅素(247.7±79.7)μmol/L；PTA(54.7±12.58)%；血氨(33.7±7.48)μmol/L ；乙型肝炎表面抗原(357.865± 56.75)IU/ml, 乙型肝炎e抗原均陽性, 乙型肝炎e抗體均陰性；甲胎蛋白(67.3±21.3)ng/ml；乙型肝炎病毒定量(43.7±6.58) E6 copies/ml。

1.3.2 基因耐藥測定顯示, 用藥前均無基因耐藥, 停藥前行耐藥檢測, 示單藥或多藥耐藥。

1.3.3 內鏡檢查, 均無食道﹑胃底靜脈曲張。

2 結果

7例患者給予保肝﹑降黃﹑輸注白蛋白﹑血漿等支持治療, 平均治療時間(43.35±11.23)d。1例因肝性腦病多臟器衰竭死亡, 其余6例臨床癥狀恢復, PTA上升為(67.7±12.7)%,腹水消失, 白蛋白(43.7±6.59)g/L, 病毒定量均轉陰。乙型肝炎表面抗原滴度平均下降(27.865±29.55)IU/ml,乙型肝炎e抗原轉陰者4例, 其中出現e抗體陽性者3例。隨訪：6例存活患者中, 5例患者均拒絕再次接受抗病毒治療, 隨訪平均1.5年后病毒定量反彈。1例患者1年后病毒定量上升至(1.0E+6)copies/ml,繼而接受恩替卡韋抗病毒治療至今, 病毒轉陰, 但胃鏡檢查示食管靜脈曲張(輕度)。

發生核苷類似物耐藥的患者停藥后發生病毒學反彈, 肝臟損害臨床癥狀重, 白蛋白低, 凝血功能差。臨床治療時間長。經保肝治療后, 生存患者平均在3個月后患者病毒定量轉陰,在一段時間內肝功能穩定, 達到持續病毒學抑制。但隨后病毒仍有反彈, 預示患者肝硬化病程加快, 肝癌發生率增高。

3 討論

2004～2008年, 四種核苷類藥物(拉米夫定﹑阿德福韋酯﹑恩替卡韋﹑替比夫定)在中國相繼獲得醫保準入而應用于臨床至今, 大規模的抗病毒治療在臨床開展, 所取得的成績也有目共睹。從流行病學的角度來講, 我國慢性乙型肝炎的治療無疑達到了前所未有的高度, 但臨床醫生所面臨的問題無無疑更是千變萬化, 當需要個體化抗病毒治療方案的患者越來越多時, 必將會影響總體的抗病毒治療方案的決擇。慢性乙型肝炎的治療臨床上遇見問題的復雜性﹑多樣性及可變性決定乙型肝炎的抗病毒治療并不是一個“線路圖”就完全能解決的［3］, 至今, 核苷類似物治療慢性乙型肝炎也沒有一個明確的治療終點, 各個指南均為推薦治療終點［4,5］。因此何時停藥﹑何種情況下停藥, 仍然是一個未能完美解決的問題。目前替諾福韋酯暫未在我國正式上市用于乙型肝炎的抗病毒治療(在我國現限于艾滋病抗病毒治療), 各種指南對產生核苷類似物耐藥的患者推薦行聯合抗病毒治療, 如產生多種核苷類似物耐藥建議仍繼續用藥以控制野生病毒株, 導致臨床的依從性很難把握。雖臨床醫生反復講解停藥有可能出現重型肝損害進而危及生命, 但患者自行停藥仍有人在。本組病例7例均達到完全病毒學應答, 而后發生了繼發性治療失敗,患者未遵醫囑更換非交叉耐藥藥物而自行停藥后出現肝功能嚴重損害, 致其中1例死亡, 為臨床抗病毒治療停藥后的嚴重負性事件。目前我國已接受核苷類似物的患者抗病毒治療已達到70%左右, 意味著發生耐藥的比例也大大提高, 而聯合治療或是更換高基因屏障藥物, 花費相應提高, 患者經濟承受能力也影響繼續抗病毒治療的依從性。

本組病例停藥后一段時間患者病毒反彈, 在病毒清除過程中, 肝臟損害加重, 且肝臟纖維化的進程也有可能加速,導致早期肝硬化的可能大大增加。雖渡過此過程后患者乙型肝炎病毒相當長一段時間維持低水平復制(低于檢測下限),但隨訪后生存患者乙型肝炎病毒均再次升高, 對患者的遠期預后十分不利。

慢性乙型肝炎患者核苷類似物發生耐藥后是否停藥時有爭議［6］, 本組病例證實發生耐藥后停藥會導致嚴重后果。更有患者在停藥的過程中病情加重危及生命, 導致醫患糾紛。所以應在患者初始抗病毒治療時提供更有效的藥物［7,8］, 如發生耐藥在可能的情況下盡可能早加用替諾福韋, 但目前來說對條件落后的農村患者尚難實施。此外發生耐藥后停藥患者的再次啟動抗病毒治療的時機, 藥物的選擇, 以及既往耐藥是否會對新方案造成不良影響均給醫師提出了必須面對的問題, 需要在臨床診治療過程中引起重視。

［1］尤紅. 中國乙肝肝硬化現狀//中華醫學會第十六次全國病毒性肝炎及肝病學術會議論文匯編, 2013:110-115.

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Clinical analysis of drug withdrawal after drug resistance of nucleoside analog for antiviral therapy in chronic hepatitis B patients

ZHOU Wei, GAO Qing-wei, HAN Guang. Dalian City the Sixth People’s Hospital, Dalian 116031, China

ObjectiveTo investigate clinical analysis of abnormal liver function caused by drug withdrawal after drug resistance of nucleoside analog for antiviral therapy in chronic hepatitis B patients.MethodsA retrospective analysis was made on clinical manifestations, laboratory examination, conservative medical treatment status, and prognosis in 7 chronic hepatitis B patients, who suspended drug by themselves due to drug resistance in nucleoside analog for antiviral therapy.ResultsWithdrawal of nucleoside analog after drug resistance leaded to increased alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST) and virusquantity, decreased albumin and prothrombin time activity (PTA), and positive e antigens. After treatment, there was 1 death case, and the other patients all had recovered liver function.ConclusionDrug withdrawal after drug resistance of nucleoside analog for antiviral therapy in chronic hepatitis B patients will lead to worsen liver function damage, and severe hepatitis manifestation and risk of death will occur in critical patients. Even survival patients have progression of disease.

Chronic hepatitis B; Nucleoside analog; Drug resistance

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.23.008

2015-07-21］

116031 大連市第六人民醫院

周偉