群體藥物代謝動力學方法研究伏立康唑的變異度：以優化給藥方案

伏立康唑為廣譜抗真菌藥物，主要經肝藥代謝酶CYP2C19、或CYP3A4和CYP2C9代謝，其藥動學特征呈非線性并變異程度大，且該藥治療窗窄，使臨床應用復雜。本研究將4項健康受試者研究和2項患者臨床研究的數據（包括240名受試者的3 352個血藥濃度數據）建立非線性混合效應模型分析（NONMEM），以劑量模擬檢驗協變量影響效應和據CYP2C19表型分層的伏立康唑濃度（2～5 mg／L）達標情況。結果表明伏立康唑符合滯后時間的一級口服吸收和消除米氏方程的二房室模型。伏立康唑在健康受試者中的最大代謝速率（Vmax）比患者高111%。具有一個或多個CYP2C19功能缺失（LoF）等位基因的受試者的Vmax較沒有上述等位基因缺失的受試者偏低41.2%。合并使用苯妥英鈉或利福平，圣約翰草提取物或糖皮質激素可顯著增加伏立康唑的消除。口服或靜脈注射伏立康唑200 mg，每日2次，第7天的谷濃度＜2 mg／L 的概率對無CYP2C19 LoF 等位基因的受試者分別為72% 和63% ；口服或靜脈給藥300 mg，每日2 次，該概率分別較低，為49%和35%。相反，對于具有CYP2C19 LoF等位基因的受試者，上述給藥方案第7天的伏立康唑谷濃度＞5 mg／L 的概率分別為29%、39%、57%和77%。因此，目前伏立康唑的給藥方案在無CYP2C19 LoF等位基因的受試者中暴露量偏低，需增加給藥劑量，但在CYP2C19活性降低的受試者中暴露量則偏高。盡管本研究中伏立康唑生物利用度較高（94%），但個體差異較大（36.7%），且不同研究的結果差異較大（63%～96%），改變給藥途徑時也需要進行藥物濃度監測。本研究表明，為保證伏立康唑的有效性和安全性，需進行治療藥物濃度監測。