非小細胞肺癌的免疫治療現狀

田林曉，李小光

齊齊哈爾市中醫醫院腫瘤科,黑龍江齊齊哈爾161000

非小細胞肺癌的免疫治療現狀

田林曉，李小光

齊齊哈爾市中醫醫院腫瘤科,黑龍江齊齊哈爾161000

肺癌是臨床上最常見的惡性腫瘤之一，且大多數肺癌發現時即為晚期。傳統治療手段受制于各種瓶頸的制約，遠期有效率較低，故早期手術患者死于復發和遠處轉移。隨著技術的發展，肺癌的免疫治療取得了突破性的發展，免疫治療已經成為肺癌治療的新方法，該文就目前文獻報道的關于免疫治療的藥物及臨床研究進行綜述。

非小細胞肺癌;免疫治療

肺癌是臨床治療過程中最常見的惡性腫瘤之一。據統計，每年被確診的肺癌患者高達160萬，每年有大約140萬人死于該病，其中約80%的肺癌患者的病理分型為非小細胞肺癌（NSCLC）。近幾十年來，NSCLC的治療除了傳統的手術、放療、化療之外，出現的針對性強、副作用小的靶向治療、免疫治療等新興療法，在腫瘤的臨床治療中逐漸普及。對于特定患者可以通過服用間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑、表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)等可有效延長生存時間[1]，但是這些治療存在共同且難以回避的問題，即發生耐藥問題，大多數靶向治療后期會出現耐藥現象[2]。與此同時，隨著技術的發展，肺癌的免疫治療取得了突破性的發展，免疫治療已經成為肺癌治療的新方法[3]。該文就目前免疫治療的相關文獻，對肺癌的免疫治療進行綜述。現報道如下。

1 腫瘤免疫治療的淵源

腫瘤免疫治療近來備受關注，是腫瘤治療領域的焦點。目前已在一些腫瘤類型如黑色素瘤，非小細胞肺癌等的治療中展示出了強大的抗腫瘤活性，并已有腫瘤免疫治療藥物獲得美國FDA批準臨床應用。雖然腫瘤免疫治療是目前腫瘤領域的研發熱點，但腫瘤免疫治療并不是新鮮話題。幾乎早在100多年前免疫學創建之初，科學家就提出了利用機體自身免疫功能去攻擊腫瘤細胞消滅腫瘤的設想，并進行了各種嘗試。1950年代Burnet和Thomas提出了“免疫監視”理論，認為機體中經常會出現的突變的腫瘤細胞可被免疫系統所識別而清除，為腫瘤免疫治療奠定了理論基礎。

2 肺癌的免疫治療

免疫治療在前列腺癌和晚期黑色素瘤的臨床治療中取得了較大的成功，該治療方法使臨床腫瘤治療邁入新的時代，在此之前很多人認為肺癌是無免疫活性的腫瘤[4]。但是程序凋亡分子1（PD-1）、程序凋亡分子1配體（PD-L1）、抗細胞毒T淋巴細胞抗原4（CTLA-4）等單抗的出現使NSCLC的免疫治療進入一個新的時代[5]。

2.1 抗CTLA-4類藥物

細胞毒性T淋巴細胞抗原4（CTLA-4）又名CD152，是由CTLA-4基因編碼的一種跨膜蛋白，表達于活化的CD4和CD8 T細胞。CTLA-4和CD28均為免疫球蛋白超家族成員，具有高度同源性，二者與相同的配體B7-2（CD86）和B7-1（CD80）結合。與CD28功能相反，CTLA-4與其配體B7分子結合后產生抑制性信號，抑制T細胞激活，是免疫系統一個至關重要的“剎車”。CTLA-4是使腫瘤細胞免受T細胞攻擊的一個重要機制。因此阻斷CTLA-4的免疫效應可刺激免疫細胞活化，大量增殖，從而誘導或增強抗腫瘤免疫反應[6]。2011年首個抗CTLA-4的單抗易普利姆瑪被FDA批準用于惡性黑色素瘤。

在卡鉑化療和紫杉醇等常規治療的基礎上配合易普利姆瑪，有利于改善肺癌患者免疫相關的無進展生存期（irPFS）。Reck等[7]相關研究表明，采用序貫治療的患者，其irPFS顯著優于對照組患者(P=0.05)，且PFS得到明顯的改善(P=0.02)；序貫治療組和同步治療組的irPFS差異無統計學意義(P=0.13)。

2.2 抗PD-1及抗PD-L1類藥物

程序性死亡受體1（PD-1）為CD28家族成員。PD-1表達于活化的T細胞，B細胞及髓系細胞，其有兩個配體，即程序性死亡配體-1（PD-L1）和PD-L2。PD-L1/L2在抗原遞呈細胞都表達，PD-L1在多種組織也有表達。PD-1與PD-L1的結合介導T細胞活化的共抑制信號，調節T細胞活化和增殖，起到類似于CTLA-4的負調節作用。華裔科學家陳列平實驗室首先發現PD-L1在腫瘤組織高表達，而且調節腫瘤浸潤CD8 T細胞的功能[8]。因此，以PD-1/PD-L1為靶點的免疫調節對抗腫瘤有重要的意義。

近年來，已有多種Anti-PD-1/PD-L1抗體在腫瘤免疫治療的臨床研究迅速開展。目前Pembrolizumab和Nivolumab已被FDA批準用于晚期黑色素瘤，最近Nivolumab也已被美國FDA批準用于晚期鱗狀非小細胞肺癌的治療。另外，MPDL3280A，Avelumab等也已進入多個晚期臨床研究中，覆蓋非小細胞癌，黑色素瘤，膀胱癌等多個瘤種。

2.2.1 Nivolumab Nivolumab是第一個已經上市的針對NSCLC治療效果顯著的PD-1抑制劑，屬于人源化單克隆IgG4抗體，Nivolumab可通過抑制PD-1與PD-L1、PD-L2的結合，來阻斷它們之間的相互作用，逐漸恢復T細胞對抗腫瘤免疫的應答。目前有研究[9]認為3 mg/kg為Nicolumab治療NSCLC的最佳劑量，并且安全性良好。后續對于最佳適用病例及治療時機的臨床研究正進行中，有望取得突破。

2.2.2 lambrolizumab Lambrolizumab屬于人源化的IgG4單克隆抗體。Garon等[10]關于Ⅰ期臨床研究結果表明，對3 8例曾采用至少2種治療的NSCLC患者進行每3周10 mg/kg Lambrolizumab的治療，利用免疫相關應答標準評價后，得出患者的緩解率為24%；根據RECIST標準評價得出相應的緩解率為21%。對于PD-L1陽性的腫瘤患者緩解率高達64%。中位PFS不低于62周，中位OS為51周。最常見的Lambrolizumab藥物相關不良反應主要有皮疹、瘙癢、乏力、腹瀉等。目前，許多學者開始研究Lambrolizumab相關的幾項標準肺癌治療藥的Ⅱ期、Ⅲ期臨床效果。

2.2.3 Avelumab Avelumab是一種人源的抗PD-L1單抗，通過特異性結合PD-L1，抑制免疫檢查點PD-1/PDL1通路，使T細胞活化，激活免疫系統，從而發揮抗腫瘤作用。目前avelumab已經在非小細胞肺癌、梅克爾細胞瘤、胃癌、卵巢癌、黑色素瘤等多種實體瘤開展臨床試驗。

2.3 腫瘤疫苗

腫瘤疫苗，是利用疫苗引發特異性抗腫瘤T細胞反應，從而消滅腫瘤的一種治療性疫苗。腫瘤疫苗主要包括：腫瘤抗原肽段疫苗，人工合成腫瘤抗原肽段，樹突狀細胞疫苗,其他類如EGF疫苗和Talactoferrin。曾經腫瘤疫苗作為腫瘤免疫治療的守護神被寄予厚望，然而各種疫苗的III期臨床基本以失敗告終[11]。目前，上市癌癥疫苗的僅有前列腺癌疫苗Sipuleucel-T。

3 結論

隨著科技的進步，NSCLC的臨床治療發生了翻天覆地的變化，但是臨床上仍面臨著許多難以克服的瓶頸，隨著腫瘤微環境研究的不斷深入，免疫治療也得到了長足的發展，依然成為繼手術，放療，化療及靶向治療后的第五大腫瘤治療手段，但是也依然面臨著眾多的問題。對問題和疑惑的不斷總結和解答，必將不斷推動肺癌的治療的發展與進步。

[1]馬美麗,鐘華,等.肺癌的免疫治療進展[J].世界臨床藥物，2015（4）：217-222.

[2]Sequist LV,Waltman BA,Dias-Santagata D,et al.Genotypic and histological evolution of lung cancers acquiring resistance to EGFR inhibitors[J].Sci Transl Med,2011,3(75)：75.

[3]徐燕（綜述），王孟昭（審校）.非小細胞肺癌免疫治療進展[J].中國肺癌雜志，2014，17（1）：34-41.

[4]Tomasini P,Khobta N,Greillier L,et al.Ipilimumab：its potential in nonsmall cell lung cancer[J].Ther Adv Med Oncol, 2012,4(2)：43-50.

[5]Brahmer JR.Harnessing the immune system for the treatment of non-small cell lung cancer[J].J Clin Oncol,2013,31(8)：1021-1028.

[6]王延朋.細胞免疫治療同步全身化療在晚期肺癌治療效果研究[J].中國實用醫藥,2015,10(3)：1003-1005.

[7]Reck M,Bondarenko I,Luft A,et al.Ipilimumab in combination with paclitaxel and carboplatin as first-line therapy in extensive-disease-small-cell lung cancer：results from a randomized,double-blind,multicenter phase 2 trial[J].Ann Oncol,2013,24(1)：75-83.

[8]施敬瑤,張海洋,陳公琰.PD-1/PD-L1信號通路在實體瘤中的研究進展[J].中國醫藥導報,2015,12(10)：47-50.

[9]雷澤民,余宗陽.非小細胞肺癌T細胞PD-1免疫靶向治療研究現狀于展望[J].中國腫瘤,2015,24(5)：398-402.

[10]Garon EB,Balmanoukian A,Hamid O,et al.Preliminary clinical safety and activity of MK-3475 monotherapy for the treatment of previously treated patients with nonsmall cell lung cancer(NSCLC)[R].Sydney：IASLC 15th World Conference on Lung Cancer,2013.

[11]陳影,杜向慧.非小細胞肺癌免疫治療臨床新進展[J].醫學研究雜志,2015,44(5)：4-11.

Current Status of Immunotherapy for Non Small Cell Lung Cancer

TIAN Lin-xiao，LI Xiao-guang
Department of Oncology,Qiqihar Hospital of TCM,Qiqihar,Heilongjiang Province,161000 China

Lung cancer is clinically one of the most common malignant tumors,and most of the lung cancer is advanced when found.Restricted by many bottlenecks,conventional treatment always bring lower long-term effective rate and patients who underwent surgery at early stage often died of recurrence and distant metastasis.With the development of technology, breakthrough has been made in immunotherapy which becomes a new method for the treatment of lung cancer.In this article,we review the literature and clinical research on the treatment of immunotherapy.

Non small cell lung cancer;Immunotherapy

R5

A

1674-0742（2015）11（a）-0196-03

2015-08-10）

田林曉(1984-)，男，山東萊西人，碩士，主治中醫師，研究方向為：中醫腫瘤。