肺動(dòng)脈高壓治療的新進(jìn)展

拉周措毛 關(guān)巍 馬維秀 杜發(fā)茂 馮喜英

肺動(dòng)脈高壓治療的新進(jìn)展

拉周措毛 關(guān)巍 馬維秀 杜發(fā)茂 馮喜英

肺動(dòng)脈高壓；內(nèi)皮素受體拮抗劑；磷酸二酯酶-5抑制劑

1 肺動(dòng)脈高壓的概念

肺動(dòng)脈高壓(pulmonary arterial hypertension, PAH)是由多種已知或未知原因引起的肺動(dòng)脈壓異常升高的一種病理生態(tài)。是一種血管性疾病, 具有潛在的致死性。隨著病情進(jìn)展可致右心功能進(jìn)行性衰竭而致患者死亡。其患病率約為(15～52)/100萬(wàn), 每年的死亡率約為15%[1]。血流動(dòng)力學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)為在海平面、靜息狀態(tài)下, 右心導(dǎo)管測(cè)量平均肺動(dòng)脈壓≥25 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)[1]。

2 肺動(dòng)脈高壓的分類

以往將肺動(dòng)脈高壓分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類。2008年世界衛(wèi)生組織(WHO)第四屆肺動(dòng)脈高壓會(huì)議重新修訂了肺動(dòng)脈高壓的分類[2], 共分為5大類：動(dòng)脈血肺動(dòng)脈高壓、包括結(jié)締組織疾病、人類免疫缺陷病毒(HIV)感染、EB病毒感染[3]和先天性心臟病等相關(guān)的動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓；左心疾病所致的肺動(dòng)脈高壓；肺部疾病和(或)低氧所致的肺動(dòng)脈高壓；慢性血栓性肺動(dòng)脈高壓；未明多因素機(jī)制所致的肺動(dòng)脈高壓[2]。肺動(dòng)脈高壓并不是單純的只累及肺血管的單個(gè)臟器的疾病, 而是會(huì)累及右心功能、免疫系統(tǒng)、骨髓和骨骼肌[4]等多臟器的疾病。

3 肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病機(jī)制

肺動(dòng)脈高壓是由遺傳因素(如部分特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓與骨形成蛋白受體2基因變異有關(guān)[5])、環(huán)境因素(如長(zhǎng)期高原環(huán)境所致的低氧)、免疫與炎癥反應(yīng)、肺血管內(nèi)皮功能障礙致肺血管內(nèi)皮分泌的收縮(內(nèi)皮素)和舒張因子(NO)表達(dá)的不平衡導(dǎo)致肺血管收縮, 從而引起肺動(dòng)脈高壓以及血管壁平滑肌細(xì)胞鉀通道缺陷使鈣離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)致肺血管收縮所致。最近研究顯示, 癌癥和肺動(dòng)脈高壓的肺血管細(xì)胞之間的多環(huán)芳烴分子存在相似性[6]。

4 肺動(dòng)脈高壓的治療

PAH的治療取決于病因、發(fā)病機(jī)制等因素。不同的病因所致的PAH治療有所不同, 如特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的抗凝治療, 雖然抗凝治療并不能改善患者的癥狀, 但可延緩疾病的進(jìn)程, 從而改善患者的預(yù)后。當(dāng)肺動(dòng)脈高壓出現(xiàn)右心功能衰竭、腹水及肝淤血時(shí)可輔以利尿劑治療。如低氧環(huán)境所致的肺動(dòng)脈高壓, 因低氧刺激可引起肺血管收縮、紅細(xì)胞增多而血液粘稠、肺小動(dòng)脈重構(gòu)加速肺動(dòng)脈高壓的進(jìn)展, 給予合理的氧療糾正缺氧, 需要時(shí)給予機(jī)械通氣治療。晚期患者可以行肺移植治療[6,7]。除上述治療以外, 尚需藥物治療, 尤其是血管擴(kuò)張劑的治療。肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病機(jī)制中提到由于肺血管內(nèi)皮功能障礙致肺血管內(nèi)皮分泌的收縮(內(nèi)皮素)和舒張因子(NO、前列環(huán)素)表達(dá)的不平衡導(dǎo)致肺血管收縮從而引起肺動(dòng)脈高壓。故利用此原理給予血管擴(kuò)張劑治療肺動(dòng)脈高壓。現(xiàn)在治療肺動(dòng)脈高壓的血管擴(kuò)張劑有：①前列環(huán)素。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道前列環(huán)素藥物如依前列腺醇等[7,8]不僅能擴(kuò)張血管降低肺動(dòng)脈壓, 長(zhǎng)期應(yīng)用尚可逆轉(zhuǎn)肺血管重構(gòu), Reed等[9]在回顧性研究中指出靜脈給予依前列腺醇對(duì)肺動(dòng)脈高壓有顯著的治療作用。②NO。吸入NO是一種選擇性擴(kuò)張肺動(dòng)脈而并不作用于體循環(huán)的治療方法, 但由于其作用時(shí)間短, 加上外源性NO的毒性問(wèn)題, 從而限制了其在臨床上的使用。③內(nèi)皮素受體拮抗劑(ETRAs)。多項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果都證實(shí)了該類藥物如常用的波生坦(bosentan)以及新近出現(xiàn)的內(nèi)皮拮抗劑馬西替坦(macitentan)均被證明有良好的治療作用, 且 macitentan可改善肺動(dòng)脈高壓患者的臨床癥狀和血液動(dòng)力學(xué)的指標(biāo), 提高運(yùn)動(dòng)耐力, 改善生活質(zhì)量和存活率[10]。macitentan是一種新穎的、高度有效的內(nèi)皮素拮抗劑。它在肺動(dòng)脈高壓的長(zhǎng)期治療中具有降肺動(dòng)脈壓的作用, 在目前可選擇的肺動(dòng)脈高壓治療相比較它具有安全性高、副作用少的特點(diǎn)[1,10]。且研究表明它具有抗癌作用, 在卵巢癌、結(jié)腸癌、黑色素瘤等化療中有協(xié)同的作用[10]。④磷酸二酯酶(PDE)-5抑制劑。該類藥物可以特異性的抑制PDE, 使環(huán)磷鳥嘌呤核苷(cGMP)降解減少, 從而增加細(xì)胞內(nèi)的cGMP, 引起血管擴(kuò)張降低肺動(dòng)脈壓, 最常用的藥物是西地那非(sildenafil)。Webb等[11]研究給予西地那非治療肺動(dòng)脈高壓12周后患者的6 min運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)明顯改善, 且患者腎臟功能明顯改善。Trottier-Boucher等[12]在23例患支氣管肺發(fā)育不全所致的肺動(dòng)脈高壓的嬰兒回顧性研究中觀察到71%的患兒出現(xiàn)良好的治療作用。⑤鈣通道阻滯劑(CCB)。現(xiàn)文獻(xiàn)報(bào)道鈣離子阻滯劑僅對(duì)10%～15%的特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓有效[13]。⑥腎上腺素受體拮抗劑在肺動(dòng)脈高壓中的治療作用。有文獻(xiàn)報(bào)道β-腎上腺素受體的拮抗劑藥物奈比洛爾已經(jīng)被證明能夠改變血管過(guò)度增生的表型, 降低了生長(zhǎng)因子和促炎性介質(zhì)的過(guò)度表達(dá), 并產(chǎn)生NO, 從而使肺血管擴(kuò)張, 改善了患者的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)和右心室重構(gòu)情況[14]。腎上腺素受體拮抗劑在PAH中是一種新穎的治療方法。⑦Dasgupta等[2]文獻(xiàn)報(bào)道可溶性的鳥苷環(huán)化酶(sGC)在肺動(dòng)脈高壓中有治療作用, 對(duì)PAH來(lái)說(shuō)是一種新穎的治療方法及治療目標(biāo)。其作用機(jī)制是NO通過(guò)結(jié)合血紅蛋白而激活可溶性sGC, 從而催化cGMP的合成。而 cGMP可引起血管擴(kuò)張, 并抑制平滑肌細(xì)胞增殖和血小板聚集[2], 從而降低肺動(dòng)脈壓起到治療作用。⑧有文獻(xiàn)報(bào)道m(xù)iRNAs在肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病機(jī)制、診斷及治療中有作用[6,15,16], 但目前尚無(wú)相應(yīng)的藥物和治療方案的報(bào)道。⑨Rho激酶抑制劑。Xiao等[17]在35例先天性心臟病所致的肺動(dòng)脈高壓中應(yīng)用Rho激酶抑制劑fasudil(法舒地爾)治療PAH中觀察到, 在不改變心輸出量、血氧飽和度等的情況下, Rho激酶抑制劑能夠顯著降低肺動(dòng)脈血管的壓力而改善患者的癥狀。

在過(guò)去的20年里, 作者見證了肺動(dòng)脈高壓病理生理學(xué)方面的研究有了重大進(jìn)步和發(fā)現(xiàn), 從而提出了新的治療方法及理念, 通過(guò)目前的上述治療方法可以提高患者運(yùn)動(dòng)耐力, 減慢疾病的進(jìn)展。但大多數(shù)患者的長(zhǎng)期預(yù)后仍較差, 而現(xiàn)在從肺動(dòng)脈高壓發(fā)生的分子機(jī)制及新的信號(hào)通路方面的研究為研發(fā)治療肺動(dòng)脈高壓的新型藥物提供了依據(jù)[7]。

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10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.20.217

2015-07-09]

810001 青海大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科