糖皮質激素在胸外科圍術期的應用

姜巖松

糖皮質激素在胸外科圍術期的應用

姜巖松

糖皮質激素是腎上腺皮質分泌的一類甾體激素, 也可由化工方法人工合成。由于其有著強大的臨床藥理作用, 因此是目前臨床常見并應用較多的藥物之一。但是其應用在胸科圍術期的作用機制及使用劑量目前尚未達成共識。本文就糖皮質激素的藥理學特性、胸科圍術期應用對氣道、肺組織的保護、強化鎮痛、預防惡心嘔吐以及其不良反應做一簡單概述。

糖皮質激素；胸科麻醉；肺臟保護；強化鎮痛

糖皮質激素具有抑制免疫應答、抗炎、抗毒、抗休克的作用。臨床中主要應用于激素的替代療法、器官移植的排異反應、自身免疫性和過敏性疾病、嚴重急性感染或炎癥、休克、血液系統疾病及呼吸系統疾病等。目前小劑量的糖皮質常應用于麻醉過程中, 然而, 其在胸科圍術期的應用尚未達成共識。本文將圍繞糖皮質激素在胸科麻醉中的應用進展做簡單概述。

1 糖皮質激素對胸科手術患者圍術期呼吸系統的保護作用

1.1 預防和治療支氣管哮喘、降低氣道高反應性 胸科手術的患者常合并呼吸系統的基礎疾病, 如慢性阻塞性肺疾病(COPD)、氣道高反應性、支氣管哮喘等。哮喘是由多種細胞特別是肥大細胞、嗜酸性粒細胞和T淋巴細胞參與的慢性氣道炎癥疾病。研究證明哮喘氣道炎癥不僅僅是促炎機制亢進的結果, 對內源性抗炎機制的減弱亦起一定的作用, 導致炎癥反應過度或時間延長。目前糖皮質激素是治療哮喘最有效的藥物, 研究證實能改善肺功能、降低氣道高反應性、減少急性發作的頻率和減輕嚴重程度［1］。其作用機制可能是糖皮質激素同激素的糖皮質激素結合區結合, 形成活化的糖皮質激素——糖皮質激素受體(GCS-GCSR)二聚體。激活的復合物轉移至細胞內, 與靶基因的不同通路結合, 增加抗炎蛋白質減少促炎蛋白質的合成。此外, GCS-GCSR復合物還可以直接作用于DNA結合轉錄因子, 阻斷其介導的炎癥反應, 從而產生抗炎作用。

1.2 降低機械通氣及單肺通氣的肺損傷 胸科手術患者圍手術期常常需要呼吸機機械通氣, 而呼吸機所致肺損傷則是機械通氣患者治療過程中可能出現的嚴重并發癥, 若發現不及時或處理不當可導致患者病情加重或死亡［2］。機械通氣除可出現氣壓傷、容積傷和肺不張傷等機械性損傷外, 還可使炎癥細胞活化產生大量炎癥介質和細胞因子, 進一步加重肺組織損傷, 即生物傷［3,4］。然而, 越來越多的證據顯示, 肺內炎癥激活在機械通氣損傷的發生發展中占有重要地位［5,6］。糖皮質激素具有強大的抗炎作用, 研究表明各種抗炎治療可以顯示出呼吸機肺損傷的防治作用和對機械通氣條件下肺以及全身其他器官的保護作用。同時動物實驗表明, 糖皮質激素可以通過抑制肺組織一氧化氮合酶(iNOS)的表達, 減少NO的生成, 對機械通氣大鼠肺組織具有保護作用［7］。

1.3 預防和治療復張性肺水腫 復張性肺水腫(RPE)是急性間質性肺水腫, 其發生機制可能與肺復張的速度過快、肺毛細血管通透性增加、肺泡表面活性物質減少有關。胸腔積液短時間大量抽氣、抽液或胸腔負壓引流后, 胸內巨大腫瘤摘除, 長期萎陷的肺葉快速膨肺復張, 創傷性濕肺的快速復張, 單肺長時間萎陷以便于手術操作, 麻醉后膨肺復張等誘因均可導致RPE。研究表明糖皮質激素能夠預防和治療復張性肺水腫。可能機制是其能對抗各種原因引起的炎癥反應,在急性炎癥初期, 抑制IL-8等炎性細胞因子的產生和影響其生物效應的發揮, 能增高血管的緊張性, 減輕充血, 降低毛細血管的通透性, 減少血管內電解質及膠體的外滲, 維護細胞膜離子通道的穩定性［8］；穩定溶酶體膜、減少溶酶體酶及相關介質的釋放, 同時糖皮質激素還能促進肺表面物質的合成［9,10］。

1.4 減輕拔管后氣道損傷、改善術后肺功能 有研究表明,在拔管前12～24 h給予糖皮質激素可減輕拔管后氣道損傷, 并降低拔管后氣道炎癥(如喉頭水腫、喘鳴)的發生率［11］。需要機械通氣的患者, 機械通氣可使肺泡上皮及毛細血管內皮細胞受到過度牽拉, 導致氣血屏障結構受損, 使炎癥細胞、炎性介質和細胞因子構成的調節網絡失控。中性粒細胞彈性蛋白酶(NE)是中性粒細胞溶酶體中主要的蛋白酶, 可以降解彈性蛋白、蛋白多糖、膠原蛋白等多種蛋白, 而彈性蛋白又是構成肺泡氣血屏障細胞外機制的主要成分, 中性粒細胞在其防御反應中, 激活中性粒細胞脫顆粒釋放NE過多, 與其抑制物的平衡被打破, 便加重破壞肺泡氣血屏障, 肺換氣功能受損。CD11b在中性粒細胞細胞膜上表達增強后, 不僅可以介導中性粒細胞與內皮細胞粘附, 還參與了激活中性粒細胞對蛋白酶的釋放過程［12］, 應用糖皮質激素可以抑制CD11b在激活中性粒細胞細胞膜上表達［13］。此外, 糖皮質激素尚有穩定溶酶體膜的作用, 從而抑制激活中性粒細胞對NE的過度釋放, 保護了肺泡氣血屏障。因此糖皮質激素對CD11b和NE的抑制作用, 可調節肺血管的通透性, 從而使肺換氣功能明顯改善。

2 糖皮質激素在胸科手術中的其他有利作用

2.1 預防術后惡心嘔吐 惡心嘔吐是麻醉后最為常見的并發癥之一, 術后的惡心嘔吐可導致傷口張力增加、水電解質紊亂、酸堿平衡失調, 嚴重者甚至會出現誤吸、窒息等合并癥。近年來的一些研究表明單次給予患者地塞米松可預防化療患者的惡心嘔吐［14］、降低扁桃體切除術后惡心嘔吐的發生率、減輕術后疼痛及縮短住院時間［15］。地塞米松本身不僅有抗術后惡心嘔吐的作用, 而且與其他抗惡心嘔吐的藥物有協同作用。Pan等［16］在婦科腹腔鏡手術中使用昂丹司瓊與昂丹司瓊復合地塞米松對術后惡心嘔吐的預防治療發現術后惡心嘔吐的發生率差異明顯。地塞米松預防術后惡心、嘔吐的機制尚不明確。有學者認為與地塞米松可以抑制前列腺素的生成、防止腸內5-羥色胺釋放、降低中樞神經系統中5-羥色胺水平及增加內啡肽的釋放有關［17］。

2.2 預防和治療寒戰反應 術后寒顫是麻醉蘇醒期的第二大并發癥, 術中低體溫是引起術后寒顫最常見原因［18］。寒顫不僅會增加眼內壓、顱內壓, 還會使機體耗氧量以及CO2的產量增加2～3倍, 這種代謝的增加對肺內分流、心排量固定,呼吸貯備降低的患者極其不利, 應用地塞米松能一定程度的預防和減輕圍術期寒顫的發生。其預防麻醉后寒顫的作用機理還不清楚, 可能與地塞米松能夠降低身體中心和外周溫度的差別, 抑制炎癥反應的作用有關。

2.3 強化鎮痛作用 地塞米松除具有強大的抗炎抗免疫作用, 還被證實應用于疼痛治療［19］。地塞米松通過增高心血管對兒茶酚胺的敏感性來抑制炎癥物質的激活和釋放, 從而使機體對炎癥耐受性增加, 抑制毛細血管擴張, 減少了滲出和水腫從而減輕了疼痛, 并且地塞米松分子量大, 可作為載體使藥物代謝減慢。與其他鎮痛藥物不同的是地塞米松鎮痛作用是緩慢的、延遲性的［20］。有研究表明地塞米松與氟比洛芬酯或曲馬多或其他術后鎮痛藥聯合使用可以延長術后鎮痛時間, 增強鎮痛效果, 并且應用較大劑量的糖皮質激素可以減輕術后疼痛介導的精神心理反應。

3 糖皮質激素在胸科手術圍術期的不利作用

雖然糖皮質激素在胸科手術圍術期有好多有利作用, 但是其仍然存在的一定的副作用, 具體如下。

3.1 血糖升高 圍術期高血糖可以使血漿滲透壓升高, 引起細胞脫水, 當血糖超過腎糖閾可出現糖尿, 導致滲透性利尿, 嚴重者發生低血容量、電解質酸堿平衡失調。地塞米松不容忽視的對患者血糖的影響, 外科手術常引起胰島素抵抗,且血糖升高的程度與手術時間呈正相關, 對于全身麻醉患者而言, 因全身麻醉不能完全阻斷交感神經反應, 手術應激反應應強于椎管內麻醉, 應激性血糖升高明顯。國內外研究顯示,血糖升高的程度與手術時間長短、給予地塞米松的劑量有關。給予10 mg地塞米松血糖升高程度明顯高于5 mg［21,22］。

3.2 誘發肺損傷患者的譫妄 地塞米松10 mg肌內注射或靜脈注射可引起癥狀性精神障礙。從生理角度分析, 糖皮質激素往往通過大量的非特異性機制來影響中樞神經系統的功能。近年來的研究表明, 中樞神經系統中不但有糖皮質激素受體, 而且腦中還有可能產生甾體激素, 即所謂神經甾體可支持糖皮質激素導致患者出現精神癥狀。另外, 有證據顯示,急性肺損傷患者出現譫妄, 在排除其他風險后, 從無譫妄狀態到出現譫妄與全身性糖皮質激素的使用顯著相關。一些研究認為精神癥狀的嚴重程度主要與患者本身的性格特點、既往精神病史和軀體功能狀態等個體差異有關, 而與藥物劑量及應用時間關系不大［23］。

3.3 誘發性幻想 麻醉誘導時常規給予地塞米松, 患者常常會出現會陰刺激, 這可能是引起性幻覺的因素之一。曾有報道在門診接受診斷學婦科腹腔鏡檢查的女性患者。在靜脈注射地塞米松后立刻主訴強烈的會陰刺激, 經文獻搜尋顯示,這是靜脈注射皮質類固醇脂的副作用, 因此, 為了避免會陰不適, 建議地塞米松稀釋并在麻醉誘導后給予。

3.4 抑制傷口修復 術后聯合糖皮質激素可抑制傷口修復、延遲潰瘍愈合導致術后延遲性出血。其機制糖皮質激素促進蛋白質分解抑制蛋白質合成, 造成負氮平衡, 延緩肉芽組織的形成, 引起傷口延遲愈合。

綜上所述, 糖皮質激素可以通過減少炎癥因子的產生,降低圍術期肺部呼吸系統并發癥, 改善肺功能。并通過抑制前列腺素合成, 抑制組織緩激肽和末梢神經肽的釋放來減少全身麻醉患者的術后惡心嘔吐, 減輕局部腫脹, 使術后水腫和疼痛消失。但是, 糖皮質的應用過程中亦存在一定的副作用, 如血糖升高、性幻想、傷口延遲愈合等。目前有證據表明, 圍術期單次應用糖皮質激素的劑量與患者血糖升高有必然的聯系。同時誘導后給予糖皮質激素可以降低性幻想的發生率。這表明圍術期單次應用糖皮質激素的副作用發生率是可以人為降低的。因此, 在胸科手術的圍術期, 要權衡利弊,根據患者體質不同, 掌握好給藥時間、給藥劑量, 使其有利作用最大化, 又避免其副作用的產生。

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2014-11-11］

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