糖尿病視網膜病變大鼠脂聯素水平與TGF-β1及細胞間粘附分子的關系

李園 劉晶 李凌飛 魏麗 李興

綜 述

糖尿病視網膜病變大鼠脂聯素水平與TGF-β1及細胞間粘附分子的關系

李園 劉晶 李凌飛 魏麗 李興

糖尿病視網膜病變(DR)是成人致盲的主要原因, 是嚴重的微血管病并發癥之一。其發病機制尚不明確, 可能與轉化生長因子-β1 (TGF-β1)及細胞間粘附分子相關。研究顯示脂聯素可使糖尿病視網膜病變的發生、發展獲得緩解。

脂聯素；糖尿病；轉化生長因子-β1；細胞間粘附分子；視網膜病變

糖尿病視網膜病變是糖尿病微血管病變中最嚴重的一種并發癥。其主要病理表現為微動脈瘤、出血斑點、硬性滲出、棉絨斑、靜脈串珠狀以及黃斑水腫等, 廣泛缺血會引起視網膜或視盤的新生血管、視網膜前出血、積血及牽拉性視網膜脫離, 為成人致肓的首要原因[1]。脂聯素(Adiponectin)作為一種由脂肪組織分泌的細胞因子, 研究證實其具有抗炎、抗動脈粥樣硬化, 增加胰島素敏感性等多種作用。近期研究發現, 脂聯素(ADP)與糖尿病微血管病變關系密切, 脂聯素可能通過影響TGF-β1及細胞間粘附分子發揮其在糖尿病視網膜病變發生、發展的作用。

1 脂聯素的概述、脂聯素受體

ADP是近年發現的由脂肪組織分泌的內源性生物活性蛋白質。其具有抗炎、抗動脈粥樣硬化、提高胰島素敏感性以及調節能量代謝等作用[2]。在2 型糖尿病的發病過程中, 血漿脂聯素水平與胰島素敏感性相平行[3]。趙濤等[4]證明了糖尿病(DM)患者血清脂聯素水平明顯低于正常對照組。與陳燕銘等[5]證實糖尿病視網膜病變患者脂聯素水平明顯低于無視網膜病變者 , 且與隨視網膜病變程度加重進一步降低的結果一致。流行病學調查顯示[6], 在肥胖糖尿病和單純高血糖癥患者體內ADP水平降低, 并且發生心血管事件的風險增加。前期研究表明[7,8], 脂聯素在糖尿病視網膜病變的發生、發展中可能起保護作用。給予外源性的脂聯素可以改善1型糖尿病小鼠的視網膜神經節細胞破壞和視網膜血管的損害[2], 即隨著糖尿病的進展脂聯素水平逐漸降低, 如加用外源性脂聯素可明顯改善病變情況。

2 TGF-β1

TGF-β1是一種具有多種生物學功能的生長因子, 由巨噬細胞、平滑肌細胞、血小板等分泌。其參與免疫調節、影響細胞外基質成分的合成并且調節多種不同細胞的生長、分化和移行[9]。生理狀態下, TGF-β1可抑制脈絡膜血管內皮細胞的增生和分化、控制成纖維細胞的功能、抑制毛細血管芽, 最終平衡眼后段細胞外機制的代謝。病理狀態下間質聚集及膠原增多、收縮與TGF-β1有關。近年來以通過減少病變組織產生過多的TGF-β1來預防或阻斷纖維化已成為纖維化防治研究的熱點。曾有實驗表明, 糖尿病患者TGF-β1的合成和分泌增加[10]。已有文獻報道, 早期糖尿病腎病的腎小管與間質中TGF-β1的表達就有變化[11]。其為引起色素上皮細胞(RPE)細胞增值的活性物質[9], 可通過促進血管外基質的增生, 破壞血視網膜屏障, 促進新生血管的產生,最終導致糖尿病視網膜病變的發生。由此可見抑制視網膜組織中TGF-β1的表達, 在一定程度上對預防和延緩DR的發生和發展可能具有重要的作用。

3 細胞間粘附因子

ICAM-1(細胞間粘附分子-1)是在細胞與細胞基質之間相互作用的跨膜糖蛋白, 分布在血管內皮細胞、巨噬細胞、活化的淋巴細胞、各種上皮細胞及成纖維細胞等表面。可與多種細胞表面成分結合, 增加炎癥細胞在浸潤部位停留時間,增加抗原表達和淋巴細胞活化, 促進炎癥的發生和發展[12]。作為一種炎癥標記物, 在白細胞的粘附、聚集及趨化方面發揮重要作用[13]。其中炎性細胞粘附于血管內皮細胞是由ICAM-1介導的[14]。當血管內皮細胞受到損傷時, 聚集的炎性細胞可誘導ICAM-1的表達上升[15,16]。有研究表明, 細胞間粘附分子在血糖控制較差的大鼠視網膜表達增加[17], 而抑制ICAM-1的表達, 可以減輕炎性細胞浸潤, 從而減輕細胞損傷[18], 這可能是糖尿病血管病變發生、發展的重要病理生理基礎。

4 糖尿病視網膜病變

糖尿病視網膜病變是一種由于長期高血糖引起的微血管病變, 是一種涉及多種細胞因子的非常復雜的視網膜疾病。其病理發展的關鍵步驟為, 白細胞黏附于視網膜毛細血管內皮細胞導致的內皮細胞損傷壞死、血視網膜屏障破壞、通透性增加等病理變化[19]。目前已證實糖尿病可以損害上皮細胞、色素上皮細胞、Muller細胞和神經節細胞。糖尿病視網膜病變作為成人致盲的主要因素, 是一種最嚴重、最常見的血管并發癥, 與糖尿病的病程有一定的關系。隨著病程的延長, 糖尿病視網膜病變的程度越重。

5 脂聯素與TGF-β1、細胞間粘附因子在糖尿病視網膜病變中的作用

有研究表明, TGF-β1及細胞間粘附分子, 可以影響視網膜微血管基底膜的生長。高血糖狀態時, 異常的白細胞通過粘附分子粘附于視網膜血管上, 在糖尿病患者和動物模型中, 視網膜內ICAM-1表達增加[11], ICAM-1通過與炎性細胞的相互作用導致了內皮細胞凋亡, 進而導致新生毛細血管的生長。而TGF-β1是導致各種細胞增值的活性物質, 持續高血糖狀態下可以促進該細胞因子的表達[9], 進一步導致視網膜微血管內皮細胞及基質的增生, 進而導致視網膜病變的加重病變。多數研究表明, 脂聯素與TGF-β1及細胞間粘附因子之間存在負相關。即脂聯素水平越低TGF-β1及細胞間粘附因子表達越明顯、視網膜病變越嚴重, 脂聯素可緩解持續高血糖狀態下視網膜病變程度。另外, ADP隨著糖尿病的病程延長, 其水平逐漸降低, 失去對視網膜的保護作用。

總之, 糖尿病視網膜病變是糖尿病微血管并發癥之一,為成年人致盲及視力下降的主要原因, 其發病機制目前還不清楚, TGF-β1及細胞間粘附分子在視網膜新生血管、血管內皮基底膜增厚中發揮了重要作用, 脂聯素具有抑制細胞間粘附分子及TGF-β1的表達的作用, 有可能是糖尿病視網膜病變的保護因子之一。

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2014-12-24]

山西省歸國留學基金資助項目(項目編號 ：2012088)

030001 山西醫科大學第二醫院內分泌科

李興