左心室肥厚及其藥物治療的新進展

胡文標 蘇 邁

（南寧市紅十字會醫院內科一病區，廣西 南寧 530012）

左心室肥厚（left ventricular hypertrophy，LVH）是高血壓常見并發癥之一，亦是誘發各種心血管并發癥的獨立風險因素之一，可引起猝死、室性心律失常、心力衰竭等心血管事件。同時，據國內外大量臨床研究表明，LVH的發生與心臟組織結構發生改變、心臟舒縮功能降低、冠狀動脈儲備量減少及各類型心律失常關系密切，由此可見，通過開展逆轉LVH的高血壓治療，能有效減少心血管疾病發生率，對改善臨床預后有重要的臨床價值。為此，本文將從高血壓引起LVH病理生理入手，著重對藥物逆轉左心室肥厚治療進展作一綜述。

1 左心室肥厚的病理生理及診斷

高血壓引起左心室肥厚（LVH）主要是由于血流動力學及神經內分泌發生異常改變所致，由于血壓升高，血流動力學異常，可增加左心室負荷，進而刺激心肌細胞及腎素-血管緊張素-醛固醇系統（RAAS），繼而激活血管緊張素Ⅱ（AngⅡ），促使醛固醇和細胞表面受體結合，以此增加蛋白質合成，增大細胞體積，并使心肌間質膠原合成增大，同時，醛固醇常增加冠狀動脈血管的通透性，促使膠原纖維合成；血管緊張素Ⅱ可增加心肌生成纖維細胞的滲入，影響心肌間質的增生和重塑，并經心肌成纖維細胞進一步促使心肌細胞肥大；另外，神經內分泌激活，去甲腎上腺素可通過α1和β受體，增加心肌蛋白質合成，促進心肌細胞肥大，并經β受體激活心肌成纖維的分裂和增殖。

另外有Assadi等[1]研究表明hs-CRP與原發性高血壓患者左心室肥厚密切相關。同時我國馬彬等[2]研究表明hs-CRP可能參與了原發性高血壓的發病及病理變化過程，其血清水平可能是預測心肌肥厚的一個敏感指標，切斷其作用通道可能是干預高血壓及左心室肥厚發生、發展的新靶點。雖然目前hs-CRP與左心室肥厚機制的關系不明確，可能機制如下：①通過PI3K-Akt信號通路導致心肌肥厚；②上調血管平滑肌細胞血管緊張素Ⅱ1型受體，下調血管平滑肌細胞血管緊張素Ⅱ2型受體，使NO生成減少，血管收縮，血管平滑肌增殖；③通過FcγRⅠ和FcγRⅡB信號通路；④激活血小板，使血液黏滯度增加，參與動脈粥樣硬化血栓形成；⑤通過NF-κB等其他多種信號通路致心肌肥厚。

高血壓LVH可引起心肌細胞肥大、心肌間質纖維化等心肌組織結構發生改變，肥大心肌細胞可增強對蛋白質的親和力，進而使心肌細胞呈橫截面增長或長度增加，導致左心室室壁增厚，重量增加；高血壓LVH可增高心肌間質膠原纖維容積分數，引起修復性灶狀膠原纖維增生。

目前根據李慧娟等[3]提出簡化LVH診斷標準：①R1≥13 mm，②Rv4-Rv5或HRv4-Rv5≥25 mm（HRv4-Rv5為高1～2肋間的V4-V6），③臨床體征中具有高血壓、瓣膜病等可以引起左心室肥大的因素。在以上兩條指標的基礎上若再附加有繼發性ST-T改變、心電軸左偏，RⅡ高電壓，則診斷符合率就會更高。另外據王菁等[4]研究表明老年高血壓性肥厚型心肌?。℉HVME）的尸檢特點：心臟質量明顯增大，左心室壁明顯對稱性增厚，左心室腔明顯縮小。光鏡主要表現：心肌纖維明顯肥大，細胞核增大深染。超聲心動圖特點為重度對稱性肥厚。目前根據左心室壁的相對厚度和重量指數，將高血壓左心室構型分為：①向心性重構，表現為左心室舒張順應性降低；②向心性肥厚，是高血壓心臟病早期的典型表現，表現為心肌細胞肥大和纖維組織增生；③離心性肥厚主要為原發高血壓晚期出血心力衰竭者，表現為心臟擴大、心臟舒張末期壓力和收縮期室壁張力增高，左心功能受損。

2 常用逆轉左心室肥厚的藥物療法

目前，抗高血壓藥物逆轉LVH的藥物較多，可根據不同藥物理化特性、藥物使用時限、劑量及對LVH的影響，以進行科學合理的用藥。

2.1 血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）：臨床實踐證實，依那普利、苯那普利等ACEI類藥物可有效逆轉高血壓LVH，ACEI可有效抑制ACE活性，并阻滯AngⅠ轉換為AngⅡ，降低AngⅡ縮血管作用，并可抑制心肌膠原形成及細胞增殖，促進心肌膠原降解，防止LVH發生，同時本品還可作用于激肽釋放酶-激肽系統，不滅活緩激肽，并促使一氧化氮及前列腺素的釋放，可松弛平滑肌，抑制血小板聚集，擴張并修復受損血管，減輕外周阻力，繼而減弱AngⅡ對心肌的刺激，恢復靶器官和血管壁的結構和功能，發揮逆轉LVH 的作用。既往研究認為ACEI類藥物經抑制AngⅡ轉化以防止LVH發生，然而近年研究顯示，胃促胰酶在人體內廣泛分布，人胃促胰酶可將心臟產生的85%和血管產生的40%的AngⅠ轉換為AngⅡ，ACEI不能抑制其轉化作用，且其防止LVH的作用能亦被緩激肽受體β2拮抗劑HOE-140阻斷。該研究結果表明，緩激肽降解對ACEI防止LVH的關系較為密抑制切，而非抑制AngⅡ的形成。據姜丹的研究顯示[5]，ACEI還可抑制細胞因子及生長因子的釋放，分析均可能與LVH逆轉有關。另外有陳軍研究[6]提示鹽酸貝那普利不但具有降壓作用而且可逆轉心肌肥厚，減少心肌細胞凋亡，在發揮降壓作用同時改善患者心室重構。

2.2 血管緊張素Ⅱ拮抗劑（ARB）：AngⅡ受體主要有AT1和AT2兩種亞型，AT1受體可調節血管肥大、細胞生長及血管重構，AT2受體可抑制細胞生長及分化，且兩種亞型還與膠原纖維表達調節有關，若AT1和AT2受體表達相對比例的改變，往往可影響心肌細胞肥大和心肌間質纖維化。據研究顯示，在逆轉LVH治療中，應用ARB比ACEI更有效。分析是由于ARB幾乎可阻斷AngⅡ在人體內的所有生物效應，尤其是對AT2受體可完全阻斷，另外，ARB可干擾腎素-血管緊張素系統，在長期治療高血壓病時，避免ACEI促進緩激肽和P物質生成作用，進而可避免長期服用ACEI所引起干咳等不良反應，藥物依從性更好，同時還可用于對ACEI抑制劑不能耐受的高血壓或充血性心衰患者的替代治療，為心臟血管病的防治展現了一幅新的寬廣前景。據施琦龍等研究[7]，纈沙坦（ARB）比阿替洛爾可有效降低左心室重量指數。同時有黃芳華研究[8]采用纈沙坦治療原發性高血壓左心室肥大患者，其患者治療后的血壓值較之治療前有明顯下降，左心室肥大癥狀也有明顯的改善。

2.3 鈣離子拮抗劑（CCB）：CCB可擴張阻力心血管，降低心臟后負荷，以此減輕心臟做功；AngⅡ是RAAS的主要效應分子，AngⅡ常需心肌細胞內鈣離子介導而使心肌細胞蛋白合成增加，CCB可阻斷其介導作用，進而使LVH減輕；CCB可減輕血液黏稠度，阻滯血紅細胞集聚作用，降低血管外周阻力。據劉燚等研究顯示[9]，對85例高血壓LVH患者服用硝苯地平，跟蹤隨訪3年，結果表明長期服用CCB可有效減少患者左室后壁厚度、室間隔厚度、左室重量、左室重量指數及左心室功能，對LVH逆轉有重要的臨床價值。

2.4 β受體阻滯劑：β受體阻滯劑不同品種之間的藥物作用機制及化學性質有較大差異，依照作用受體，可將β受體阻滯劑分為選擇性β受體阻滯劑、選擇性α受體阻滯劑、非選擇性β受體阻滯劑和非選擇性β1和α1受體阻滯劑，其中卡維地洛、普奈洛爾、阿替洛爾、富馬酸比索洛爾等β受體阻滯劑可降低心臟交感神經興奮、血漿腎素活性，通過負性機制，延長舒張期，進而增加舒張末容量，改善左室充盈及左室總體舒張功能，進而逆轉LVH，縮小左心室腔內徑，恢復心臟正常形態結構。據動物實驗和人體實驗顯示，盡管β受體阻滯劑可逆轉高血壓LVH，但相較于ACEI和ARB類藥物，其逆轉作用相對較弱，且易合并其他并發癥。據劉杰相關研究表明[10]，對117例患者行坎地沙坦聯合比索洛爾治療，可有效改善左心室結構，使左心室肥厚降低，有效促進左心室肥厚逆轉，防止心源性猝死，改善心臟功能。另外茶麗珠等人研究顯示[11]富馬酸比索洛爾能有效治療高血壓病，治療劑量平均為7.45 mg/d，在有效降壓的同時，還能逆轉左心室肥厚，縮小左心室腔內徑，恢復心臟正常心態結構。

2.5 利尿劑：安體舒通是一種醛固醇拮抗劑，調節血管平滑肌細胞的鈣內流，刺激前列腺素PGE2和前列腺素PGI2的合成，減低血管對血管加壓胺的超敏感性，從而抑制血管收縮，并可作用于心肌間質，減輕心肌間質纖維化。據王林華研究結果顯示[12]，對72例高血壓LVH患者應用吲達帕胺治療6個月，所有患者的左心室壁厚度及左心室重量指數較治療前均明顯降低。

3 藥物治療進展及展望

降壓是逆轉LVH的治療基礎，既往臨床常針對血管緊張素原、ACE、AngⅡ進行治療，近年來隨著臨床對腎素-血管緊張素-醛固醇系統（RAAS）的研究，腎素抑制劑、抗RAS疫苗、糜酶抑制劑治療等均為高血壓LVH提供了新的治療途徑，并致力于降壓藥物的聯用，如中性內肽酶-血管緊張素轉化酶雙重抑制藥（NEP-ACE）。其中，①腎素抑制劑可有高選擇性阻斷RAAS系統的起始環節，降低AngⅠ、AngⅡ及醛固醇含量，并具有抗交感神經系統作用，防止血管擴張后引起反射性心動過速，同時還能促進水鈉排出量增加，提高對腎臟的保護作用。據岳文偉等[13]對動物實驗研究結果顯示：對雙轉基因大鼠注入阿利吉侖，可發揮降血壓，逆轉LVH的作用。②抗RAS基因治療，可產生持久降壓作用，且維持時間較長，并可阻斷高血壓引起的心臟、腎臟、血管內皮的病理生理改變。③糜酶抑制劑，AngⅡ常通過糜酶途徑生成，本品能降低組織中的AngⅡ水平，促進血管收縮，防止血管增生，發揮抗LVH作用，然而由于糜酶具有種屬和器官特異性，且其研究屬起步階段。④NEP-ACE是一種雙重抑制藥，不但可抑制ACE，減少AngⅡ水平，提高緩激肽水平，而且可抑制NEP，升高腎上腺髓質素，抑制腎素和醛固醇，舒張平滑肌，但具有血管神經性水腫等不良反應。綜上所述，高血壓治療的目的是微量逆轉高血壓對心臟及血管不良重構，為此臨床需積極合理用藥，從而不僅阻滯高血壓LVH發展，還能逆轉LVH，從而改善高血壓患者的臨床預后，降低各種心血管病的發病率及病死率。

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