P120ctn及Rho GTP酶在腫瘤侵襲轉移中的研究進展

田 玲 毛熙光

（瀘州醫學院附屬醫院婦產科，四川 瀘州 646000）

惡性腫瘤最本質特征是浸潤和轉移，腫瘤的浸潤轉移是多因素參與的復雜過程，黏附分子和信號轉導異常在該過程中起著重要作用，P120ctn與鈣黏素結合調節細胞的黏附、遷移和侵襲等。RhoGTP酶通過參與調節細胞骨架、變形等活動，從而影響腫瘤細胞遷移及浸潤。P120ctn對RhoGTP酶的狀態調節在腫瘤進展中發揮重要作用，研究表明，P120ctn和RhoGTP酶的異常表達可影響細胞的黏附和腫瘤演進，現就P120ctn、RhoGTP酶及其在腫瘤侵襲轉移中的研究綜述如下。

1 P120ctn

1.1 P120ctn分子結構及生物學特征：P120ctn是連環蛋白家族中一員，是一種可以與Cadherins胞內段結合的糖蛋白，由四個不同的功能區域組成，包括卷曲螺旋結構域、調節或磷酸化結構域、犰狳結構域和一個短的C-末端犰狳域。p120ctn主要通過其中央的犰狳域和鈣粘素、RhoA、Kaiso及它的調節域（如Fer, kinesin, PLEKHA7, RhoA）之間相互作用，最近發現的C-末端部分犰狳域與RhoGAP關聯域關系密切。p120ctn結合鈣調素近膜結構域，通過阻斷與內部化、降解、循環相關因子的相互作用從而抑制鈣調素的內吞作用[1]。除此以外，p120ctn可結合其他連環蛋白/鈣調素形成肌動蛋白細胞骨架系統。p120ctn目前可分為5種亞型，p120ctn亞型表達的不同決定其功能的不同，在上皮間質轉化過程及腫瘤進展中扮演著重要角色。研究發現p120ctn各亞型對RhoGTP酶的調節可能各有不同，p120ctn亞型1，而不是亞型4，與腎腫瘤微轉移密切相關[2]。

1.2 P120ctn表達異常與腫瘤侵襲轉移：P120ctn分子大部分位于細胞膜，與E-cadherin胞質近膜端（JMD）結合形成鈣黏蛋白-連環蛋白復合體（CCC）。P120ctn可促進E-cad穩定性，二者相互作用調節細胞的黏附、遷移和侵襲等生物學行為。P120缺失導致E-cad穩定性下降，進而降低了α-cad、β-cad的黏附水平[3]，促進腫瘤的擴散和轉移形成，在大多數上皮癌（肺癌、前列腺癌、乳腺癌、結腸癌等）得到證實，且和患者的預后密切相關[4]。p120ctn對E-cad這種調節作用只發生在轉錄后的蛋白水平，如調節E-cad的穩定性僅僅是功能水平上的，它并不影響E-cad基因本身的轉錄。P120ctn缺失可能導致E-cadherin表達減少，從而導致組織結構疏松，使上皮組織正常形態改變，P120ctn重新獲得則能使E-cad恢復并維持在正常水平從而維持上皮組織形態，但尚無直接證據證明上述觀點[5]。綜上說明P120ctn可能是腫瘤抑制因子。

P120ctn在細胞膜上的表達對腫瘤轉移有重要意義外，在細胞核雖有少量表達，但其意義也非常關鍵。P120ctn核累積可能促進癌基因的轉錄和腫瘤的擴散，已在浸潤性上皮腫瘤如胰腺癌、皮膚癌和乳腺浸潤性小葉癌中發現。Kaiso屬于BTB/POZ轉錄因子超家族，它可與p120ctn的犰狳結構域結合。p120ctn通過抑制Kaiso活性從而激活部分腫瘤抑制基因的轉錄，因此推測P120ctn可能是一種腫瘤促進因子。在經典Wnt信號通路中p120ctn與Kaiso相互作用已被證明能促進前列腺癌細胞浸潤和轉移[6]。

2 RhoGTP酶

2.1 RhoGTP酶生物學特點：RhoGTP酶家族是Ras超家族中的小分子量GTP結合蛋白，相對分子質量為20000～30000，其包括兩種形式，一種是GDP結合的非活性形式，一種是GTP結合的活性形式，這兩種形式間的相互轉換導致RhoGTP酶的受體結合區域構型改變，以至于這些區域與下游效應因子結合。GTP結合形式轉換為GDP結合形式時同時釋放與之結合的效應因子。RhoGTP酶家族，包括RhoA，RhoB，RhoC首次在哺乳動物細胞中發現，隨后在人類中發現Cdc42、Rac1和Rac2，雖然他們在結構上高度同源，但各自具有不同的功能。這些RhoGTP蛋白相互作用參與細胞遷徙相關過程，如細胞極化、骨架重組、信號轉導，在腫瘤侵襲轉移中扮演重要角色。激活態的Rho蛋白可以結合受體蛋白調節細胞形態和細胞行為。RhoGTP酶通過組織和調節肌動蛋白相關結構參與細胞遷徙。在乳腺癌中的大量研究表明，RhoGTP酶通過調節細胞肌動蛋白骨架系統和細胞膜受體相關轉導信號參與到細胞局部黏附、細胞極化、膜泡運輸、基因表達過程中，從而促進癌細胞轉移。

2.2 RhoGTP酶異常表達與腫瘤侵襲轉移：RhoGTP酶家族異常表達與腫瘤侵襲轉移密切相關。有研究表明RhoA、RhoC的高表達與乳腺癌的轉移呈正相關[7]，RhoC的高表達可能促進前列腺癌的發展、侵襲和轉移[8]。RhoB與RhoA、RhoC的功能卻恰好相反，RhoB高表達反而抑制胃癌細胞侵襲和轉移。Rac1蛋白的過度表達可能破壞上皮鈣黏素介導的同種細胞間的黏附，使腫瘤細胞的轉移能力增強，研究發現，其在前列腺癌、結腸癌、肺癌、頭頸癌中均有高表達。研究發現在乳腺癌中，ERK5的表達能負調控乳腺癌演進，而Cdc42能抑制ERK5的表達及磷酸化從而促進乳腺癌的侵襲和轉移。

目前已發現Rho蛋白的下游靶效應分子有70余種，其中以Rho相關卷曲螺旋形成蛋白激酶（rho associated coiled coil forming protein kinase，ROCK）最為重要。Rho/ROCK通過調節肌動蛋白骨架系統的聚合，破壞細胞連接及細胞的極性，使上皮細胞變為間充質細胞。在許多惡性腫瘤中可觀察到Rho蛋白與上皮極性的喪失相關，提示其在上皮-間質轉化中起重要作用。在宮頸癌的研究中發現，VEGF可通過激活RhoA/ROCK信號通路增加血管內皮細胞層的通透性，促進內皮細胞遷移，同時磷酸化moesin組成一條完整的信號轉導通路共同參與調節肌動蛋白細胞骨架重排。

3 P120ctn與RhoGTP酶在腫瘤中的關系

P120ctn主要在細胞膜表達，極少在胞質胞質中表達，當P120ctn在胞質中積累時，通過調節RhoGTP酶的狀態，從而促進細胞遷移、血管生成，在腫瘤細胞侵襲中起著重要作用。胞質中的P120ctn堆積，RhoA與GDP的解離被阻止，使RhoA維持在GDP/GDI復合體的失活狀態，從而抑制RhoA活性。p120ctn氨基末端結構域及中央多元區域與RhoA直接相互作用來抑制RhoA。但當只有p120ctn位于細胞膜時，p120ctn羧基末端區域與P190RhoGAP（RhoAGTP酶活化蛋白）相互作用來間接抑制RhoA。p120ctn也可以通過下游SRC和RAC1抑制RhoA-Rock信號通路。p120ctn可以通過與鳥嘌呤核苷酸交換因子Vav2的相互作用激活Cdc42和Rac1，可能與細胞環境變化有關。在結腸癌細胞株SW-40，Wnt3a促發鈣黏蛋白-連環蛋白復合體解離，導致胞質內p120ctn積累，通過結合交換因子Vav2介導Rac1的激活。在促性腺激素釋放激素治療的卵巢癌細胞，經過鈣黏蛋白-連環蛋白復合體的調節，促進p120ctn定位到細胞質，激活Cdc42和Rac1，從而增加細胞遷移和侵襲。綜上，p120ctn與RhoGTP酶的相互作用對于惡性腫瘤的細胞侵襲和轉移是十分重要的。

4 結 語

表達異常的Rho各家族成員通過各種相關機制密切參與惡性腫瘤的演進，Rho及相關的調節因子將有可能成為抑制腫瘤轉移侵襲的新靶點，為腫瘤的治療迎來新方向。目前p120ctn表達異常表達在越來越多的腫瘤中被發現，其中以上皮性惡性腫瘤最為常見，但p120ctn在腫瘤浸潤轉移機制中是腫瘤抑制因子或是促腫瘤轉移因子，還需要進一步的研究和確定。p120ctn與RhoGTP酶的相互作用參與腫瘤的進展、影響預后，因此對p120ctn亞型及Rho家族成員及它們相互關系在各種腫瘤發生、浸潤、轉移中的進一步研究，有助于進行早期診斷、治療。因此需要進一步的實驗證實導致p120ctn及Rho蛋白異常表達的根本原因，從而在分子水平上對早期惡性腫瘤的侵襲進行干預。

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