結核病專業研究生科研能力培養的思考

車南穎 張海青

首都醫科大學附屬北京胸科醫院病理科，北京101149

結核病專業研究生科研能力培養的思考

車南穎 張海青

首都醫科大學附屬北京胸科醫院病理科，北京101149

結核病是重大的傳染性疾病，中國疫情非常嚴重。結核病預防、診斷和治療都面臨著非常大的挑戰，很多醫學問題有待解決。結核病專業研究生的培養目的不應局限于熟練掌握臨床技能，更應該把重點放在培養創新性科研能力上，為結核病專業提供復合型高素質醫務人才。建議從發現臨床科學問題、閱讀文獻和寫作、設計科研課題、掌握基本實驗原理和技能以及培養科研誠信等5個方面來加強培養結核病專業研究生的科研能力。

研究生培養；結核病；科學問題；科研課題；科研誠信

結核病是嚴重威脅人類健康的重大傳染性疾病，2013年全球新發結核病患者約為900萬，其中150萬死于結核病。中國作為結核病高負擔國家，2013年新發結核病患者約為98萬，耐多藥患者數量約為5.4萬，數量均居全球第二，疫情非常嚴重［1］。目前我國結核病患者的診斷和治療由多種類型的機構承擔，包括結核病?？漆t院、結核病防治所以及綜合醫院，因而醫務人員構成復雜。結核病防治所工作人員中高學歷比例比較低，在江蘇、湖北及陜西三地區的結核病防治所人員調查中研究生學歷人員比例低于5%［2］。綜合醫院也需要診治大量結核病患者，尤其是肺外結核病患者，但由于對結核病專業的認識不足，診治存在很多問題［3］。此外，近年來隨著耐藥結核病、非結核分枝桿菌病等流行趨勢上升，結核病的診治遇到了更大的挑戰，需要通過科研創新找出更多更好的解決辦法［4-5］。因此，培養具有創新性科研能力的高素質結核病醫務人員具有非常重要的意義。本文將從發現臨床科學問題、閱讀文獻和寫作、設計科研課題、掌握基本實驗原理和技能以及培養科研誠信五個方面探討對結核病專業研究生培養的一些思考。

1 發現臨床科學問題

善于發現問題，提出問題是培養研究生科研能力中非常重要的部分。本科階段的教育主要是采取講授為主，灌輸性的教學模式。這種教學模式注重的是系統知識的掌握。在研究生階段，首先需要改變思維模式，將書本的知識與實際臨床信息進行對接［6-7］。在臨床實踐過程中運用基礎知識解釋臨床表現，分析疾病原因、病情進展以及采用合理治療方案，并及時總結診斷結果及治療療效。人們對疾病的病因、發展和預后的認識很多都是從診療過程中分析總結患者的臨床表現而來的。因此，臨床工作中遇到的困難和需求是臨床科學問題的一個重要來源［8］。導師在診治患者或進行病例討論時，應給研究生創造進行提問和表達自己觀點的機會，鼓勵他們多思考、多提問和多總結，幫助他們形成主動發現問題和思考問題的習慣。此外，一些臨床問題還需要進一步凝練成科學問題，將問題具體化、明確化，做到可以提出解釋臨床問題的科學假說和研究方案。因此，導師應該鼓勵研究生在大的研究方向確定的前提下，自主選題并確定研究方案。在此過程中，導師對研究生的立題和研究方案的科學性和可行性進行指導和把關，以保證課題的順利進行。這樣的培養方式可以更好地激發研究生的主動性和創新性，有助于快速提高發現和凝練臨床科學問題的能力。

2 閱讀文獻及寫作

2.1 閱讀文獻的重要性

本科教育主要以講授教科書內容為主，主要目的是在本科階段掌握最基本的醫學知識。但研究生階段的教育相對本科教育更加深入和細化，除了必修課的教科書內容，更多應該通過文獻來學習新知識并了解本領域最前沿的研究進展。近年來隨著全球對結核病的重視，該領域的研究內容非常多，每年都會出現很多新觀點和知識點。如結核病病理學診斷，目前主流教材中依然以形態學以及抗酸染色為主要診斷依據，但這些沿用了一百多年的傳統方法有很多不足。隨著分子病理學診斷技術的發展，免疫組織化學檢測、基因檢測等新方法已經被證實具有很好的結核病病理學診斷價值，有些新技術已經應用于臨床，在敏感性和特異性方面均優于傳統方法［9］。由首都醫科大學附屬北京胸科醫院（以下簡稱“我院”）唐神結教授主編的《結核病臨床診治進展年度報告（2013）》中指出，2013年國內外在結核病的診斷和治療方面都有新的發現和進展［10］。這些新內容在現有的教科書中是無法找到的。因此，研究生的學習階段大家必須認識到文獻的重要性。

2.2 搜索文獻、總結文獻能力的培養

目前文獻網絡數據庫非常龐大，新知識和信息量越來越大，利用好文獻信息是凝練科研問題、確定研究方案的必要前提。研究生階段掌握搜索文獻、整理文獻、總結文獻的能力是最基本的要求［11-13］。在參加課題研究初期，要求研究生先通過檢索和閱讀大量相關文獻來了解研究背景和目前國內外該研究方向的最新進展。導師作為指導人給學生推薦高質量的權威性SCI雜志及國內核心期刊雜志，以提高閱讀的文獻質量。比如一些綜合性的高水平SCI雜志，New England Journal of Medicine、Lancet、Nature系列雜志、Cell系列雜志、Science等；如一些感染性或呼吸系統疾病SCI雜志Lancet Infectious Diseases、American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine等；如一些結核病專業SCI雜志Tuberculosis、International Journal of Tuberculosis and Lung Disease等。國內核心期刊雜志《中華結核和呼吸雜志》以及《中國防癆雜志》在結核病領域具有較好的權威性。在搜索閱讀過程中鼓勵研究生與老師及同學多溝通交流自己的體會或遇到的問題，也可以在科室組會以PPT形式進行搜索及閱讀文獻的匯報。在對研究方向形成系統性的認識后，由導師指導完成綜述性論文。這樣不僅可以快速培養學生的文獻檢索、閱讀能力，還可以培養分析問題、總結問題的能力，為后續課題的開展奠定理論基礎。

2.3 寫作能力的培養

寫作是高素質醫務人員必備技能，也是在研究生階段需要重點培養的能力。寫作的過程就是對科研工作的總結和再創新的過程?？蒲袑懽靼椖可暾垥臅鴮?、著作的編寫、論文的寫作等，其中論文的寫作是研究生階段必須完成的工作。現在各單位對研究生發表論文的要求越來越高，鼓勵發表SCI論文。對于沒有英文文章寫作經歷的研究生來說，想要提高英文寫作能力首先要多看本專業相關的英文文獻，逐步形成用英文表達專業內容的語言習慣［11，14］。同時，可以通過參加英文講座和購買英文論文寫作書籍進一步提高和規范英語書寫能力［15］。我院經常請海外專家作英文學術報告，同時也請海外專家指導和修改準備投SCI雜志的論文稿件。通過這些活動，可以有效提高研究生的英語聽說能力，也可以針對性地提高英文論文的寫作能力。如果有條件導師可以給學生創造參與項目申請書、著作的撰寫機會，為研究生學業完成后的科研工作打下寫作基礎。

3 科研課題設計

3.1 研究方案設計

提出臨床科學問題，建立科學假設后，需要通過具體的研究方案進行證實。研究方案的設計是開展研究課題的核心內容。有世界衛生組織領導建立的全球臨床實驗注冊制度及一些代表性的臨床實驗報告規范文件中的核心原則對于設計合理的臨床研究方案非常有幫助［16］。臨床研究方案一般根據有無干預因素分為實驗性研究和觀察性研究。實驗性研究再根據是否隨機分組分為隨機對照研究（randomized controlled trial，RCT）和非隨機對照研究。觀察性研究根據有無對照組分為分析性研究和描述性研究。分析性研究根據暴露因素與結局測量時間方向分為隊列研究（從暴露到結局）、病例對照研究（從結局到暴露）以及橫斷面研究（暴露與結局同時確定）［17］。根據提出的研究問題確定研究方案類型后，進行樣本分組，計算樣本量，同時確定需要檢測的指標、檢測方法及評價方法。統計學在研究方案設計中起著非常重要的作用。在設置對照和分組中應該遵循隨機和盲法的原則，盡量避免引入人為偏倚。隨機化分組能保證試驗組和對照組間的均衡性，如果不采用隨機化分組，醫師或患者由可能根據病情或其他原因出現意向性選擇傾向，造成組間基線差異。盲法分為單盲、雙盲以及第三方盲法評價等方式。這些方式主要是為了避免實驗結果評價中的主觀偏性［18］。此外，樣本量的計算在研究方案設計中非常關鍵。樣本量太少可能會導致假陰性結果，而樣本量越大研究成本越高，因此應根據研究方案類型，樣本分組及檢測指標類型進行科學的統計學計算。研究方案設計時還應該對整個實驗進行科學性、倫理要求及安全性方面的總體評估。

3.2 科研倫理

臨床科研課題往往需要患者作為研究受試者，需要簽署知情同意書。很多臨床醫師認為簽署知情同意書是一件非常麻煩的事情，不愿意跟患者進行溝通，怕潛在研究受試者知道后反而不好開展研究工作。但是在開展任何涉及人類和實驗動物的研究之前，必須向單位的倫理委員會提出申請并獲得批準。批準后需要嚴格按照相關倫理法規和政策執行研究工作。知情同意書既是對研究受試者的尊重，也是研究課題順利進行的保障［19］。只有讓研究受試者充分理解了研究的目的及意義，研究過程中需要參與的內容，存在的風險以及可能的收獲，他們才會更積極主動地配合研究工作。尤其，結核病作為慢性疾病治療療程漫長，因此開展結核病新藥或新方案的研究中，非常有必要與患者進行良好的溝通，讓患者充分知曉和支持研究內容。我院作為全國結核病藥理基地，承擔了多項國內外臨床試驗項目。這些項目開展過程中，會給相關研究生提供參與項目的機會。我院設有倫理委員會，并通過了發展倫理委員會審查能力的戰略行動（SIDCER）國際認證。通過發放科研倫理書籍、文獻以及開展講座給研究生們普及倫理基本知識，讓他們充分學習和了解臨床科研課題中倫理的重要性，同時培養與患者良好溝通的技能。

4 基本實驗原理及技能

科學研究在確定研究方案后需要用各種實驗技術來完成。掌握基本的實驗技術是研究生完成課題所必須完成的功課。有些人認為臨床專業研究生只要能掌握臨床技能就可以，實驗室技術畢業后不會再用到，所以沒有必要熟練掌握。還有些人認為隨著科學技術的發展實驗技術種類越來越多，更新速度也越來越快，學的實驗技術很可能過幾年就過時了，沒有必要花很多時間在實驗技術上。雖然這些說法也有一定的道理，但是基本的實驗原理和實驗技術的掌握還是非常有必要的。

首先，只有掌握了基本原理和技術才能保證研究生課題能順利完成。很多研究生喜歡依葫蘆畫瓢，就按照試劑盒說明書操作，從來不想這些操作的原理是什么，為什么要這么操作。即使是商業化的試劑盒，如果事先不根據標本和實驗室設備的情況對操作步驟進行優化，而只是按照說明書來操作，得不到理想的結果。

第二，多種疾病的臨床診斷和治療方案的確定需要實驗室的檢測結果。如果不理解實驗基本原理和關鍵技術環節，及無法正確解讀檢測結果。比如在結核病實驗室檢測中最常見的檢測技術——抗酸染色。如果不理解該實驗的基本原理和操作環節，檢測報告結果解讀只會停留在抗酸桿菌陽性或陰性的字面含義上。但如果掌握了實驗的基本原理和關鍵操作環節，解讀就會更加深入和全面。該技術的優點是快速、廉價，對于盡快作出臨床判斷是有幫助的。但缺點是敏感性低，且無法分辨結核分枝桿菌和非結核分枝桿菌。該方法的陽性率受多種因素的影響，包括標本的質量、染色技術、閱片人員的仔細程度等。所以，面對陽性或陰性結果，應根據臨床其他表現和檢測結果進行綜合判斷，有必要時還需要跟實驗室檢測人員進一步溝通。

第三，雖然實驗技術更新換代非常快，但大多數技術最基本的原理是相通的。掌握了最基本的實驗原理和技術，有利于快速理解和掌握新技術。比如，PCR技術發展非常迅速，新出現的PCR技術越來越多。但是萬變不離其宗，其核心就是通過引物與模板的特異性結合，在聚合酶的作用下對靶序列進行指數擴增的過程。理解基本原理，很容易找出不同PCR技術的區別在哪里，并從繁多的PCR技術中選擇出適合課題研究的方法。

我院對臨床研究生的培養主要采取由導師確定課題研究方向后到基礎研究科室完成具體實驗工作的形式。幾乎所有的臨床研究生大部分時間都需要在基礎研究科室獨立完成課題研究內容。這樣研究生不僅可以受到臨床導師的指導，同時也可以接受基礎研究人員的指導。這種方式不僅有助于研究生快速了解和掌握相關的基本實驗原理和技能，也有助于促進臨床和基礎科室的相互了解和協作。

5 科研誠信的培養

科研是探索未知新知識的過程，充滿著很多不確定因素?？蒲姓n題的開展很多時候不會按照預期來發展，很可能獲得的結果會否定起初的假設。這時候需要正視這些結果，不能為了完成預期課題進度或者畢業等問題擅自篡改實驗數據和結果?？蒲性试S失敗或出錯，但是不能有偽造、篡改、剽竊等行為［20］。這需要導師和帶教人員在實驗、匯報、寫作等很多點點滴滴工作中灌輸和培養研究生誠信的科研思想和習慣。2014年震驚學術界的小保方晴子的STAP細胞事件就是典型的學術不端行為，其研究成果曾經發表在Nature等高級別學術刊物上，但發現存在明顯的學術不端行為，且發表結果無法再重復，因此論文被撤回。學術不端行為不僅葬送了研究者本人的學術前程，還給合作研究者及研究單位帶來了巨大的負面影響。研究生期間是一般是學生接觸科研課題的初始階段，此階段形成的思維或習慣不僅影響研究生階段的學習工作，還會以各種形式持續在以后的整個職業生涯中產生影響。導師作為研究生的直接指導人應該重視學生科研誠信的培養，需要以身作則，指導學生形成嚴謹求實的科研態度。我院對于科研實驗記錄有詳細的要求，且定期檢查各課題進展及原始實驗記錄，對不足之處提出改進建議。這種方式對于規范實驗記錄行為，對修改、偽造實驗結果有防范作用，可促進研究生及研究人員養成好的實驗記錄習慣。

6 小結

面對中國嚴重的結核病疫情以及結核病診治中面臨的多種醫學難題，結核病領域亟需培養既能完成常規臨床工作也能解決醫學難題的復合型高素質醫務人員。本文從發現臨床科學問題、閱讀文獻和寫作、設計科研課題、掌握基本實驗原理和技能以及培養科研誠信五個方面探討了結核病專業研究生科研能力的培養。結核病專業研究生的培養任重而道遠，提高創新性科研能力是結核病學教育工作和面臨的重要任務，值得深入探索，為結核病學的發展做出貢獻。

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Reflect on training scientific research ability for tuberculosis graduated students

CHE NanyingZHANG Haiqing
Department of Pathology,Beijing Chest Hospital Affiliated to Capital Medical University,Beijing101149,China

Tuberculosis is an important infectious disease with high prevalence in China.There are great challenges in prevention,diagnosis,and treatment of tuberculosis,Many medical problems need to be solved.The purpose of the education for the tuberculosis graduated students should not be limited just in learning clinical techniques,it is more important to develop their innovative scientific research ability during this period,more complicated and highly qualified medical talents are needed in tuberculosis field.Scientific research ability for tuberculosis graduated students should be enhanced in five aspects including finding clinical scientific problems,reading and writing papers,designing scientific projects,learning basic experimental principles and techniques,and training scientific integrity.

Training graduated students;Tuberculosis;Scientific problems;Scientific projects;Scientific integrity

R05［

］B［

］1673-7210（2015）04（a）-0051-04

2014-12-12本文編輯：蘇暢）

國家自然科學基金（編號81101332）；首都衛生發展科研專項（編號：首發2014-4-2161）。

車南穎（1981.5-），女，博士，副研究員；研究方向：結核病診斷新技術。

［作者簡介］張海青（1956.11-），男，碩士，主任醫師；研究方向：結核病及肺癌的病理學診斷。