與胰島素抵抗相關(guān)脂肪細(xì)胞分泌因子的研究進(jìn)展

張順貞 照日格圖 卞 瑤 張 黎 王 璟*

（云南中醫(yī)學(xué)院，云南 昆明 650500）

與胰島素抵抗相關(guān)脂肪細(xì)胞分泌因子的研究進(jìn)展

張順貞 照日格圖 卞 瑤 張 黎 王 璟*

（云南中醫(yī)學(xué)院，云南 昆明 650500）

胰島素抵抗是2型糖尿病及其并發(fā)的肥胖、冠心病、高脂血癥、高血壓、腦卒中等疾病共同的病理生理基礎(chǔ)。目前肥胖是已知胰島素抵抗的重要相關(guān)因素，脂肪具有內(nèi)分泌功能，已知一些脂肪細(xì)胞分泌因子與胰島素抵抗具有密切關(guān)系，本文從脂肪細(xì)胞分泌因子與胰島素抵抗的關(guān)系進(jìn)行綜述，以期為進(jìn)一步研究胰島素抵抗提供依據(jù)。

胰島素抵抗；細(xì)胞因子；研究進(jìn)展

胰島素抵抗（insulin resistance，IR）又稱胰島素敏感性下降，通常指胰島素介導(dǎo)的葡萄糖利用率降低[1]。IR是糖尿病的主要發(fā)病機(jī)制之一，并伴隨著糖尿病發(fā)生、發(fā)展的全過程，其在肥胖、高血壓和血脂異常等多種代謝疾病中亦可存在。

在IR的諸多因素中，肥胖是導(dǎo)致IR最主要的原因[2]，目前發(fā)現(xiàn)脂肪細(xì)胞不僅是一個(gè)儲(chǔ)存脂質(zhì)的場所還具有分泌功能，能夠分泌多種生理活性物質(zhì)，這類物質(zhì)統(tǒng)稱為脂肪細(xì)胞分泌因子。部分脂肪分泌因子與IR有著密切的關(guān)系。對胰島素抵抗有關(guān)的脂肪細(xì)胞分泌因子的研究日益增多，本文就此進(jìn)行綜述，以期對胰島素抵抗的研究提供依據(jù)。

1　脂肪細(xì)胞分泌的與IR相關(guān)的細(xì)胞因子

1.1瘦素（leptin）：Leptin是肥胖基因編碼的多肽激素，由脂肪組織分泌，然后進(jìn)入血循環(huán)，與下丘腦Leptin受體結(jié)合，通過下丘腦來調(diào)節(jié)食欲和能量消耗而控制體質(zhì)量，最近研究顯示，Leptin與胰島素抵抗綜合征中胰島素抵抗、肥胖等密切相關(guān)。大量研究證實(shí)在人體中存在脂肪-胰島內(nèi)分泌軸，胰島素可刺激脂肪組織分泌瘦素，而血漿瘦素濃度的增高可作用于下丘腦的肥胖基因受體（ob-R）b，抑制神經(jīng)肽Y（NPY）基因表達(dá)，導(dǎo)致攝食減少和能量消耗，并能抑制胰島B細(xì)胞分泌胰島素，從而減輕了高胰島素血癥，繼而減少了瘦素的產(chǎn)生，該途徑一旦發(fā)生障礙就會(huì)出現(xiàn)IR.瘦素分泌過多或過少均可引起IR：過多的瘦素可破壞胰島素的信號(hào)通路產(chǎn)生IR，瘦素分泌過少則引起胰島素的過度分泌，同樣形成IR[3]。

1.2腫瘤壞死因子-α（TNF-α）：TNF-α是一種具有多種生物活性脂肪細(xì)胞因子，參與肥胖相關(guān)的胰島素抵抗，在胰島素抵抗綜合征發(fā)病過程中，越來越受到人們的重視。研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α在胰島素抵抗的肥胖鼠的脂肪細(xì)胞中廣泛存在過度表達(dá)，而在注射谷氨酸鈉引起的、無胰島素抵抗的肥胖鼠的脂肪細(xì)胞中的表達(dá)卻并不增高，提示TNF-α并非由于高血糖或代謝紊亂所致，而與胰島素抵抗有關(guān)[4]。TNF-α可通過使葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子4（Glut4）mRNA表達(dá)下降，導(dǎo)致胰島素刺激葡萄糖攝取能力降低。

1.3脂聯(lián)素（adiponectin）： 脂聯(lián)素（adiponectin）是脂肪細(xì)胞特異性的一種血漿激素蛋白，在2型糖尿病、胰島素抵抗等都與之相關(guān)，在胰島素抵抗綜合征的發(fā)病過程中可能起著重要的作用，研究發(fā)現(xiàn)，adiponectin能降低小鼠餐后血清游離脂肪酸，增強(qiáng)肝細(xì)胞對胰島素的敏感性，從而抑制肝葡萄糖的輸出，在胰島素敏感性改變的小鼠中脂聯(lián)素表達(dá)下降與胰島素抵抗具有相關(guān)性，通過降低肥胖鼠肌肉和肝臟中三酰甘油的濃度，脂聯(lián)素可減輕胰島素抵抗，補(bǔ)充脂聯(lián)素可能為胰島素抵抗2型糖尿病的治療提供一種新手段[5]。

1.4抵抗素（Resistin）：抵抗素是2000年由美國科學(xué)家Steppan等發(fā)現(xiàn)的一種由脂肪細(xì)胞分泌的激素，參與了飲食誘導(dǎo)及遺傳性肥胖大鼠IR的發(fā)生，成為聯(lián)系肥胖和IR的一個(gè)中心環(huán)節(jié)之一，Steppan等采用抗抵抗素抗體，注射于因過食導(dǎo)致肥胖、IR和高血糖小鼠，發(fā)現(xiàn)血糖緩慢恢復(fù)至注射前水平，胰島素的敏感性有了明顯改變。多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)同抵抗素具有消弱胰島素作用，減弱胰島素刺激細(xì)胞攝取葡萄糖的能力，抑制脂肪組織的形成作用[6]。

1.5白細(xì)胞介素-6（IL-6）：肥大的脂肪細(xì)胞分泌IL-6亦增高，而IL-6現(xiàn)在認(rèn)為是最具有內(nèi)分泌特征的細(xì)胞因子，它可直接或通過興奮下丘腦、垂體腎上腺來促進(jìn)脂解、增加肝臟TG，從而引起胰島素抵抗，同時(shí)它還參與免疫反應(yīng)，增加急性炎性反應(yīng)產(chǎn)物（CRP）促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化[7]。

1.6內(nèi)臟脂肪素（visfatin）：又稱為B細(xì)胞集落促進(jìn)因子（PBEF），它可作用于胰島素受體發(fā)揮炎性反應(yīng)。炎性反應(yīng)是心血管疾病的發(fā)生的一種強(qiáng)的預(yù)報(bào)信號(hào)，而且暗示是胰島素抵抗綜合征的一部分，在RIAD研究中，通過單變量分析，纖維蛋白原，白細(xì)胞數(shù)，C反應(yīng)蛋白與胰島素抵抗顯著相關(guān)，但不與胰島素分泌相關(guān)聯(lián)，胰島素抵抗綜合征其他指標(biāo)也顯著升高。所有檢測胰島素參數(shù)變量分析中，包括年齡、性別、運(yùn)動(dòng)、吸煙、BMI等與炎癥信號(hào)檢測獨(dú)立相關(guān)，研究證實(shí)亞臨床炎癥是胰島素抵抗綜合征的基礎(chǔ)，主要與異常胰島素抵抗聯(lián)系，而與胰島素分泌功能損害無關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，代謝綜合征患者體內(nèi)常伴有低度炎性反應(yīng)，胰島素抵抗、肥胖可導(dǎo)致血清CRP水平升高，而高水平CRP可加重糖、脂代謝紊亂、內(nèi)皮功能失調(diào)和促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成[8]。

2　結(jié) 語

目前在胰島素抵抗的實(shí)驗(yàn)研究中，胰島素抵抗細(xì)胞模型的建立逐漸成為一種常用的方法。由于IR的研究常與脂肪、肝臟、骨胳肌等胰島素靶組織密切相關(guān)，因此目前國內(nèi)外也主要采用這類細(xì)胞進(jìn)行分化以建立胰島素抵抗細(xì)胞模型。基于胰島素抵抗與肥胖的關(guān)系密切，同時(shí)脂肪細(xì)胞又具有分泌功能，因此在選擇建立胰島素抵抗模型時(shí)以脂肪細(xì)胞作為實(shí)驗(yàn)對象，研究脂肪分泌因子與胰島素抵抗之間的關(guān)系為脂肪代謝紊亂所導(dǎo)致相關(guān)疾病的治療提供新的思路和手段。

[1] 賈偉平.胰島素抵抗在2型糖尿病發(fā)病機(jī)制中的作用[J].診斷學(xué)理論與實(shí)踐,2009,8(3):233-236.

[2] Kopelman PG.Obesity as a medical problem[J].Nature,2000,404 (6778):635-643.

[3] 周紅文.瘦素與代謝綜合征[J].國外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌學(xué)分冊,2001,21 (4):195-197.

[4] 羅敏.胰島素抵抗綜合征與腫瘤壞死因子[J].中華內(nèi)科雜志,1996, 35(10):653-655.

[5] Stumvoll M,Tschritte R.Associated of the T-G polymorphism in adiponection (Exon) with obesity and insulin sensitivity:interaction with family history of type diabetes[J].Diaberes,2002,51(1): 37-41.

[6] 熊彬,寧英遠(yuǎn).2型糖尿病胰島素抵抗的病因?qū)W研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述,2005,11(6):504-505.

[7] Kern P,Ranganathan S,Li C,et al.Adipose tissue tumor necroiss. Factor and interleukin-6 expression in human obesity and insulin resistance[J].American Journal of Physiology, Endocrinology[J]. And Metabolism,2001,280(5):E745-E751.

[8] Sethi JK,Vida1-Puig A.Visfatin:the missing link between intraabdominal obesity and diabetes?[J].Trends Mol Med,2005,11(8): 344-347.

Advances in Insulin Resistance Fat Cell Secretion Factors

ZHANG Shun-zhen, Zhaorigetu, BIAN Yao, ZHANG Li, WANG Jing
(Yunnan University of Traditional Chinese Medicine, Kunming 650500, China)

Insulin resistance is the pathophysiological basis of common type2 diabetes and obesity, coronary heart disease, complicated by hyperlipidemia, hypertension, cerebral apoplexy disease. Fat is one of the most important factors related to the insulin resistance. Endocrine function of fat cells has been known. This research overview in relationship of insulin resistance and Fat cell secretion factors, hope to provide a basis for further study on insulin resistance.

Insulin resistance; Fat cell secretion factors; Research progress

R587.1

A

1671-8194（2015）30-0030-02

云南省教育廳自然科學(xué)基金課題，編號(hào)2012Y063

E-mail：jxsj_489@126.com