糖皮質激素與骨質疏松

鄭云鵬 顧恒

糖皮質激素與骨質疏松

鄭云鵬 顧恒

糖皮質激素因抗炎和免疫抑制作用在免疫性大皰病、變態反應性皮膚病、結締組織病和血管炎等皮膚科疾病中廣泛應用。長期系統應用糖皮質激素有一系列的不良反應，如類庫欣綜合征、神經癥狀、胰島素抵抗、血壓升高和骨質疏松等。糖皮質激素誘導的骨質疏松是最常見的繼發性骨質疏松癥的原因，有較高的發生率，且可導致骨折發生率增加。然而，對這一不良反應的預防和監測尚未引起臨床醫生足夠的重視，有報道長期系統使用糖皮質激素的患者中不足三分之一接受骨密度監測或補充鈣劑和維生素D。

一、流行病學

有文獻報道，50歲以上普通人群中有3%曾經使用糖皮質激素治療，80歲以上可達到5.2%［1］。在長期接受糖皮質激素治療的患者中，骨質疏松發生率約為9%～40%［2］。在糖皮質激素治療期間，骨丟失第1年為3%～5%，之后每年骨量降低0.5%～1%。

在長期使用糖皮質激素治療的患者中，骨折發生率約為30% ～ 50%［3］，且沒有性別差異［1］，即使在低劑量范圍（潑尼松2.5～7.5 mg/d），骨折風險也隨著每日劑量的增加而增加［4］。在糖皮質激素治療3～6個月內，椎骨、髖骨、前臂骨折風險均明顯增加，但停藥后骨折的風險可逐漸降低和接近原來水平［5］。每日用量致骨折發生的風險比累積劑量影響更大［6］，地塞米松比潑尼松更易導致對骨的不良反應［7］。

雖然使用糖皮質激素可降低骨密度和增加骨折的風險，但在臨床上并未引起足夠的重視。在絕經后女性長期應用糖皮質激素的患者中，只有19%進行骨密度監測，且預防性治療不足50%，而在50歲以下女性僅有6%監測［8］。但也有資料顯示，糖皮質激素誘發的骨密度變化并不能完全提示骨折風險，治療1年以上的患者，髖骨骨折的風險明顯大于對照組，但骨密度卻更高［9］。

二、發生機制

骨通過成骨細胞、骨細胞和破骨細胞之間的動態平衡維持骨量和骨質量。

1.對成骨細胞的影響：生理濃度的糖皮質激素對成骨細胞的生成是必要的。超生理濃度的糖皮質激素通過抑制骨合成代謝因子如胰島素樣生長因子1、骨形態基因蛋白和轉化生長因子β，激活成骨細胞轉錄必需的因子β聯蛋白和Runx2，進而減少成骨細胞的生成；成骨細胞和脂肪細胞來源于共同的骨髓間質干細胞，糖皮質激素可通過抑制活化蛋白1誘導骨髓間質干細胞向脂肪細胞分化，抑制向成骨細胞分化［10］；通過上調Bim和Fas/FasL使半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（caspase）調節的成骨細胞凋亡增加，也可通過Wnt信號通路抑制因子如dickkopf-1，干擾骨形態發生蛋白而抑制成骨細胞分化［11］。

2.對骨細胞的影響：糖皮質激素影響骨細胞-小管力學感受網絡，導致網絡活性下調，使骨細胞對周圍的反應性下降，從而影響骨的功能、骨重塑和骨的結構；也可通過上調Bim和Fas/FasL使骨細胞的凋亡增多；骨細胞凋亡的增多也和血管內皮生長因子、血管生成、關節腔液減少相關［12］，最終影響骨的更新。

3.對破骨細胞的影響：糖皮質激素通過caspase-3使破骨細胞的壽命延長，抑制巨噬細胞集落刺激因子調節通路而影響破骨細胞的活性［13-14］；也可通過減少骨保護素基因轉錄需要的磷酸化c-Jun的蛋白而抑制骨保護素的產生，從而導致核因子κB受體活化因子配體/骨保護素比例增加，影響破骨細胞的數量，增加骨丟失［15］。

4.糖皮質激素對骨質疏松的間接影響：糖皮質激素可抑制鈣在胃腸道和腎小管的吸收，可能誘發低鈣血癥和甲狀旁腺功能亢進，影響骨礦化，骨量降低；但大部分長期口服糖皮質激素的患者中血清甲狀旁腺激素水平在正常水平，繼發性甲狀旁腺機能亢進可能不是主要因素；可通過反饋抑制骨鈣素和Ⅰ型膠原影響骨礦化［16］。糖皮質激素可致肌力下降，跌倒的風險增加致骨折的發生率升高［17］。

三、臨床表現

早期無明顯癥狀。當患者骨結構明顯改變后可有腰背酸痛、骨痛、負重能力下降、活動受限和發生脆性骨折，常見骨折部位有椎體、髖部、骨盆、前臂和肋骨。也可出現椎體壓縮性骨折、身材變矮，嚴重者可有脊柱和胸廓的畸形。

四、監測指標

骨密度是目前判斷骨質疏松的有效指標。雙能X線掃描法是目前公認的骨密度測定方法［18］，臨床測量部位為第1～4腰椎和股骨頸。中華醫學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會2006年糖皮質激素性骨質疏松癥診療指南建議糖皮質激素性骨質疏松癥診斷標準為［19］：有使用糖皮質激素病史，骨密度檢測T值≤-2.5和（或）發生脆性骨折。美國風濕病學會糖皮質激素誘導的骨質疏松防治共識建議，開始接受糖皮質激素治療的患者，測量基礎骨密度，以后每6個月復查1次；接受預防骨丟失者，每年復查1次。

定量計算機斷層掃描應用于糖皮質激素誘導的骨質疏松患者的骨密度測定，可以通過骨形態掃描評估出更加準確的骨折相關風險。定量超聲測定法、X線攝片等也有參考價值。2010年美國風濕病學會糖皮質激素誘導的骨質疏松共識建議，不能以骨密度測定作為唯一的預測骨折風險指標，而應綜合分析。世界衛生組織骨折風險評估工具（fracture risk assessment tool）主要用于骨折發生風險的評估，根據評分分為低、中、高三種危險度，根據不同危險度進行防治［20］。

五、治療方法

很多指南對骨質疏松開始藥物干預的要求有不同，目前認為糖皮質激素使用無最小安全劑量，使用任何劑量的糖皮質激素均應給予最基礎的治療措施（補充鈣與維生素D）［21］，但是大部分指南建議，服用潑尼松大于5～7.5 mg/d和3個月者，或有發生骨折風險時，給予雙磷酸鹽等藥物干預［21-23］。

1.一般治療：養成良好的生活習慣非常重要，包括避免吸煙和飲酒，保持正常體重，適度負重鍛煉。臨床上盡可能應用足以控制所患疾病的最小糖皮質激素劑量，病情控制后盡快減量，減少使用時間，最好采用局部用藥。必要時考慮使用免疫抑制劑，如環磷酰胺、甲氨蝶呤、環孢素等，減少糖皮質激素用量。

2.鈣和維生素D：糖皮質激素可減少腸道和腎臟對鈣的吸收，并增加鈣從尿液的排出，故建議增加鈣的攝入,但單獨補充鈣劑不能有效預防糖皮質激素引起的骨量丟失，聯合使用維生素D可以有效預防糖皮質激素誘發的骨質疏松［24］。2010年美國風濕病學會糖皮質激素誘導的骨質疏松防治共識中，無論使用多少劑量的糖皮質激素量和療程的長短，在正常飲食攝入之外均應添加1.2～1.5 g/d的元素鈣，同時需補充維生素 D［21］。

3.雙磷酸鹽藥物：雙磷酸鹽類藥物是骨質疏松患者的一線用藥，可在早期抑制骨骼的再吸收而導致的骨重建率降低；降低骨細胞凋亡；被破骨細胞攝取，通過抑制皺褶邊緣形成和破骨細胞活性，減少骨轉換和骨丟失；含氮的雙磷酸鹽可以誘導破骨細胞的凋亡和抑制骨吸收［25］；可以減少和阻止脊椎和股骨近端的骨量丟失。Meta分析顯示，阿侖膦酸鈉增加患者腰椎和股骨頸的骨密度，且不良反應低［26］。雙盲對照研究顯示，絕經后應用糖皮質激素的女性，口服伊班膦酸鈉可明顯增加腰椎和髖關節骨密度［27］。

4.甲狀旁腺激素：可通過促進腸道和腎小管的鈣、磷吸收，并通過刺激骨轉運而達到刺激骨形成的作用，從而增加骨量，促進骨合成代謝的增加。特立帕肽是重組人甲狀旁腺激素，具有天然甲狀旁腺激素N端34個氨基酸序列相同的結構，可與特異性高親和性細胞表面受體結合而發揮生物學作用。研究顯示，特立帕肽減少骨細胞的凋亡而增加骨量［28］。特立帕肽在預防骨丟失和減少骨折發生率方面比阿侖膦酸鈉有更好的療效［29］，但價格較貴限制了其應用。

5.降鈣素類：為骨吸收抑制劑，可減少破骨細胞的數量和活性。對于糖皮質激素誘導的骨質疏松患者，可緩解骨痛和增加椎體骨密度，但不能改變影像學的表現。作為不能耐受二磷酸鹽類治療的二線藥物，目前臨床上常用的是鮭魚降鈣素。

6.其他治療：硬骨素是骨細胞分泌的蛋白，在骨細胞表面結合LRP5/6和卷曲蛋白共同受體，可抑制經典Wnt信號通路，導致骨量下降［30］。有研究顯示，在成年男性和絕經后女性，硬骨素的單克隆抗體可增加骨形成，可能是骨質疏松新的治療方法［31］，其安全性需進一步觀察。狄迪諾塞麥是一種RANK配體抑制劑，在隨機雙盲對照研究中，應用狄迪諾塞麥可提高椎骨和髖骨的骨密度［32］，可用于腎功能不全或不適合應用雙磷酸鹽或特里帕林的患者。有報道氟化鈉可用于治療本病，但是其循證醫學證據不充分［33］。雌激素和睪酮替代治療已不再被認可。

綜上所述，糖皮質激素誘導的骨質疏松是最常見的繼發性骨質疏松，增加骨折發生率。但沒有得到臨床醫師及患者的足夠重視。系統應用糖皮質激素增加成骨細胞和骨細胞的凋亡，破骨細胞的數量增加，致骨密度和骨強度下降。建議使用骨折風險評估工具來評估骨質疏松患者骨折的發生概率。雙磷酸鹽類藥物是治療骨質疏松的一線藥物，可增加骨密度；特立帕肽可增加骨量，但價格較貴限制了其使用。

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2015年阿維A（方希）治療特殊皮膚病病例征集擂臺賽通知

阿維A（方希）是重慶華邦制藥有限公司生產，治療中重度銀屑病、角化過度性皮膚病、難治疣等皮膚病，具有多種生物效應的藥物。2013年版《中國銀屑病治療指南》中寫到：方希適用于斑塊狀、紅皮病性、膿皰性、關節病性銀屑病。為更好服務于患者，促進皮膚科事業的發展，重慶華邦制藥有限公司繼續開展阿維A（方希）治療特殊皮膚病病例征集擂臺賽。

一、征稿范圍和要求

范圍：①方希治療各種頑固性銀屑病、各種角化性皮膚病、各種病毒疣及其他皮膚病；②方希治療特殊銀屑病（特殊部位、特殊人群、特殊形態）；③方希長期小劑量治療銀屑病。稿件要求：①參賽病例均未在國內外醫學期刊上發表；②病例資料完整，包括疾病描述、體檢、皮膚科檢查、臨床圖片、病理圖片（必要時提供）、診斷、治療、討論；③完整病例稿件包括，word文檔和PPT文檔各1份，PPT匯報時間不超過10 min。

二、活動細則

1.全國分7個大區（京津黑吉遼，魯晉冀陜甘青，蘇豫皖，粵閩瓊，川渝云桂貴，湘鄂贛，浙滬及其余省）初選，每區收集的病例，由專家評選出前3名作者，共21名進入決賽。2015年10月左右進行病例演講決賽。

2.獎勵：①參與獎，對符合征集要求的第一作者，將獲得由常建民教授簽名的《色素增加性皮膚病》和《皮膚病簡明圖譜》書各一本；②各區前3名第一作者，資助參加2015年全國銀屑病學習班；③決賽前3名，資助參加第十一屆醫師協會皮膚科年會。

3.征稿時間：2015年2月1日至9月25日。

4.投稿途徑：將病例郵件發至fangxihuabang@126.com并寫清聯系人、單位和聯系方式，郵件主題名：阿維A治療特殊皮膚病病例征集擂臺賽，對符合《中華皮膚科雜志》或《中國皮膚性病學雜志》要求的病例，推薦發表。

詳情致電市場部023-67886926或向當地本公司醫學支持人員咨詢。重慶華邦制藥有限公司保留對本次活動最終解釋權。

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2015.07.024

210042南京，中國醫學科學院北京協和醫學院皮膚病研究所

顧恒，Email：guheng@aliyun.com

2014-04-02）

（本文編輯：顏艷）