獸用抗生素的合理使用與替代

文│張小鶯（西北農林科技大學）

獸用抗生素的合理使用與替代

文│張小鶯（西北農林科技大學）

2015年世衛組織發表的報告指出，細菌對抗生素的抗藥性是全球公共衛生的一個“重大威脅”。在分析了114個國家的數據之后，該報告稱，全球幾乎所有地區都出現了細菌對抗生素產生抗藥性的問題，報告形容現在是“后抗生素時期”，亦即幾十年來都可以治愈的簡單細菌感染，如今卻可能無法治愈。中國科學院廣州地球化學研究所發布的一項研究結果顯示，2013年中國抗生素總用量約為16.2萬噸，占全球一半的用量，其中52%為獸用抗生素，抗生素在獸醫中的不當使用再次引發關注。

一、獸用抗生素濫用/亂用現狀及危害

獸用抗生素通常包括兩大部分，即注射用抗生素（治療藥）與飼料添加劑用抗生素（又稱動物生長促進劑）。關于獸用抗生素中的飼料添加劑用途已引起醫學界的廣泛關注。許多新型抗生素產品（如頭孢克洛、新喹諾酮類的環丙沙星、司帕沙星等以及大環內酯類的阿奇霉素等），上市短短幾個月即已發現有耐藥菌株產生，其中很大原因與畜禽飼料中大量使用抗生素作為添加劑有關。動物腸道中的耐藥菌會通過糞便進入土壤，再通過食物鏈傳遞給人類，最終使人體內產生相同的耐藥菌株。如幾年前國外廣泛報道的“超級細菌”（耐萬古霉素的金黃色葡萄球菌）的出現即為一個典型例子。

動物濫用、亂用抗生素造成的危害比“瘦肉精”大得多，因為“瘦肉精”只會直接危害消費人群，而濫用、亂用抗生素不但直接危害消費人群，而且會導致耐藥菌甚至超級細菌的產生，給人和動物造成潛在威脅。長期以來，制藥企業都在和細菌的耐藥性“賽跑”，最終的結果是制藥企業“落敗”。20世紀80年代，全球有40多家制藥企業競相研發抗生素，而現在，還在研發抗生素的大型制藥企業不超過4家。

究其原因，是因為抗生素研發需要耗費大量時間和金錢，但是新產品上市僅僅兩年，耐藥菌就出現了，產品效力下降嚴重影響了銷售。按照市場規律，創新藥物至少需要銷售5年才有利可圖，而兩三年的時間藥廠根本就收不回成本，因此紛紛退出抗生素研發和生產“競賽”。其中，抗生素的濫用、亂用也進一步加速了藥廠抗生素研發不斷縮水的進程。我們應該清醒地認識到，抗生素是一種寶貴的醫藥資源，而且在很大程度上是一種不可再生資源。隨著耐藥性的擴散和不同抗生素效力的下降，可以認為這是一種醫藥資源的“耗竭”。

二、抗生素補充與替代

抗生素耐藥的普遍化使有效替代藥物的研究成為學術與產業熱點。隨著國內外對抗生素使用監管的日趨嚴格和公眾意識的不斷提升，抗生素替代品的研發與應用正被業界和下游用戶不斷認可和接受。以下是一些有望成為抗生素的替代產品或抗生素的新型制造方法。

1.抗菌肽。抗菌肽是由宿主產生的一類能夠抵抗外界病原體感染的內源性小分子多肽，廣泛存在于各種生物體內。它與傳統抗生素的作用機制不同，故細菌不易對它產生耐藥性。目前世界上已知的抗菌肽共有1700余種，并且不斷有新發現的抗菌肽品種被補充到抗菌肽數據庫中。由于從動植物中分離和化學合成抗菌肽成本高昂，因此目前主要通過蛋白重組和發酵工藝規模化生產抗菌肽。通過對抗菌肽分子的有效改造，能夠提升其抗菌效力。

2.噬菌體。在所有抗生素替代品中，噬菌體（即攻擊細菌的病毒）在臨床上使用時間最久。與抗生素相比，噬菌體有很多優勢，且每一種噬菌體只攻擊一種類型的細菌，因此噬菌體治療不會損傷機體內無害的細菌。另外，自然界為人們提供了用之不竭的噬菌體資源，在細菌出現抗性時很容易找到替代品。

3.群體感應及生物被膜抑制劑。在自然界中，很大一部分的微生物以生物膜的形式生存，使其可以抵抗抗生素的作用以及人體免疫系統的清除。群體感應是指細菌能自發產生、釋放一些特定的信號分子，并能感知其濃度變化，調節微生物的群體行為。任何能阻斷病原菌對信號分子感應的方式都可以減弱細菌的致病力。相對于傳統抗生素而言，群體感應抑制劑不會對細菌產生強烈的生存壓力，避免耐藥菌株的產生，因此這類化合物具有巨大的開發價值。

4.抗體。通過免疫刺激和被動免疫應答，可以獲得具有預防、治療效應的特異性抗體。其中卵黃抗體（IgY）更具商業優勢，IgY能抵抗幼齡動物腸道中胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶的消化，故常在幼畜飼料或添加劑中加入一定量的針對某種特定疾病的IgY，以使其獲得有效的被動免疫。此前認為因技術與成本障礙難以在獸醫臨床上推廣的基因工程抗體現在也在獸醫上逐漸看到應用前景。例如借助轉基因技術，將抗體基因導入到飼料中，起到防病治病的作用。

5.天然產物/中草藥。中草藥是天然物質，通常具有低毒、無抗藥性、功能性強、經濟實用等特點，在殺菌抑菌的同時往往兼具促生長、提高飼料轉化率、抗病毒、增強免疫力、抗應激等功能。獸醫臨床上使用的中草藥（或相應的飼料添加劑）或具有直接的抑菌殺菌作用，或通過抑制細菌的毒力因子從而降低細菌的危害，或通過改善、提高機體免疫系統功能而起到間接抗菌作用，或上述方式兼而有之。

6.菌影。菌影是革蘭氏陰性菌被噬菌體的裂解基因裂解后形成的完整細菌空殼，不含有胞漿成分，但仍保持細菌細胞形態、黏附性、細菌表面抗原性等特性。與傳統的滅活苗相比，其具有菌體表面抗原決定簇并保留天然構象，可同時刺激機體產生體液免疫和細胞免疫，免疫原性優于滅活苗。同時，菌影又可作為亞單位疫苗和核酸疫苗的理想載體，用于構建細菌多價或多聯疫苗。

7.微生態制劑。微生態制劑可促進腸道正常微生物菌群生長繁殖、抑制致病菌生長繁殖，從而達到調節腸道免疫和促進動物生長的作用。微生態制劑雖然能部分替代抗生素，但目前微生態制劑與抗生素的普遍使用是相互矛盾的。在目前微生態制劑的基礎上，也可考慮通過基因改造等方式，通過對一些優勢菌種的遺傳改造，導入優勢基因如必需氨基酸合成酶基因、疫苗基因等，讓微生態制劑在腸道內產生必需氨基酸或某些傳染病病原的免疫保護蛋白，從而刺激機體對病原菌或其他病原產生保護性免疫反應，避免額外的疫苗注射過程。

8.飼用酶制劑。飼用酶制劑具有直接分解營養物質、提高飼料利用率、改善消化機能、激活內源酶分泌和提高消化酶濃度的作用，可代替抗生素的促生長作用。類似功能的抗生素替代物還有合生元（素）、有機酸制劑、化學益生素（寡糖）和益生素制劑及其發酵飼料等。

9.開發新型抗生素。采用新型手段從微生物，尤其是從極端環境下的生物資源入手，尋找新型抗生素。現已開發出了新型雜合抗生素，即通過激活放線菌沉默基因生產新的抗生素。或利用現代化學與合成技術，在原有的抗生素基礎上進行結構改造或人工模擬，合成新的半合成抗生素。

10.開發抗生素新劑型。老藥新用，通過改良、優化劑型和給藥方式，有助于提高抗生素的使用效果，降低藥物殘留的風險。這取決于獸醫現實需求，可以積極開發靶向制劑、局部給藥制劑和納米藥物制劑等新劑型。

盡管當前有多種抗生素替代策略，但仍多處于研發階段，上市使用的產品較少。同時，考慮到目前抗生素合理使用的不可替代性和畜禽養殖者的利益，并不宜全面禁止使用抗生素。

三、合理使用抗生素

抗生素濫用、亂用，不只是過度使用，準確地說是不規范使用。使用抗生素最好是“一刀斃命”，最忌諱的就是“溫柔一刀”。使用劑量不足或過量更容易誘導細菌產生耐藥性。因此，養殖業使用抗生素需要科學、理性對待。相關政府職能部門應加大宣傳力度，尤其針對中小規模養殖場和散戶，宣傳抗生素的正確使用方法。

政府職能部門應通過各種途徑加強對獸用抗生素研發、生產、銷售和使用的全鏈條監管與跟蹤。通過抗生素生產渠道的GMP制度、獸藥銷售渠道的GSP制度、抗生素殘留的監測網絡、動物免疫與用藥建檔、畜禽產品信息可追溯制度、抗生素殘留監測技術與產品的開發推廣、抗生素殘留標準的制定等措施，嚴把獸用抗生素生產、銷售和使用關，筑起“有抗畜禽產品”進入市場的“防火墻”。

進一步規范獸用抗生素的使用，有賴于建立獸用處方藥管理制度和嚴格運行執業獸醫師制度，將獸用抗生素的使用全面納入醫師處方記錄和國家藥物監控計劃之中，嚴格控制抗生素的使用。在遵循必要的治療性抗菌藥使用同時，逐漸降低飼料用抗生素的使用。加強執法，結合農業部近期出臺的《全國獸藥（抗菌藥）綜合治理五年行動方案》，實施獸藥標簽和說明書規范行動，嚴厲打擊標簽和說明書擅自改變適應癥、改變用法用量等嚴重影響獸藥安全使用的違法違規行為。積極引導，加強獸藥安全使用技術培訓和指導，組織開展獸用抗生素風險評估，及時淘汰存在風險的品種。從丹麥治理抗生素濫用的經驗來看，在丹麥發布豬禁止使用非治療性抗生素（尤其是阿伏霉素）之后的16年中，豬用抗生素的使用量下降了50%，產仔量卻有所增加。雖然在禁用初期出現了動物死亡率增加的現象，但在禁用10年后恢復了正常。可見濫用、亂用抗生素是完全可以抵制的，但同時也是個長期的過程。

在畜牧業中，慎用、限用以及合理使用抗生素應是一個有計劃性和協調性的過程，過于急躁的行動不利于畜牧業的健康持續發展。通過轉變目前我國的飼養方式和加強新技術與新產品的研發，逐步找到飼用抗菌藥物類促生長劑的替代物，并在獸醫臨床上規范合理地使用抗生素，才有可能使抗生素這把雙刃劍真正地為畜牧業保駕護航，造福人類。