宮腔粘連的研究進展

季曉媛，凌秀鳳

(南京醫科大學附屬南京市婦幼保健院，江蘇 南京 210004)

宮腔粘連的研究進展

季曉媛，凌秀鳳

(南京醫科大學附屬南京市婦幼保健院，江蘇 南京 210004)

宮腔粘連(IUA)是一種常見的子宮內膜損傷性疾病，也是引起育齡期女性繼發性不孕的主要因素。在輔助生殖領域，近2/3的種植失敗是由于子宮內膜因素所致，其中宮腔粘連為常見病因。針對不同類型宮腔粘連，尋求積極有效的治療措施以恢復內膜的形態及功能是臨床亟待解決的問題，也是近年來研究的熱點和難點。該文現就宮腔粘連的發病機制、診斷與治療進展進行綜述。

宮腔粘連；宮腔鏡；宮腔粘連分離術；輔助生殖技術

宮腔粘連(intrauterine adhesion，IUA)又稱Asherman綜合征，是由于宮腔內膜受損后導致宮腔部分或全部粘連的現象，90%以上系刮宮損傷子宮內膜所致，其他因素包括剖宮產、子宮肌瘤剔除、宮內置環手術、子宮內膜結核、子宮血管的結扎、栓塞以及盆腔放射治療等。

1 宮腔粘連的病因機制

1.1 機械性損傷

機械性損傷與反復多次的人工流產、子宮內膜息肉、子宮粘膜下肌瘤等宮腔手術操作有關。在刮宮手術過程中所產生的機械損傷是導致宮腔粘連發生的最主要因素，尤其是術中靜脈麻醉的廣泛使用使得操作時間和程度難以把握，過度刮宮造成更嚴重的內膜損傷。

1.2 感染因素

結核桿菌感染、子宮腔病原體感染等因素破壞了子宮內膜的完整，導致宮壁組織疤痕粘連愈合，使子宮腔變小甚至消失。

1.3 子宮血管的結扎栓塞以及盆腔放射治療

有學者指出，由子宮動脈栓塞(uterine artery embolization，UAE)引起的宮腔粘連比由手術損傷引起的宮腔粘連更嚴重[1]，該項研究包括19名UAE原因組與57名手術外傷原因組患者，分別行宮腔鏡下粘連分離術，1月后再次行宮腔鏡檢查，前者在月經情況的改善(42.2% vs.86.0%)、AFS評分降低的幅度(30% vs.80%)、妊娠率(5% vs.33%)、活產率(0% vs.25%)的比較上均低于后者。

1.4 子宮內膜微環境的改變

子宮內膜受創傷后，內膜中的成纖維細胞溶菌酶活性降低，出現暫時性膠原纖維過度增生，使子宮內膜增生被抑制，結果導致瘢痕形成，粘連發生。Evans-Hoeker等[2]指出這種修復機制的改變也有可能與缺氧、新生血管減少及粘連相關細胞因子的表達有關。Shan等[3]在新近的一篇研究中稱：宮腔粘連的形成可能與子宮內膜基質細胞的增殖，增加了成纖維細胞或者細胞外基質的分泌有關，血管緊張素II可增加肌成纖維細胞特定蛋白α平滑肌動蛋白，降低或隱匿E-鈣粘蛋白的表達，同時增加了Col I型膠原和纖維連接蛋白的合成從而促進子宮內膜上皮細胞增殖分化為肌成纖維細胞。而血管緊張素可以抑制血管緊張素II促進子宮內膜上皮細胞增殖分化這一過程，降低α平滑肌動蛋白、增加E-鈣粘蛋白的表達，同時降低I型膠原和纖維連接蛋白合成分泌。這項最新的發現為子宮內膜纖維化的發生機制開拓了新的視野。

2 宮腔粘連的診斷與分類

2.1 宮腔粘連的診斷方法

宮腔粘連的診斷主要結合病史、臨床表現及輔助檢查，病史包括宮腔操作史、宮腔感染史及子宮動脈栓塞或盆腔放射治療史等。其臨床表現主要為月經量減少或閉經、周期性腹痛、流產、不孕等。輔助檢查通常包括B超、子宮輸卵管造影(hysterosalpingography，HSG)、宮腔鏡檢查， HSG是發現宮腔病變的初篩手段，但無法顯示子宮內膜纖維化及宮腔粘連的程度。宮腔鏡檢查因具有放大、直視及微創的優點，成為目前臨床最常用的宮腔檢查方法。2000年歐洲人類生殖和胚胎學會的指南表明，對可疑存在宮腔病變或需要進一步治療的患者，有必要在輔助生殖(assisted reproductive technology，ART)前進行宮腔鏡檢查。Pundir等[4]將1789例擬行IVF周期的無癥狀女性患者分為IVF治療前行宮腔鏡檢查組及未檢查組，比較分析發現前者能獲得更高的臨床妊娠率(RR：1.44，95%CI：1.08～1.92，P=0.01)及活產率(RR：1.30，95%CI：1.00～1.17，P=0.05)。

2.2 宮腔粘連的分類

宮腔粘連的分類主要有①根據粘連部位分類：分為單純宮頸管粘連、宮腔粘連及宮頸合并宮腔粘連；②根據宮腔鏡下粘連的表現：分為膜性粘連、肌性粘連以及結締組織性粘連；③根據粘連的程度：分為輕度、中度、重度粘連，不同的分類標準劃分不同。

目前用得較多的分類標準為美國生殖協會(American Fertility Society，AFS)分類以及歐洲婦科內鏡協會(European Society Of Gynecologic Endoscopy，ESGE)分類，March分類因其較為簡單直觀應用也較為普遍。AFS分類第1次將月經情況納入考量，根據IUA粘連累及的范圍、粘連類型和月經情況將IUA分為輕、中、重度 3型。粘連累及宮腔范圍<1/3時，評 1 分，累及范圍達1/3～2/3時，評 2 分，累及范圍大于 2/3時，評4分；粘連組織菲薄，評1分，粘連部分菲薄部分致密，評2分，粘連組織致密時，評4分；月經量無改變，評0分，月經量減少，評2分，當患者出現閉經，評4 分。總分 1～4分為輕度宮腔粘連，或宮腔粘連Ⅰ級，5～8分為中度宮腔粘連，或宮腔粘連Ⅱ級，8～12 分為重度宮腔粘連，即Ⅲ級宮腔粘連。Nasr.2000年分類標準第一次將臨床妊娠結局情況納入考量，是迄今將宮腔鏡檢查與月經類型、孕產史結合較好的分類方法，該分類很好地評估了粘連程度及預后。March分類中輕度：粘連累及宮腔<1/4，粘連菲薄或纖細，輸卵管開口可見和宮腔上段病變很輕或清晰可見。中度：粘連累及1/4～3/4宮腔，僅粘連形成，無宮壁粘連，輸卵管開口和宮腔上段部分粘連閉鎖。重度：累及宮腔>3/4，宮腔粘連或粘連帶肥厚，輸卵管開口和宮腔上段閉鎖。由于目前缺乏國際通用 IUA的標準分類方法，給相關研究帶來了困難，并影響了對此疾病不同認識的交流，因此，制定統一的分類標準有重要意義。

3 宮腔粘連的治療與預防

宮腔粘連的唯一治療方法是手術治療，在超聲監護下，根據粘連性質，對粘連不緊密的，采用診斷性硬性宮腔鏡的尖端進行推壓分離，或用微型剪剪斷分離，對粘連緊密的，采用電切分離，其中術后預防再次粘連是關鍵。

3.1 物理措施

預防宮腔粘連的物理措施包括宮內置球囊、宮內置環(intrauterine device，IUD)、透明質酸凝膠等。Lin等[5]依據AFS分類對107名宮腔粘連患者手術前后的粘連程度、范圍分別進行評分，進而統計分析，結果發現宮內置球囊比IUD效果更為顯著(P<0.001)，透明質酸組與未做任何預防再粘連處理組相比無顯著差異，說明宮內置球囊或IUD比應用透明質酸凝膠作用更為顯著。但Bosteels等[6]于2014年在Meta分析中指出抗粘連凝膠能有效降低宮腔鏡術后的再次宮腔粘連。至于物理性凝膠防粘連效用究竟如何，有待進一步臨床研究。

3.2 激素治療

術后輔以激素替代治療多個周期也是刺激內膜增生，預防再粘連的重要方法。Wood和Pena于1964年第1次提出術后使用雌激素可刺激子宮內膜的生長，迅速覆蓋以前粘連處的纖維化疤痕，加速裸露區上皮化，使之不相互重新粘連，有利于新生內膜的生長，以達到改善月經量及月經時間的效果，臨床上逐漸將雌激素作為粘連分離術后預防再粘連的重要方法。2013年楊茜應用回顧分析，按術后每日服用戊酸雌二醇(estradiol valerate，EV)劑量的不同分為2mg組、4mg組、6mg組、8mg組，比較發現：輕度IUA患者宮腔粘連電切分離(trans-cervical resection of adhesion，TCRA)術后服用各劑量戊酸雌二醇療效無顯著差異，其整體術后療效好于中、重度IUA，低劑量雌激素即可滿足輕度IUA宮腔恢復的需求。中度IUA患者TCRA術后服用6mg、8mg/d的戊酸雌二醇療效顯著優于服用2mg、4mg/d的戊酸雌二醇，說明中度IUA對較大劑量雌激素反應較佳。重度IUA患者TCRA術后服用各劑量戊酸雌二醇療效無顯著差異，其對雌激素治療反應不佳，患者恢復情況整體較差。

3.3 子宮內膜干細胞治療

近年來，子宮內膜干細在醫學領域受到廣泛重視，也取得了顯著進步，為IUA 的治療提供了新思路[7]。子宮內膜干細胞包括子宮內膜上皮祖細胞、子宮內膜間充質干細胞和子宮內膜內皮祖細胞，且各種類型的細胞都參與了月經后子宮內膜的快速再生。而骨髓間充質干細胞(bone marrow mese￣nchymal stem cells，BMSCs)是一類具有多向分化潛能的成體干細胞，是目前組織工程中理想的干細胞來源。2013年劉芳研究認為，子宮內膜條件培養基和17β-雌二醇可以誘導兔BMSCs向子宮內膜細胞方向分化，同時向子宮內膜腺上皮細胞和間質細胞方向分化。Nagori等[8]通過移植患者自體CD9+CD44+CD90+BMSCs 治療了1 例重度IUA 患者，使其成功受孕，2014年10月國內也有類似報道。這在重度宮腔粘連患者內膜再生及功能恢復上具有里程碑意義。

4 宮腔粘連與不孕癥

4.1 宮腔粘連導致不孕癥的原因

宮腔粘連是引起育齡期女性繼發性不孕的主要因素，2012年方璐等統計了265例不孕癥患者宮腔鏡檢查資料，結果顯示在繼發不孕組中宮腔粘連的檢出率為41.5%，高于原發不孕組 (P<0.01)。在輔助生殖領域，近2/3的種植失敗由于子宮內膜因素所致，其中宮腔粘連是常見病因。ART種植失敗可能與宮腔病變率較高有關，宮腔形態異常和子宮內膜的功能異常會影響子宮內膜的容受性，不利于胚胎植入和進一步發育，從而導致妊娠率下降和流產率增加。各種原因所致的宮腔粘連導致宮腔容受縮小，受精卵不能著床，這對有生育要求的宮腔粘連患者而言，尋求積極有效的治療措施恢復子宮內膜形態獲得理想的妊娠結局意義重大。

4.2 宮腔粘連分離術后行生育治療時間

宮腔粘連患者術后行生育治療的間隔時間直接影響胚胎移植的成功率，是臨床醫生一直關注的問題。有學者[9]選取163名宮腔鏡術后的女性：其中包括子宮內膜息肉(37名) 、粘膜下肌瘤(65名)、子宮縱隔(16名)、宮腔粘連(45名)。該學者在宮腔鏡術后10～14天開始行門診宮腔鏡檢查，如果發現有新的IUA形成，立即行粘連分離。每10～14天重復一次，直至沒有發現IUA形成。之后在月經周期的卵泡期行宮腔鏡檢查，觀察子宮內膜的修復情況，直至內膜創傷完全修復。結果顯示，86%息肉切除術后的女性1個月內子宮內膜得到完全修復，明顯高于同時期的粘膜下肌瘤切除(18%)、縱隔切除(19%)及粘連分離術后患者。80%粘膜下肌瘤切除術后的女性2個月內子宮內膜完全修復，低于同時期息肉切除(100%)、粘連分解術后患者，其中縱隔切除術后患者術后2月內膜修復率已達100%。進而推論，宮腔鏡術后進行生育治療的最佳等待時間，息肉及縱隔切除術后1～2個月，粘膜下肌瘤切除及宮腔粘連分離術后患者最好等至術后3個月。但宮腔粘連分離術后子宮內膜的修復過程因粘連的嚴重程度、粘連的范圍大小而有所不同，不可一概而論，依然要視情況具體分析。2015年Yang等[10]繼續選取了115名行宮腔粘連分離術后的患者，依據宮腔鏡直視下粘連所在的部位、范圍將之分為4組：G1(位置居中的宮腔粘連)、G2(宮角部的宮腔粘連)、G3(宮頸管粘連)、G4(廣泛致密的宮腔粘連導致部分宮腔阻塞)，術后10～14天再次行宮腔鏡檢查，如發現有新的粘連形成行分離術并作1次計數，隔10～14天反復1次，直至沒有新的粘連形成。數據分析顯示，G1組因再發粘連而行分離術的次數總體顯著少于G2、G3、G4組。可見不同部位、不同程度的宮腔粘連術后再發粘連的幾率也是不同的。

4.3 宮腔粘連合并輸卵管因素性不孕治療

輸卵管性不孕是指由于輸卵管不同部位阻塞或粘連引起的不孕，占女性不孕癥的25%～35%，2013年龔衍等研究發現輕、中、重度輸卵管、盆腔病變患者術后妊娠率分別為54.05%、42.11%、17.07%，而文獻報道[11]輔助生殖技術治療輸卵管性不孕的周期妊娠率為30%～50%，遠高于術后自然妊娠率。因此，對于宮腔粘連合并輸卵管性因素不孕的患者，我們建議及早聯系ART治療幫助受孕。

綜上所述，宮腔粘連是一種常見的子宮內膜損傷性疾病，也是引起育齡期女性繼發性不孕的主要因素，宮腔鏡檢查和治療是目前診斷治療的金標準。行宮腔鏡下粘連分離術后，依據不同類型的宮腔粘連輔以相應的防粘連措施是治療的關鍵。對于重度宮腔粘連的治療，子宮內膜干細胞及其分子水平的研究仍是重點，對宮腔粘連合并輸卵管性不孕癥患者應盡早行ART治療。

[1]Song D, Liu Y, Xiao Y,etal. A matched cohort study comparing the outcome of intrauterine adhesiolysis for Asherman’s syndrome after uterine artery embolization or surgical trauma[J]. J Minim Invasive Gynecol,2014,21(6):1022-1028.

[2]Evans-Hoeker E A, Young S L. Endometrial receptivity and intrauterine adhesive disease[J]. Semin Reprod Med,2014,32(5):392-401.

[3]Shan T, Zhang L, Zhao C,etal. Angiotensin-(1-7) and angiotensin Ⅱ induce the transdifferentiation of human endometrial epithelial cells in vitro[J].Mol Med Rep,2014,9(6):2180-2186.

[4]Pundir J, Pundir V, Omanwa K,etal. Hysteroscopy prior to the first IVF cycle: a systematic review and meta-analysis[J]. Reprod Biomed Online,2014,28(2):151-161.

[5]Lin X, Wei M, Li T C,etal. A comparison of intrauterine balloon, intrauterine contraceptive device and hyaluronic acid gel in the prevention of adhesion reformation following hysteroscopic surgery for Asherman syndrome: a cohort study[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,2013,170(2):512-516.

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[7]Gargett C E, Ye L. Endometrial reconstruction from stem cells[J]. Fertil Steril,2012,98(1):11-20.

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[10]Yang J H, Chen C D, Chen S U,etal. The influence of the location and extent of intrauterine adhesions on recurrence after hysteroscopic adhesiolysis[J].BJOG,2015, [Epub ahead of print].

[11]法爾科恩,赫德.臨床生殖醫學與手術[M].喬杰,譯.北京:北京大學醫學出版社,2010:623.

[專業責任編輯：張忠明]

Research advances of intrauterine adhesion

JI Xiao-yuan, LING Xiu-feng

(NanjingMedicalUniversityAffiliatedNanjingMaternityandChildCare,JiangsuNanjing210004,China)

Intrauterine adhesion (IUA) is a common gynecological disease associated with endometrial lesion, and it is also the major cause of secondary infertility for women at childbearing age. In the field of assisted reproduction, about two-thirds of planting failure dues to endometrial factors, of which IUA is common. Exploring effective treatment measures to restore the form and function of endometrium according to types of IUA is an urgent clinical problem to be solved. It is also the hot spot and difficult research in recent years. This article made a summary on its pathogenesy, diagnosis and treatment.

intrauterine adhesion (IUA); hysteroscope; intrauterine adhesiolysis;assisted reproductive technology (ART)

2015-04-06

季曉媛(1990-)，女，碩士研究生在讀，主要從事生殖醫學研究。

凌秀鳳，主任醫師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.05.070

R711.4

A

1673-5293(2015)05-1097-03