胸主動脈夾層中炎癥及重塑的研究現狀

郗二平、朱健綜述, 朱水波審校

胸主動脈夾層中炎癥及重塑的研究現狀

郗二平、朱健綜述, 朱水波審校

胸主動脈夾層是一種病情變化快的災難性疾病，其特點是發病急、病情復雜、急診診斷困難、進展迅速、誤診率高、病死率高、易引起醫療糾紛。即便如此，形成胸主動脈夾層詳細的原因還不明確，相關研究顯示胸主動脈壁炎癥及重塑在胸主動脈夾層的發生、發展過程中起了關鍵作用，本文就研究現狀作一綜述。

主動脈，胸； 主動脈夾層； 炎癥； 重塑

主動脈瘤分為夾層動脈瘤、假性動脈瘤、真性動脈瘤[1]，其中以夾層動脈瘤最為多見。隨著研究不斷深入，發現動脈夾層并非真正意義上的夾層動脈瘤，而是動脈壁中層壞死后撕裂、分離的真假腔形成，其內形成血腫。故現在對于夾層動脈瘤改稱為主動脈夾層血腫或主動脈夾層分離，簡稱主動脈夾層（AD）[2]。胸主動脈夾層（TAD）因為其獨特的解剖位置，加之胸腔負壓狀態、主動脈弓毗鄰重要的分支血管，其危害性更大。即便如此，形成TAD的具體原因還不明確，相關研究顯示胸主動脈壁炎癥及重塑在TAD的發生、發展過程中起了關鍵作用。本綜述旨在提高對TAD認識。

1 正常胸主動脈的組織特點

為了綜述TAD相關病理生理學改變，須首先簡要介紹胸主動脈正常的解剖、組織胚胎學和相關功能。胸主動脈是體循環的動脈血管起源，升主動脈發自左心室。體表位置相當于胸骨下緣第3肋軟骨[3]。升主動脈沿脊柱左前方下行，依次行程分為升主動脈、主動脈弓和降主動脈。其中主動脈弓續接升主動脈，弓形彎向左后方，跨左肺動脈根部。多數人群中，主動脈弓的大彎側依次發出三大分支從自右向左依次是頭臂干（又稱無名動脈）、左頸總動脈、左鎖骨下動脈[3]。像其它動脈一樣,正常的胸主動脈壁分為三個基本層次：內膜、中膜和外膜。內膜由內皮細胞組成，這些細胞可以表達大量的黏附分子和趨化分子，分泌多種物質來協調局部的血栓形成、溶解和炎癥過程。主動脈中膜由多個排列整齊、致密的彈力層或彈性纖維層組成。主動脈外膜由疏松結締組織組成，其中含螺旋狀或縱向分布的彈性纖維和膠原纖維。

2 TAD常見的炎癥發生部位及特點

與其它部位的動脈瘤不同，TAD壁內的炎癥水平存在極大的變異性。內膜是TAD活動性炎癥經常發生的部位[4]。內皮下具有免疫監視功能的血管相關淋巴組織（VALT）增加了白細胞的數量和活性。通過分析發現一些細胞因子增多,包括γ干擾素（IFN-γ）、IFN-γ誘導的10 kDa蛋白（ IP-10）以及IFN-γ誘導的單核因子（monokine）[5,6]。這些都是 Th1淋巴細胞調控炎癥反應的結果，在T細胞的誘導下，單核細胞轉化為巨噬細胞，并釋放多種炎性介質、蛋白水解酶及反應性氧化物質。這與其它部位AD的調控機制不同:其它部位AD時，Th2淋巴細胞高度表達。炎癥的發展使得促血管生長因子數量增加，并使得這些新生血管遷移入那些本來沒有血管存在的中膜層。中膜層的炎癥過程主要以血管平滑肌細胞（VSMC）活躍、特殊細胞（肥大細胞、血管緊張素Ⅱ）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素6（ IL-6）等異常表達有關[7,8]。而在發生TAD時，胸主動脈外膜會聚集大量的B淋巴細胞。一些研究顯示，外膜中的炎癥反應是由于B淋巴細胞和T淋巴細胞的協同作用[9]。

3 TAD與炎癥反應的機理

研究顯示，主動脈壁上平滑肌細胞凋亡和細胞外基質破壞是伴隨著炎癥反應程度的增加而出現的，而炎癥反應是以T淋巴細胞、巨噬細胞、肥大細胞和中性粒細胞的出現為依據的。它揭示了炎癥反應通過調節主動脈壁內穩態而參與TAD形成的發病機理[10]。并且T淋巴細胞和巨噬細胞被大量發現存在于貫穿血管中膜和平滑肌細胞中，最后存在于血管滋養管壁內面，揭示了它們可能從主動脈壁外膜移動到中膜[11]。另外一些細胞因子和趨化因子促進了主動脈壁炎癥細胞的移動，這些細胞因子主要有TNF-α、IFN-γ、IL-1、IL-2、IL-6、IL-8，趨化因子主要有單核細胞趨化蛋白（MCP-1）、整合素αM、整合素α2。同時，研究發現細胞因子表達增加是伴隨著其他趨化因子表達增加而出現的[12]。炎癥細胞是蛋白酶的潛在來源，而蛋白酶可以降解細胞外基質并破壞主動脈壁的正常結構。例如，由巨噬細胞及中性粒細胞分泌的基質金屬蛋白酶9（MMP-9）、彈性蛋白酶和膠原酶可能直接降解主動脈的細胞外基質，并可能使得平滑肌細胞從細胞外基質中分離，最終導致主動脈細胞死亡。從而形成主動脈粥樣斑塊、穿透性潰瘍，最終形成TAD[13-15]。而且，炎性蛋白酶的異常表達和不平衡表達直接影響了炎性細胞活素的表達，這將導致主動脈壁組織細胞的損害[11]，最終形成TAD。

TAD組織中的組織學分析常常揭示大量的適應性免疫細胞存在于血管中膜和外膜外部。高水平的CD3+、CD4+、CD8+、CD45+T細胞和CD68+單核細胞已經在TAD患者的主動脈壁上得到識別。在急性A型TAD病人的外周血液中，高

水平的NK細胞、B細胞、CD8+、CD28 T細胞揭示了先天細胞毒性細胞參與主動脈壁破裂發生[12]。這些變化并沒有伴隨著Th2細胞因子的增加，揭示了CD4+T細胞調節反應在TAD的形成中并不是至關重要的。這項發現與存在CD4 T細胞和IFN-γ的小鼠瘦長動脈瘤形成的報告形成鮮明的對比，并揭示動脈瘤的發病機理和夾層形成可能是時間依賴型的。正因為CD8+T細胞調節CD4+細胞，急性夾層的病人CD4+細胞的數量可能沒有明顯意義上的改變。CD8+CD28-細胞是CD8+T細胞的子細胞，在抑制CD4+T細胞的活化過程中充當第三方的角色，并促進CD4+T細胞凋亡，且促進調節T細胞的分化。因此，急性AD可能由于細胞毒性T細胞調節反應導致，然而，T細胞數量和發病機理可能隨著不斷的損傷和夾層蔓延而改變。是Th1還是Th2細胞因子反應在TAD中的發病機理中占據主導仍然不清楚[12-14]。

在TAD的組織中，慢性炎癥狀況顯示了細胞外基質存在免疫調節作用。越來越多的證據表明細胞外基質碎片是免疫細胞的化學趨化物。盡管對于TAD中改變的細胞外基質在免疫細胞作用中的影響數據是有限的，我們仍然能從其他組織的研究中得到推斷。例如，在脂多糖應用鼠肺細胞之后，通過MMP-8和MMP-9的1型膠原蛋白選擇性分裂產生了含有PRP乙酰基的三肽，這種三肽非常密切地模仿了CXC-趨化因子配體8的化學引誘物作用，并與細菌多肽同源，均能活化CXC-趨化因子受體（CXCR1和CXCR2）而激活中性粒細胞。來自MMP-9分裂產生的彈性蛋白碎片也是很強的單核細胞化學趨化物，并且能提高Th1型細胞因子的表達[15-17]。

4 TAD與炎癥反應后細胞與基質的重塑

主動脈是由大量的細胞外基質組成，這些基質用于抵抗動脈血流和血壓作用。主動脈壁結構和功能削弱會導致動脈壁的擴張、彎曲、夾層和破裂。TAD的發生過程就是主動脈壁在炎癥反應中細胞外基質處于一個不但產生與破壞動態平衡中失衡，其本質就是主動脈壁細胞與基質的重塑。細胞基質的重構也能影響炎癥細胞基因的表達，整合素調節單核細胞和巨噬細胞作用，伴隨著細胞外基質改變炎癥和免疫反應基因的表達，最終全面影響單核細胞和巨噬細胞的功能。這些發現表明對細胞基質的損害造成彈性纖維碎裂或者蛋白聚糖退化產物出現時能夠通過重募、活化、誘導免疫細胞的分化而維持炎癥反應過程。盡管炎癥中蛋白質在不但合成，但是一旦蛋白質的分解速度超過了合成速度，其產生與破壞動態平衡就被打破，組織的破壞就接踵而至，就容易發生TAD[18-20]。這可能是因為胸主動脈壁的變化會增加管壁張力，這將產生更嚴重的炎癥反應，繼而導致更進一步的重塑，形成惡性循環, 一旦動脈瘤形成，其進展就不可避免。

5 總結

胸主動脈壁炎癥及重塑在TAD的發生、發展過程中起了關鍵作用,但形成TAD詳細的機制尚不明確，可能由血流動力學緊張、主動脈損傷、炎癥、遺傳傾向和流行病學風險相關因素聯合作用導致，甚至是其綜合作用的結果。科學家們在TAD中炎癥及重塑的相關研究中做出了初步研究，應圍繞炎癥及細胞與基質重塑過程對TAD基因、蛋白等分子生物學的相關性做進一步的研究。

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2014-04-07）

（編輯：常文靜）

2010年度軍隊臨床高新技術重大項目（NO.2010gxjs036）；武漢市科技攻關計劃資助項目（NO.201161038346）

430070 湖北省 武漢市，廣州軍區武漢總醫院 心胸外科

郗二平 副主任醫師 博士 主要從事主動脈疾病的研究 Email： 通訊作者：朱水波 Email：zhudandan2008@163.com

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1000-3614（2015）06-0597-02

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.06.022