特發性肺動脈高壓發病機制的新進展

王益波、馬改改綜述，陳安、施育平審校

特發性肺動脈高壓發病機制的新進展

王益波*、馬改改綜述，陳安、施育平審校

特發性肺動脈高壓是以肺血管阻力肺動脈壓進行性升高為重要特征，是發病原因不清，起病隱匿，臨床表現多樣，治療棘手的一類疾病。隨著研究的不斷深入，目前對本病的發病機制原因有了一定的了解，現對最近研究的發病機制及病因做一闡述，希望能通過發病原因從源頭上尋找更好的治療方法。

特發性肺動脈高壓；發病原因；機制

特發性肺動脈高壓 （IPAH） 曾被稱為原發性肺動脈高壓（PPH），以肺血管阻力肺動脈壓進行性升高為重要特征，是發病原因不清，起病隱匿，臨床表現多樣，治療棘手，預后較差的一類疾病。主要表現為不明原因的肌型小肺動脈叢樣病變，肺動脈阻力進行性增加[1]。根據目前研究，認為特發性肺動脈高壓發病機制涉及細胞、體液介質和分子遺傳等多個途徑。現就目前IPAH機制的主導想法作如下闡述。

1 血管介質調控失衡

肺血管是全身臟器內血管系統中最復雜的一個血管系統，其中的內分泌功能也是較為特殊的一部分。血管收縮因子、血管舒張因子、促進增殖因子、抑制增殖因子、促凝物質、抗凝物質等多種血管活性物質的失衡可促進其發生。有較多研究指出：腎上腺素、去甲腎上腺素、血管緊張素Ⅱ、血栓素A2、前列腺素F2a、內皮素-1等能使肺循環的微動脈收縮。組胺、5-羥色胺（5-HT）能使肺循環靜脈收縮，但在流經肺循環后即分解失活，心房利鈉肽、一氧化氮（NO）、一氧化碳（CO）、硫化氫（H2S）及腎上腺髓質等可使肺血管舒張[2]。血管的收縮、舒張在正常情況下處于平衡狀態，但一旦某種物質過多或過少，或出現在本不該出現的時間、空間，平衡被打破，疾病發生。最近研究發現較多的生物因子可能參與IPAH的機制。

1.1 血清素和Anorexigens

血清素是一種強烈的血管收縮劑和促細胞分裂劑，能刺激血管內皮細胞和平滑肌細胞的增殖，被認為直接參與IPAH的發病機制。20世紀60年代，歐洲引進阿米雷司延胡索酸鹽后導致特發性肺動脈高壓的流行，并首次報道Anorexigens可引起IPAH。血清素和Anorexigens是促進血管內皮細胞增殖和血管叢狀病變的因素，參與了IPAH的發病機制[3]，高達80%的IPAH患者因血管叢狀病變，引起肺血管阻力增加。

1.2 非對稱性二甲基精氨酸和連接蛋白43

有研究結果表明，非對稱性二甲基精氨酸/連接蛋白43（DDAHI/CX43）通路在體外培養的肺血管內皮功能的調節中起重要作用，提供IPAH患者中內皮樣細胞信號轉導異常的證據，因此，DDAHI/CX43通路障礙可能參與了血管重構與IPAH的發病機制[4]。

1.3 肺血管基質金屬蛋白酶（MMP）-2，MMP-9

MMP-2，MMP-9屬于基質金屬蛋白酶（MMP）中的明膠酶，MMP-2，MMP-9的前體可由中性粒細胞、單核細胞、內皮細胞、平滑肌細胞、巨噬細胞等多種細胞分泌，其活化后以膠原蛋白、粘連蛋白、彈性蛋白等細胞外基質（ECM）成分為底物，但最主要還是對作為ECM主要成分的IV膠原的降解作用，MMP的表達和活化的異常導致ECM代謝紊亂，參與多種疾病病理過程[5]。在IPAH的發展過程中，MMP-2，MMP-9的活化和表達不僅通過降解ECM成分來破壞血管壁，而且也通過介導相關細胞因子導致血管壁平滑肌細胞異常增生，以及合成和分泌的增加導致ECM代謝失衡，最終使肺動脈血管壁膠原沉積彈性下降，中膜層增厚，促進血管發生重構[6]。有研究表明氟西汀能通過抑制肺血管MMP-2，MMP-9/基質金屬蛋白酶組織抑制因子（TIMP）-1，TIMP-2的表達在治療PAH中起作用[7]。

1.4 內皮祖細胞（EPC）

EPC是一類能直接增殖并分化為血管內皮的前體細胞，維持血管內環境穩態，參與缺血及損傷后的血管新生及組織修復中起著重要作用[8]。IPAH患者EPC數量減少，黏附和增殖功能低下。肺動脈高壓發生發展過程中EPC數量減少和功能受損，表明EPC可能是治療這類疾病的一個潛在靶點[9]。

1.5 骨橋蛋白（OPN）和組蛋白H1

OPN是一種多效性細胞因子，被認為其在IPAH的發病機制中發揮作用。有研究結果顯示IPAH實驗組的OPN水平明顯升高，OPN的血漿水平與平均右心房壓力和血漿氨基末端B型利鈉肽原（NT-BNP）相關，與IPAH患者疾病的嚴重程度和死亡率相關[10]。在IPAH患者中，有研究利用組織學-基體輔助激光解吸電離質譜（MALDIMS）鑒定出組蛋白H1可能與PAH患者的肺動脈壁結構改變有關，在IPAH的發病機制中可能發揮了重要作用[11]。

1.6 血清骨保護素（OPG）及其受體（RANKL）

骨保護素及其受體核因子-κβ受體活化因子配體最初是在骨代謝研究中發現的細胞因子，但近年來發現OPG/RANKL

在血管內皮細胞及許多組織中均有表達，具有調節炎癥反應及抗凋亡作用[12]。肺動脈高壓患者血清OPG/RANKL的表達較正常升高，且與肺動脈壓力相關，這一機制可能通過誘導肺血管內皮細胞的不正常凋亡和平滑肌細胞的增生來完成[13]。

另外，有較多研究指出血管活性腸肽[14]、血小板源性生長因子[15]、血管內皮生長因子[16]、5-脂加氧酶、垂體腺苷酸環化酶激活肽、心鈉素、小窩蛋白、彈性蛋白等也可能參與了IPAH患者的發病過程，是IPAH發病的原因之一[17]。

2 免疫炎癥誘導

很多免疫系統疾病能引起肺動脈高壓，如干燥綜合征、紅斑狼瘡、免疫性甲狀腺炎等易引起繼發性肺動脈高壓。而較多IPAH患者的免疫指標（如抗核抗體）為陽性，另一部分IPAH患者有免疫系統疾病特有的雷諾現象，血清中炎癥細胞因子濃度升高，免疫紊亂可能參與了IPAH的發病機制。

2.1 樹突狀細胞（DC）

DC作為機體唯一能激活初始T細胞的抗原提呈細胞，在機體免疫系統中處于核心地位，IPAH的形成與DC參與炎癥反應密切相關。有研究表明：IPAH患者外周血髓樣樹突狀細胞（mDC）數量減少，白細胞介素-12（IL-12）濃度升高，提示mDC參與IPAH發病機制，介導以Th1免疫應答為主的自身免疫性疾病。IPAH患者單核細胞源樹突狀細胞（MoDC）表達CD1a升高，CD86下降及混合淋巴細胞反應（MLR）減弱，提示IPAH患者樹突狀細胞免疫功能改變，可能是啟動IPAH發病的內在因素[18]。

2.2 瘦素

瘦素是一種由脂肪組織分泌的蛋白質激素，最近有研究表明瘦素參與了通過控制調節性T細胞促進各種自身免疫性疾病的過程。盡管瘦素對IPAH的機制尚未完全知曉，但瘦素在合成不良肺血管內皮細胞方面，通過調節性T細胞來參與IPAH循環方面可能發揮作用。有研究表明IPAH患者的瘦素內皮細胞的合成更多，顯示內源性瘦素可能在IPAH的發病機制中起重要作用[19]。

近年來，免疫抑制劑及激素已經嘗試應用于IPAH患者，并取得了一定的療效，但由于缺乏大規模的試驗對照研究，故對于免疫抑制劑及激素治療的推廣還存在困難，但可能是治療IPAH的一個新方向。體外實驗發現潑尼松龍能抑制IPAH患者平滑肌細胞由Gl期至S期的進程，發揮其免疫抑制作用[20]。由此更可以推斷，免疫紊亂可能參與了IPAH的發病機制，有研究者在野百合堿誘導的PAH大鼠模型中應用其所對應的鏡像異構適配體NOX-A12阻斷基質細胞衍生因子（SDF-1），證明了免疫和炎癥反應與PAH發生的相關性，由此可推斷通過阻斷SDF-1阻止炎癥細胞浸潤可能是治療IPAH的一個新方法[21]。

3 內皮損傷

有較多研究指出，炎癥性損傷、血栓或栓塞性損傷、缺氧性損傷、應力性損傷是內皮損傷想法的主導思想，現有研究對炎癥性損傷及血栓或栓塞性損傷作了較多工作。

3.1 炎癥性損傷

炎癥細胞及其介質能促成包括叢樣病變在內的血管重塑。在IPAH患者中，肺血管重塑形成就是內皮細胞無序增殖，形成所謂的叢狀病灶。肺組織學檢查發現叢狀病變周圍存在T細胞、B細胞、巨噬細胞及樹突狀細胞浸潤，提示炎癥細胞可能參與了發病。有研究將IPAH患者和健康捐贈者的肺組織切片進行免疫組織化學染色，與正常對照人群相比，IPAH患者血管周巨噬細胞[CD68+]、巨噬細胞、單核細胞[CD14+]、肥大細胞[甲苯胺藍+]、樹突狀細胞[CD209+]、T細胞[CD3+]、細胞毒性T細胞[CD8+]、輔助T細胞[CD4+]數量明顯增加。叉狀頭轉錄因子P3+單核細胞明顯減少，野百合堿大鼠PAH模型中NOX-A12誘導的肥大細胞巨噬細胞[CD68+]和T細胞[CD3+]減少與血流動力學和肺血管重塑改善有關，得出IPAH患者肺血管損傷時血管周炎性細胞發生浸潤性改變的結論[21]。

3.2 血栓或栓塞性損傷

肺血管內皮損傷后，產生易損表面，促進血小板活化和聚集。有研究發現，在IPAH患者中，纖維蛋白溶解、炎癥和內皮細胞的活化是密切相關的，顯示標記的纖維蛋白升高與IPAH患者有關[22]。肺血管內皮細胞功能障礙貫穿了IPAH發病的整個病理過程，肺血管內皮損傷后，產生易損表面，促進血小板活化和凝聚，血栓調節素系統及纖維蛋白溶解系統異常，促使肺動脈原位血栓形成。同時，未溶解的血栓可刺激肌纖維樣細胞釋放活性物質，如血栓素A2，EF-1，NO，PGI2等炎癥介質，其不僅參與了炎癥反應，而且促進了血管重塑[23, 24]。

4 離子通道異常

K+通道是一種高度選擇性的、允許K+跨膜轉運的一種蛋白通道。肺動脈平滑肌細胞（PASMC）胞漿內游離 Ca2+濃度的增加是觸發血管收縮的主要因素，也是刺激平滑肌肥厚的重要因素。目前人們在血管平滑肌中發現了多條鉀通道，如電壓依賴性鉀通道（Kv）、鈣激活鉀通道（Kca）、ATP敏感性鉀通道（KATP）、延遲整流鉀通道（KDR）等。其中電壓依賴性鉀通道（Kv）是與肺動脈平滑肌收縮有關的主要的鉀通道亞型[2]。抑制Kv活性后，鉀外流減少，細胞膜去極化，使鈣通道開放。這導致了胞漿內Ca2+水平升高，從而促發血管收縮。在IPAH患者中有選擇性肺動脈平滑肌細胞內Kv1.5 mRNA表達明顯減少，伴有Kv功能受損，導致胞膜去極化和血管收縮。還有一種報道認為Kv通道能減緩凋亡性細胞容積（細胞凋亡的早期標志之一）減少[25]，目前臨床上使用鈣離子拮抗劑治療肺動脈高壓就是基于這個理論。鉀通道代表了一種有治療肺動脈高壓潛在價值的新靶點，調節它們的表達或者活性可以影響到肺血管的張力和結構。

5 基因突變

5.1 KCNA5基因

有研究報道指出，中國漢族人群中IPAH發病和進展與KCNA5基因變異有關，KCNA5C-862G多態位點變異會降低KCNA5表達，使肺動脈平滑肌細胞（PASMC）過度增殖和凋亡減少，從而與IPAH相關聯。研究者認為位于KCNA5基因編碼區的 SNP變異KCNA5C- 862G與IPAH的發病和病程進展有關，KCNA5C-862G可能會下調KCNA5的表達 ，使K v1.5 通道功能降低，從而PASMC過度增殖、凋亡減少。肺血流動力學數據表明，KCNA5C - 862G會使IPAH 患者病程進展加速，更易于發生右心衰竭。因此， KCNA5C-862G在漢族人群中IPAH的發病起重要作用[26]。

5.2 血漿miR-22

miRNA具有細胞間通訊功能，可部分反映疾病相關細胞

特征而用于疾病機制的研究[27]。有研究發現IPAH患者血漿miR-22可能反映了IPAH肺動脈平滑肌內microRNA表達的變化，miR-22下調促進了MYCBP的翻譯，導致c-Myc通路的激活及促增殖基因的表達，這是miR-22參與IPAH發病可能機制之一[28]。

5.3 5-羥色氨載體（STER）基因

SERT主要介導促增殖作用與肺動脈高壓的發病直接相關[29]。大量研究證實肺內-5羥色胺轉運蛋白是IPAH肺血管重構的關鍵因素之一。此外，還有研究認為，骨形成蛋白Ⅱ型受體（BMPR2）基因突變[30]，ALK1基因突變[31]，經典瞬時受體電位（TRPC） 通道蛋白超家族與核因子kB（NF-kB）[16]、血管緊張素1（Ang-1）及其受體酪氨酸激酶TIE2[16]、SMAD8基因突變也參與了IPAH的發生[32]。最近有研究認為IPAH的發生遵從傳統的腫瘤形成中的二次打擊學說，某種基因突變的存在是前提基礎（患者具有對該癥易感的遺傳素質），在有其他基因和基因產物等各種內在刺激和（或）病毒感染、細菌感染、慢性低氧以及服用食欲抑制劑等外在刺激的再次打擊下，誘發肺動脈高壓的發生[2]。

綜上所述，IPAH發病機制是多種因素、多個病理過程共同參與的，且每個過程和多個因素是互為因果的，共同協作的，如能抑制一個因素，使某個發病程序不能參與，疾病或許不會發生，不能發展，這對目前確定治療方案，研制新藥提供了一個方向。希望不久的將來，IPAH不再是一種談之色變的惡性疾病，而是可以治愈、甚至可以預防的疾病。

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2014-08-20）

（編輯：常文靜）

312300 浙江省杭州市，浙江大學醫學院附屬第二醫院 心內科（王益波、馬改改、施育平）；紹興市上虞中心醫院 心內科（陳安）

王益波 主治醫師 碩士研究生 主要從事心肺血管的基礎及臨床研究 Email:wy15143593@163.com 通訊作者：施育平

Email：shiyuping007@hotmail.com*現在紹興市上虞中醫醫院工作

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1000-3614（2015）06-0605-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.06.025