伊伐布雷定在心血管疾病中的臨床研究進(jìn)展

時(shí)珊珊綜述, 吳曉羽審校

伊伐布雷定在心血管疾病中的臨床研究進(jìn)展

時(shí)珊珊綜述, 吳曉羽審校

伊伐布雷定為第一個(gè)特異性心臟起搏電流抑制劑，具有特異性降低心率的作用，其相關(guān)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究也在日益增多。大量臨床研究表明，伊伐布雷定對(duì)冠心病、心力衰竭、心律失常、心肌梗死等有明確治療效果。現(xiàn)對(duì)伊伐布雷定的藥理機(jī)制及在心血管系統(tǒng)疾病中的臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述。

伊伐布雷定；冠心病；心力衰竭；心律失常；心肌梗死

心率異常為心血管系統(tǒng)疾病獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，靜息心率的加快與冠心病、心力衰竭（心衰）、心肌梗死等心血管事件死亡率呈正相關(guān)，故控制靜息心率已成為心血管疾病臨床治療的主要靶向方法。目前臨床上常用的減慢心率的藥物是β

受體阻滯劑，因它是對(duì)伴有房室傳導(dǎo)阻滯、失代償性心衰等患者的禁忌證，以及其內(nèi)在的負(fù)性肌力作用，使其在臨床的應(yīng)用受到很大限制。相對(duì)于β受體阻滯劑而言，伊伐布雷定為第一個(gè)起搏電流抑制劑，具有特異性降低心率的作用，它于2005-11由法國(guó)Servier公司研發(fā)經(jīng)歐洲藥審局批準(zhǔn)在歐洲上市，成為了減慢心率藥物中的新力量。

1 伊伐布雷定作用機(jī)制及生物學(xué)特性

1.1 作用機(jī)制

在正常生理?xiàng)l件下，心臟中竇房結(jié)、房室結(jié)、希氏束和浦肯野纖維均能產(chǎn)生自主節(jié)律性，其中竇房結(jié)自主節(jié)律性最快, 對(duì)整個(gè)心臟的節(jié)律起著決定性作用。靜息電位時(shí)心肌細(xì)胞處于超極化狀態(tài)，竇房結(jié)細(xì)胞能夠產(chǎn)生緩慢的舒張期去極化，使膜電位趨向于閾電位以產(chǎn)生下一個(gè)動(dòng)作電位。竇房結(jié)舒張期去極化是由4種離子流協(xié)同完成，它們分別為超極化激活的陽(yáng)離子電流If（funny current）、延遲整流性鉀電流Ik、內(nèi)向鈣電流ICa （可分為L(zhǎng)型ICa-L和T型ICa-T）。目前認(rèn)為，編碼If電流的是超極化激活的環(huán)核苷門控通道（HCN）基因家族。HCN是電壓依賴性門控通道，但它具有獨(dú)特的電生理特性，其激活依賴于細(xì)胞膜的超極化，超極化激活的陽(yáng)離子電流命名為If或Ih（hyperpolarization current）[1]。If電流主要流通Na+、K+混合電流，近期研究發(fā)現(xiàn)還有少量Ca2+流的成分[2]。

研究發(fā)現(xiàn)HCN有4種基因亞型，HCN1、HCN2和HCN4存在于心臟組織中，而HCN3主要存在于神經(jīng)纖維中。HCN4是迄今為止在哺乳動(dòng)物心臟竇房結(jié)、房室結(jié)、希氏束、浦肯野傳導(dǎo)系統(tǒng)中最高表達(dá)的亞型，而在人的竇房結(jié)細(xì)胞中HCN4 存在著高表達(dá)[3]。

伊伐布雷定是目前唯一用于臨床的HCN選擇性抑制劑，其在HCN開(kāi)放狀態(tài)下從細(xì)胞內(nèi)側(cè)進(jìn)入，與通道內(nèi)的位點(diǎn)結(jié)合從而抑制If電流，作用效果與HCN開(kāi)放的次數(shù)相關(guān)。伊伐布雷定呈劑量依賴性地抑制If電流，能減低竇房結(jié)細(xì)胞舒張期去極化曲線的斜率，從而降低動(dòng)物和人的靜息心率及運(yùn)動(dòng)心率[4]。

1.2 生物學(xué)特性

伊伐布雷定的作用機(jī)制決定其在減慢心率的同時(shí)不影響心肌收縮力和左心室收縮功能；具有對(duì)支氣管平滑肌、血脂、血糖、血壓無(wú)干擾的特點(diǎn)；在治療劑量下它具有：不影響心率校正后的QT間期，以及PR間期和QRS間期，無(wú)尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過(guò)速的風(fēng)險(xiǎn)，也不干擾心房、心室、房室結(jié)、及希氏束-浦肯野系統(tǒng)的不應(yīng)期和傳導(dǎo)功能[5]；停藥后無(wú)反跳現(xiàn)象[6]。禁食情況下：伊伐布雷定口服后被迅速吸收，1h后達(dá)血藥濃度峰值，在腸道和肝臟中有首過(guò)效應(yīng)，食物會(huì)延緩藥物吸收，使血漿暴露量增加20%～30%，餐中服藥可減少藥物暴露量的內(nèi)在個(gè)體差異。該藥大部分在肝臟中經(jīng)細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)的CYP3A4氧化代謝，主要活性代謝物為N-去甲基衍生物，藥物消除半衰期為13 h，總清除率約400 ml/min，腎清除率約70 ml/min，代謝物經(jīng)糞便和尿排出，約有4%原藥直接由尿液排出[7]。

2 伊伐布雷定在心血管疾病中臨床應(yīng)用

2.1 伊伐布雷定與冠心病

在工業(yè)化國(guó)家中，冠心病是目前中年人和老年人死亡的最常見(jiàn)原因，動(dòng)脈粥樣硬化為冠心病主因，也是心血管疾病發(fā)展的主要因素之一，而心率加快是冠心病死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的一項(xiàng)獨(dú)立、重要的危險(xiǎn)因素。有研究表明[8]，在動(dòng)物模型和臨床研究中可見(jiàn)心率的加快與動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展密切相關(guān)，也是動(dòng)脈硬化斑塊破裂的一大高危險(xiǎn)因素，同樣導(dǎo)致了血管內(nèi)皮功能的障礙，而伊伐布雷定能夠減慢心率，具有保護(hù)血管內(nèi)皮功能、抵抗氧化應(yīng)激、減緩動(dòng)脈硬化進(jìn)展和穩(wěn)定斑塊的作用。Skalidis等[9]研究了伊伐布雷定對(duì)冠狀動(dòng)脈（冠脈）疾病患者的冠脈血流量和血流儲(chǔ)備的影響（冠脈血流儲(chǔ)備包括靜息時(shí)和充血時(shí)血流量），其結(jié)果顯示伊伐布雷定可以減少靜息時(shí)血流量，改善充血血流量，從而增加冠脈血流儲(chǔ)備，并通過(guò)其特異性降低心率作用，提高血管的微血管功能。

2.1.1 伊伐布雷定與穩(wěn)定性心絞痛

心絞痛的發(fā)生歸因于心肌缺血導(dǎo)致了心肌供氧和耗氧之間的不平衡。心率的加快可以使心肌耗氧量增加，心肌灌注時(shí)間減少，心臟舒張時(shí)間縮短，因此加重心肌缺血誘發(fā)心絞痛，而降低心率就可降低氧耗，改善心肌缺血。目前治療心絞痛的傳統(tǒng)藥物主要有硝酸酯類及亞硝酸酯類、β受體阻滯劑以及鈣離子阻滯劑，伊伐布雷定也是一種新型抗心絞痛藥物, 用于治療對(duì)β受體阻滯劑禁忌或不能耐受的慢性穩(wěn)定性心絞痛患者。Tardif等[10]進(jìn)行了伊伐布雷定和阿替洛爾在抗心絞痛和抗心肌缺血上的療效對(duì)比研究，結(jié)果顯示二者作用相當(dāng)；ASSOCIATE隨機(jī)試驗(yàn)[11]證實(shí)了在穩(wěn)定性心絞痛治療上伊伐布雷定的安全性和療效均高于阿替洛爾，長(zhǎng)期治療可改善運(yùn)動(dòng)耐量。K?ster 等[12]在REDUCTION研究中的結(jié)果表明伊伐布雷定對(duì)有癥狀的冠脈疾病患者的治療有較高的療效和耐受性。Canet等[13]概述了伊伐布雷定對(duì)患有心血管疾病的臨床治療的重要性。結(jié)果表明伊伐布雷定可有效控制靜息心率和運(yùn)動(dòng)心率，降低基線心率15次/min，并且改善心絞痛的癥狀和慢性穩(wěn)定性心絞痛患者的運(yùn)動(dòng)能力，同時(shí)保持了其他心血管功能和電生理參數(shù)。綜上所述，在心絞痛的治療中伊伐布雷定是β受體阻滯劑禁忌證患者的最佳選擇。

2.1.2 伊伐布雷定與急性心肌梗死（AMI）

AMI是指因持久而嚴(yán)重的心肌缺血所致的部分心肌急性壞死，由于心率的加快可以加重心肌缺血，從而加重心肌梗死。Heusch等[14]進(jìn)行了豬冠脈前降支90 min低灌注和120 min再灌注實(shí)驗(yàn)；闡述了伊伐布雷定在AMI患者中的保護(hù)作用，除可減慢心率，還可改善缺血心肌局部的血流，提高收縮功能，減少心肌缺血面積。伊伐布雷定應(yīng)用能夠減少患者再住院率，在心率＞70次/min的致命性和非致命性心肌梗死患者中減少36%，冠狀血管再生人群減少約30%[15]。Mackiewicz等[16]在大鼠AMI模型實(shí)驗(yàn)中，評(píng)估了心肌梗死后45 min和24 h大鼠室性心律失常情況，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用伊伐布雷定可以通過(guò)阻止舒張期肌漿網(wǎng)Ca2+滲漏、左心室If電流上調(diào)和心臟復(fù)極的離散度增大的機(jī)制，達(dá)到抗心律失常作用，伊伐布雷定將是AMI一個(gè)極具吸引力的抗心律失常藥物之一。也有文獻(xiàn)報(bào)道[17]伊伐布雷定為一種選擇性特異性If電流抑制劑，通過(guò)減少心肌氧的需求，保護(hù)缺血心肌，增加舒張期灌注時(shí)間，提高（心衰的）左心室功能，改善缺血心肌能量，減少梗死后心肌重構(gòu)。VIVIFY研究[18]是一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、雙盲的前瞻性臨床試驗(yàn)，研究表明在急性ST段抬高型心肌梗死患者中經(jīng)皮冠脈介入治療后，靜脈應(yīng)用伊伐布雷定可安全地減慢心率，同時(shí)不影響血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，具有良好的藥

物耐受性。

2. 2 伊伐布雷定與心衰

心衰是一種常見(jiàn)的、高發(fā)病率和高死亡率的致殘性疾病。許多研究已經(jīng)證實(shí)心率與心衰發(fā)展緊密相關(guān)。BEAUTIFUL 研究[19]表明針對(duì)患有冠心病和左心室功能障礙的患者，與心率＜70次/min相比，心率≥70次/min的患者心血管病死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加34%，心衰患者的入院率增加53%。

2.2.1 伊伐布雷定與心臟功能

SHIFT的子研究[20]顯示，應(yīng)用超聲心動(dòng)圖驗(yàn)證了伊伐布雷定對(duì)于慢性心衰，左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤35%和靜息心率≥70次/min的患者，能夠顯著減少收縮末期和舒張末期容積指數(shù)，相對(duì)增加LVEF，逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)。有研究表明，伊伐布雷定降低心率的作用，可預(yù)防慢性心衰患者的左心室收縮功能障礙；因其長(zhǎng)期降低心率的作用可改善舒張期左心室功能，減少缺氧，保留一氧化氮的生物利用度， 并且同時(shí)改善每搏輸出量和心輸出量[21]。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)[22]，伊伐布雷定常規(guī)治療可減少伴有慢性心衰大鼠的心臟膠原蛋白的聚集，對(duì)LVEF減少型和LVEF保留型心衰患者起到保護(hù)左心室功能和結(jié)構(gòu)的作用。Couvreur等[23]的研究證明了伊伐布雷定對(duì)心衰兔子的心肌細(xì)胞鈣代謝的一個(gè)特有的作用。特別是，研究發(fā)現(xiàn)伊伐布雷定能夠使FKBP12/12.6的表達(dá)雙倍增加，F(xiàn)KBP 12/12.6是一種能夠調(diào)節(jié)肌漿網(wǎng)Ryanodine2受體活性的蛋白，它可調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞鈣代謝，改善心臟功能。Ates等[24]研究首次證實(shí)了伊伐布雷定通過(guò)長(zhǎng)期降低心率，可提高慢性心衰患者6 min步行試驗(yàn)的運(yùn)動(dòng)耐力，改善慢性心衰患者植入心室同步化起搏-電復(fù)律除顫器（CRT-D）后的生活質(zhì)量。

2.2.2 伊伐布雷定與N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）

血清NT-proBNP是心室肌細(xì)胞分泌的腦鈉肽前體降解產(chǎn)物，這是一個(gè)反映左心室收縮功能和心衰的發(fā)病率、死亡率及預(yù)后的指標(biāo)，NT-proBNP與LVEF呈負(fù)相關(guān)，與左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）呈正相關(guān)[25]。NT-proBNP數(shù)值結(jié)果受幾個(gè)因素影響：基線數(shù)值、心衰的嚴(yán)重程度和年齡等[26]。也有研究表明[27]，NT-proBNP值減少與心率變化顯著相關(guān)，在臨床上針對(duì)患有快心率，高值NT-proBNP和預(yù)后較差的患者，應(yīng)用伊伐布雷定能夠更多地降低心率和NT-proBNP值，在新近的研究中，伊伐布雷定能使NT-proBNP值下降的機(jī)制也是因其降低心率的結(jié)果。另有報(bào)道表明[28]，應(yīng)用伊伐布雷定對(duì)患者進(jìn)行3個(gè)月的治療后，NT-proBNP值平均減少44.5%，使患者的臨床癥狀得到顯著改善。

3 伊伐布雷定與心律失常

3.1 伊伐布雷定與不適當(dāng)竇性心動(dòng)過(guò)速

不適當(dāng)竇性心動(dòng)過(guò)速（IST）是P波形態(tài)與正常竇性心律相同，以靜息狀態(tài)下心率增快或在極輕用力時(shí)心率不成比例的增快為特征的一種竇性心動(dòng)過(guò)速。其機(jī)制表現(xiàn)為竇房結(jié)自律性增高，自主神經(jīng)調(diào)節(jié)異常（主要為交感神經(jīng)功能亢進(jìn)，副交感神經(jīng)功能減退）[29]。Rakovec等[30]在快速竇性心律失常（其中包括竇性心動(dòng)過(guò)速、異常竇性心動(dòng)過(guò)速、竇房結(jié)折返性心動(dòng)過(guò)速）患者的研究中發(fā)現(xiàn)應(yīng)用伊伐布雷定，能調(diào)節(jié)患者竇房結(jié)自律性，取得了持續(xù)的療效。故對(duì)于控制快速型竇性心動(dòng)過(guò)速，除了應(yīng)用β受體阻滯劑和鈣離子拮抗劑，還可以使用伊伐布雷定治療，而對(duì)β受阻滯劑和鈣離子拮抗劑有使用禁忌的患者，伊伐布雷定無(wú)疑是最佳選擇。

3.2 伊伐布雷定與心室顫動(dòng)（室顫）

室顫為一種惡性的、致命性的心律失常。有報(bào)道顯示[31]，伊伐布雷定能減少心肌損傷，這是預(yù)防缺血性室顫的一個(gè)主要條件，它主要通過(guò)增加局部心肌血流量和保護(hù)心肌細(xì)胞和線粒體超微結(jié)構(gòu)，對(duì)缺血誘導(dǎo)的室顫起保護(hù)作用。此外，與普萘洛爾不同，伊伐布雷定通過(guò)保護(hù)心肌能量的形式延遲了缺血誘導(dǎo)的室顫開(kāi)始時(shí)間，提高了室顫發(fā)生閾值。

3.3 伊伐布雷定與心房顫動(dòng)（房顫）

房顫是目前臨床上常見(jiàn)的心律失常，也是冠心病和心衰常見(jiàn)的并發(fā)癥。Martin等[32]通過(guò)對(duì)隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)薈萃分析闡述了伊伐布雷定治療房顫的風(fēng)險(xiǎn)性及獲益的評(píng)估。伊伐布雷定并不能控制房顫的心室率，且對(duì)于患有冠心病和心衰合并房顫的患者，若房顫發(fā)作時(shí)很可能會(huì)有更高的心室率，因此抵消了伊伐布雷定對(duì)心絞痛或心衰的降低心率的作用。同時(shí)該試驗(yàn)也證實(shí)了，與對(duì)照組相比伊伐布雷定的治療對(duì)房顫發(fā)生的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加了15%。

綜上所述，伊伐布雷定將是臨床上廣泛應(yīng)用于冠心病、心衰、心肌梗死、心律失常（如不適當(dāng)竇性心動(dòng)過(guò)速、室性心律失常）的一種新型降低心率、抗心絞痛和抗缺血、抗心律失常的藥物。

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2015-03-06）

（編輯：曹洪紅）

；黑龍江省自然基金資助項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào)D201058 ）；哈爾濱市科技局（項(xiàng)目編號(hào)2012RFXXS056）

150001 黑龍江省哈爾濱市，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 心內(nèi)科

時(shí)珊珊 碩士研究生 主要從事心律失常等研究 Email：496907909@qq.com 通訊作者：吳曉羽 Email: xiaoyu_wu2006@163.com

R541

A

1000-3614（2015）06-0613-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2015. 06.028