喜馬拉雅旱獺實驗動物化的研究進展

劉海青，范 微，張靜宵，劉巴睿，張發榮，加 洛，陶元清

（青海省地方病預防控制所，西寧 811602）

喜馬拉雅旱獺實驗動物化的研究進展

劉海青，范 微，張靜宵，劉巴睿，張發榮，加 洛，陶元清

（青海省地方病預防控制所，西寧 811602）

喜馬拉雅旱獺是青藏高原特有野生動物，因其具有的生物學特性在生物醫學研究中得到廣泛應用。根據喜馬拉雅旱獺的生物學特性和實驗動物質量控制要求，對其進行了實驗動物化研究。本文綜述近年來喜馬拉雅旱獺實驗動物化的研究進展，提高對喜馬拉雅旱獺的認識，以期推動旱獺的基礎和應用研究，實現喜馬拉雅旱獺的實驗動物化目標。

喜馬拉雅旱獺；實驗動物化；技術和方法；人類乙肝

隨著生命科學和醫學研究的飛速發展，對實驗動物品種的需求也越來越高，將野生動物培育和開發為實驗動物是我國實驗動物工作發展的重要方向［1］。喜馬拉雅旱獺是我國分布最廣，數量最多的旱獺種類，廣泛分布于青藏高原高山草甸草原、高山草原山地環境的高原土生特有嚙齒冬眠動物，因其特有的生物學特性在生物醫學研究中得到廣泛應用［2］。通過近20年來不懈努力，青海省地方病預防控制所實驗動物中心建成了國內最大規模的人工喜馬拉雅旱獺生產和研究基地，現有56對旱獺種群，每年可供應120～150只人工飼養條件下生產的實驗獺，并與科研院校協作開展了多項研究，取得了顯著進展。現將近年來旱獺實驗動物化研究進展綜述如下。

1 背景

1.1 旱獺的分類地位與分布

在分類學上旱獺（Marmota）屬于嚙齒目（Rodentia）松鼠科（Rciuride）旱獺屬（Marmota）。1968年，Hoffmann和Nadler基于形態學和染色體特征以及化石紀錄，認為旱獺是由早更新世紀初期的北美地松鼠進化而來。此物種在北美分化形成了monax，flaviventris和caligata三個種群；此物種的另一個種群在早更新世紀晚期經過白令海峽遷徙入歐亞大陸，在更新世紀遷徙入西歐亞大陸，分化形成了marmota和亞洲化土撥鼠（包括bobak種群，menzbieri和caudata）；在更新世紀晚期歐亞大陸的土撥鼠重新通過白令海峽回遷到阿拉斯加州一帶，分化形成了broweri種群［3］。目前，學者認為全世界旱獺種類共有14種，我國目前已發現5種（含亞種），分別為長尾旱獺、喜馬拉雅旱獺和草原旱獺的西伯利亞亞種、阿爾泰亞種和天山亞種，主要分布于我國西北地區［4］。

1.2 美洲旱獺（Marmota monax）

又稱東方土撥鼠（eastern woodchuck），分布于美國和加拿大。1978年Summers等在費城動物園肝癌發生頻率很高的美洲旱獺的血清中發現土撥鼠肝炎病毒（woodchuck hepatitis virus，WHV）的存在，并分離出WHV病毒株，由于WHV在流行狀況、感染后的自然史和致病性等方面與人類乙肝病毒（HBV）極為相似，WHV已經被廣泛應用到乙肝病毒感染和抗病毒治療的模型中；土撥鼠也已經成為研究嗜肝病毒感染的發病和致癌機制以及篩選治療性疫苗和藥物的有效動物模型［5-6］。1998年Tennant等人第一次采用美洲旱獺乙肝動物感染模型研究非阿尿苷（fialuridine，FIAU）抗病毒與藥理毒性發現，旱獺表現出的FIAU誘導的線粒體毒性臨床表征，如肝衰竭，乳酸血癥，肝脂肪變性與FIAU在慢性治療中誘發人肝衰竭癥狀相類似，表明美洲旱獺對開展核苷酸類藥物的臨床前評價以及探討核苷酸類藥物的分子機制具有很好的應用價值［7］。目前土撥鼠是國際公認的核苷酸類抗病毒藥物臨床前線粒體毒性評價模型。因此，美洲旱獺在醫學生物學研究領域有較多的應用。但由于土撥鼠僅產于北美，且價格昂貴，難以在國內廣泛應用。

1.3 喜馬拉雅旱獺（Marmota himaluyana）

我國分布最為廣泛、數量最多的一種旱獺，分布在青藏高原及其毗鄰地區，東至甘肅南部和四川西部，南至西藏和云南西北部，北至祁連山北部。在我國因喜馬拉雅旱獺屬于青藏高原鼠疫自然疫源性宿主動物而倍受關注。1987年劉壽鵬等證實在喜馬拉雅旱獺中存在類似于土撥鼠肝炎病毒（類人乙型肝炎病毒）的感染，并且顯示喜馬拉雅旱獺能人工感染土撥鼠肝炎病毒，已被當作研究人類乙型肝炎病毒（HBV）感染的最理想模型動物［8-9］。因其為青藏高原土生特有種，所以它和高原鼠兔、藏羚羊等動物一樣也是研究高原醫學理想的模型動物［10］。旱獺的冬眠習性，應用于肥胖癥與能量平衡、內分泌與代謝機能、中樞神經系統調控機制以及心血管疾病、腦血管疾病和腫瘤形成等方面的研究［11］。目前，國內外用于實驗的旱獺絕大多數是野外捕捉，來源困難，背景不詳，健康狀況未知，無法滿足生命科學研究的需要。因此，將野生旱獺進行人工馴化、飼養、繁殖與規范化管理，建立達到標準要求的種群，解決喜馬拉雅旱獺的實驗動物化等一系列基礎科學問題，使其成為新的實驗動物品種勢在必行，具有重大的科學意義。

2 喜馬拉雅旱獺的人工飼養研究

2.1 種群動物質量控制

在非鼠疫疫區，采取圈套活捕法捕捉體格健壯、肥瘦適中、四肢有力、反應敏感、行動活潑的亞成體和成體旱獺。要求被毛光亮，眼睛鮮亮有神、無分泌物；鼻孔干凈，呼吸正常；肛門干凈，糞粒均勻，并進行體內外寄生蟲的驅治和檢疫，驅除旱獺蛔蟲和螨、蜱、虱等旱獺攜帶的常見體內外寄生蟲，排除旱獺嗜肝病毒、弓形體、鼠疫、布氏菌等主要傳染病原體和人獸共患病原體［11］。

2.2 主要環境指標和籠具

3月～11月（非冬眠期）室內最適溫度18～20℃；相對濕度40％～50％；光照可以為自然光照和日光燈，照度控制在60Lx以下；室內風速小于0.2m/s；室內氨氣濃度小于10mg/m3；噪音小于50dB。研制了4種不同用途的專用籠具［12-13］，并取得國家專利，分別為：喜馬拉雅旱獺室外人工繁殖籠具（專利號：ZL 2011 2 0074289.3）；喜馬拉雅旱獺人工室內繁殖池（專利號：ZL 2011 2 0074075.6）；喜馬拉雅旱獺人工室內繁殖籠具（專利號：ZL 2011 2 0074213.0）；喜馬拉雅旱獺實驗用籠具（專利號：ZL 2011 2 0074194.1）。

2.3 人工全價營養顆粒飼料的研制和飲水

選用苜蓿粉、麩皮、玉米粉為基礎日糧，添加食鹽、復合維生素和微量元素等添加劑制成了旱獺配合飼料，配方為苜蓿粉48％，麩皮30％，玉米粉20％，鹽1％，酵母粉0.95％，微量元素0.05％，性狀為干燥顆粒飼料，直徑0.5cm，長度3～5cm，呈棒狀。每天6：00、12：00、18：00定時飼喂。飲水為pH2.5～2.8的酸化水［14］。

2.4 人工飼養條件下旱獺的繁殖特性

直流電源作為輔助工作電源和穩定電壓電源，在交流電源停電后，能繼續為重要負荷供電，如醫院、鐵路、電廠等重要場所。直流系統的可靠、安全運行，直接影響重要場所的正常生產。本文將對實際應用較多電壓等級的220V直流電源接地回來進行分析，并對接地后的處理進行敘述。

人工飼養的親本旱獺性成熟年齡為2周歲，體重2.5～3.0kg；體成熟年齡為3周歲，體重3.5～5.0kg；繁殖年齡3～6周歲，每年3月份出蟄后進入繁殖期，3月中旬開始交配；發情周期1年，1公1母配對；旱獺的妊娠期為33～37d，平均哺乳期為47d；平均繁殖率32.4％，平均胎仔數為4.4只，性比約為1：1，平均離乳數為3.95只，離乳率為89.7％，平均產仔數4只，哺乳期35d左右，離乳率92％，幼獺成活率為90.8％［13］。初生旱獺全身裸露無毛，背部黑紅色，腹部粉紅色，皮膚帶皺紋、半透明，耳殼緊貼顱部，匍伏，體重35.5～51.5g，體長9～11cm，胸圍3～4cm，尾長1.2～1.5cm；成體體重4800～5600g，體長480～550cm，胸圍30～40cm，尾長12～15cm。生長發育快速期在1周歲～2周歲期間。經統計學分析，不同性別旱獺的體重、體長、胸圍和尾長等生長發育指標無顯著性差異。

2.5 旱獺生物學特性研究

建立形態學、生理學、血液學和血液生化、行為學、解剖學等方面系統的數據庫，取得完整的生物學特性資料，建立旱獺種質資源評價體系。測定了人工飼養條件下健康旱獺白細胞數、白細胞分類計數百分率、紅細胞、血小板和血紅蛋白等7項常用血液生理指標［14］；谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、血清總膽紅素（TB）、總蛋白（TP）、堿性磷酸酶（ALP）、總膽固醇、甘油三酯、高密度和低密度脂蛋白、空腹血糖、尿素氮（BUN）和4種離子濃度（K+、Na+、Cl-、Ca2+）常用正常血液生化值15項［15］；血液流變學指標和血脂水平［16-17］；主要臟器重量和臟器系數［18］；麻醉狀態下的心電圖［19］等喜馬拉雅旱獺各項生物學指標，為喜馬拉雅旱獺人工飼養繁殖、疾病診斷等提供了相應的參考依據，也豐富了喜馬拉雅旱獺生物學特性的資料。

2.6 旱獺遺傳學研究

賀學等［20］采集喜馬拉雅、西伯利亞、灰旱獺和長尾旱獺等四種旱獺肌肉材料，應用微衛星遺傳標記檢測技術，通過計算有效等位基因數、生物多樣性Shannon指標、期望雜合度值等估計種群的遺傳多樣性，計算各位點的多態信息含量、中國四種旱獺和青海玉樹、同仁、烏蘭三個地區旱獺等位基因頻率、雜合度、多態性信息含量、Shannon指數、遺傳相似度和遺傳距離，并繪制出遺傳發生樹分析了四種旱獺的遺傳多態性，確定喜馬拉雅旱獺遺傳結構。結果顯示，喜馬拉雅旱獺種群為獨立分支；蒙古旱獺、灰旱獺和長尾旱獺為一支，蒙古旱獺和灰旱獺血緣關系較近，與長尾旱獺較遠。青海省喜馬拉雅旱獺種群分兩個分支：烏蘭和同仁地區旱獺種群為一支；玉樹地區旱獺種群為另一支。

2.7 喜馬拉雅旱獺白化種群的培育

陶元清等［21-23］在青海地區發現罕見的白化喜馬拉雅旱獺種群，開展了人工白化種群的培育，擬將野外白化喜馬拉雅旱獺培育成為帶有特定遺傳標志的白化品系，建立白化旱獺封閉群，以區別于野生旱獺，最終培育具有我國知識產權的新型實驗動物。

3 喜馬拉雅旱獺動物實驗技術和方法

陶元清、范微、王忠東等［24-28］對旱獺飼養、動物實驗前的準備、動物實驗期間的飼養管理、動物實驗基本技術等方面進行了探索，建立了包括抓取、固定、普通標記、電子芯片標記、分組、麻醉、取材、肝穿刺技術、給藥、處死等規范的實驗技術和方法規范，為各項實驗的順利開展提供了技術保證和技術支撐條件。

4 喜馬拉雅旱獺應用研究

在實現喜馬拉雅旱獺人工飼養基地的基礎上，與多家合作單位展開人類疾病喜馬拉雅旱獺模型的研究，證實喜馬拉雅旱獺是理想的人類乙肝、高原病、心血管疾病、肥胖癥、癌癥、抗乙肝和艾滋病新藥毒性評價的動物模型動物，具有廣泛的應用前景。

4.1 野生喜馬拉雅旱獺自然感染旱獺嗜肝病毒的驗證

旱獺與土撥鼠同屬松鼠科旱獺屬，大量分布在我國西北地區，其中喜馬拉雅旱獺為青藏高原特有品系，經線粒體DNA分析發現旱獺與土撥鼠親緣關系很近。王寶菊等研究發現：青海地區喜馬拉雅旱獺自然感染WHV感染率0～26％［29］，旱獺的重要免疫分子包括IFN、IFNR、IL-6、10、15、CD4、PD-1、PD-L2以及MHC-I類分子的保守區與土撥鼠同類分子具有高度的同源性（95％～100％）［30-32］。

4.2 喜馬拉雅旱獺人類乙肝動物模型的建立研究

王寶菊等將WHV病毒接種成年喜馬拉雅旱獺后出現急性感染經過，感染旱獺血清中檢測到病毒血癥（WHsAg和WHV DNA）的出現和病毒特異性抗體的產生（WHcAb），在肝組織中檢測到WHV的復制（WHV復制中間體和轉錄子）和病毒抗原的表達，形成病毒血癥及引起感染動物的肝臟出現組織病理學改變。部分旱獺的病毒血癥持續時間超過24周，其中最長的持續時間接近2年，表明我國喜馬拉雅旱獺對WHV易感，而成功建立了急性WHV感染旱獺模型，并應用WHV感染旱獺模型研究了HBV感染的發病機制和評價新的免疫治療策略［33-34］。

4.3 抗核苷酸病毒藥物線粒體毒性模型研究

張評滸等［35-36］觀察了喜馬拉雅旱獺喂服抗病毒核苷類藥物齊多夫定后藥物對旱獺線粒體的毒性，結果提示喜馬拉雅旱獺對陽性藥物線粒體毒性的反應與美洲旱獺一致，初步提示喜馬拉雅旱獺可以替代美洲旱獺作為我國抗乙肝和艾滋病藥物的毒性評價動物，有望成為具有我國知識產權的新的動物模型。

4.4 喜馬拉雅旱獺心血管疾病模型研究

李亞芬等［37］連續16周給喜馬拉雅旱獺喂養高膽固醇飼料后誘導高膽固醇血癥和動脈粥樣硬化，觀察喂養HCD后喜馬拉雅旱獺血脂、脂蛋白和apo的影響、主動脈、腦動脈和冠狀動脈粥樣硬化斑塊面積和組織病灶特征、免疫組化分研究動脈粥樣硬化病灶部位巨噬細胞、平滑肌細胞α肌動蛋白變化。研究結果顯示，實驗組旱獺體重和總膽固醇水平明顯高于對照組（P＜0.05），但是甘油三酯水平兩組之間沒有差異；主動脈未發現明顯病變。本研究提示，喜馬拉雅旱獺對高膽固醇、高脂飼料誘導的動脈粥樣硬化病變具有抵抗力。

5 展望

5.1 喜馬拉雅旱獺雖屬青藏高原鼠疫自然疫源性宿主動物，野生喜馬拉雅旱獺經過嚴格的檢疫、驅蟲等有效的監測和防疫措施，引入到實驗室進行人工飼養和繁育，經過一個冬眠周期，從鼠疫防治學科理論和實踐上都證明人工飼養的旱獺不會發生鼠疫的染疫和傳播。另外，科學證實鼠疫不會發生垂直傳播，人工飼養條件下親獸繁育的后代旱獺就不會發生鼠疫。因此，只要建立科學的旱獺飼養繁育規范，就可以保證不會引發鼠疫的生物安全問題；從鼠疫防治的長遠意義上，旱獺人工飼養繁育并實行特許經營許可管理，實現產業化后，可以滿足市場對旱獺產品的需求，人類再不會去捕捉和獲取野外的旱獺，從而切斷了鼠疫傳染病發生的傳播途徑，扭轉當前鼠疫防治工作中禁捕旱獺但禁而不止的被動局面，將從根本上對我國防治鼠疫工作做出極大的貢獻。

5.2 喜馬拉雅旱獺作為青藏高原特有野生動物，在生命科學領域具有特別的科學研究價值，尤其在人類乙肝、艾滋病、鼠疫等重大傳染病的動物模型、肝癌研究、新藥研發等方面具有重大的應用前景，對我國重大傳染病防治工作的基礎研究具有重要的支撐作用，有必要對其進行系統地人工飼養繁育、純系培育及實驗動物化研究，最終培育具有我國知識產權的新型實驗動物。

5.3 美洲旱獺已在美國和歐洲成功進行了實驗動物化，也已成功建立了人類乙肝的動物模型，但由于乙肝已在歐美國家得到了有效控制，已經不再是歐美國家的醫學研究重點，歐美國家已逐漸削減了投入，因此我國作為乙肝大國，乙肝的防治研究工作在今后二十年至三十年間，將是我國面臨的重大問題，只有依靠我國的自主研發，才能解決。美洲旱獺作為抗核苷酸藥物線粒體毒性的評價模型，由于美洲旱獺也存在鼠疫問題，在動物進出口方面，受到極大的限制。我國是乙肝和艾滋病等重大傳染病的高發國家，在對此類疾病的基礎研究和新藥研發等方面受到技術制約，造成了我國至今尚無任何一種具有獨立自主知識產權的用于乙肝、艾滋病等重大傳染病的藥物，完全依賴國外進口，給國家利益和人民的健康保護造成巨大損害。經過對喜馬拉雅旱獺多年的研究，我國已經具備了打破此種技術壟斷的資源優勢和技術力量，喜馬拉雅旱獺的實驗動物化研究完成后可以替代美洲旱獺開展人類乙肝、艾滋病、鼠疫等重大傳染病的基礎和應用研究。因此，開展喜馬拉雅旱獺的人工飼育和實驗動物化研究、建立產學研一體化的科技服務平臺等具有重大意義。

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Research progress on domestication of Marmota himalayana

LIU Hai-qing，FAN Wei，ZHANG Jing-xiao，LIU Ba-rui，ZHANG Fa-rong，JIA Luo，TAO Yuan-qing
（Qinghai Institute for Endemic Disease Prevention and Control，Xi’ning 811602，China）

The Himalayan marmot is unique wildlife resources of the Qinghai-Tibet plateau，because of its biological characteristics is widely used in biomedical research.According to the biological characteristics of the Himalayan marmot and quality control standards of laboratory animals，it was domesticated on the continuous research.This paper reviews research progress in recent years，to improve the understanding of the Himalayan marmot and promote its basic and applied research，let it become a laboratory animals recently.

Marmota himalayana；Domestication；Method and technique；HBV

R332

A

1671-7856（2015）11-0064-05

10.3969.j.issn.1671-7856.2015.11.014

國家自然科學地區基金（31160436）。

劉海青（1971-），女，主管醫師，學士，主要研究方向：醫學檢驗，E-mail：415328482@qq.com。

陶元清，研究方向：實驗動物管理和動物質量控制及野生動物實驗動物化研究，E-mail：tyq001@126.com。

﹞2015-10-10