HIV/SIV入侵血腦屏障的分子機制探討

黃 丹，叢 喆，徐 珮，金 光，高錫強，魏 強

（北京協和醫學院比較醫學中心，中國醫學科學院醫學實驗動物研究所，衛生部人類疾病比較醫學重點實驗室，國家中醫藥管理局人類疾病動物模型三級實驗室，北京 100021）

HIV/SIV入侵血腦屏障的分子機制探討

黃 丹，叢 喆，徐 珮，金 光，高錫強，魏 強

（北京協和醫學院比較醫學中心，中國醫學科學院醫學實驗動物研究所，衛生部人類疾病比較醫學重點實驗室，國家中醫藥管理局人類疾病動物模型三級實驗室，北京 100021）

IV/SIV侵入中樞神經系統（CNS），造成嚴重的神經病理學改變，引發艾滋病相關的神經認知性障礙（HAND）。盡管有效地使用了高效抗逆轉錄病毒療法，HAND在慢性感染者中的發病率仍然很高。通常認為，HIV/SIV在感染早期即可通過感染腦毛細血管內皮細胞或破壞內皮細胞間的緊密連接穿透血腦屏障進入CNS，但其機制尚不明確。目前有幾種比較公認的假說，包括病毒直接入侵假說、單核/巨噬細胞入侵假說、T細胞誘導假說和液相入胞假說。本文將就HIV/SIV入侵血腦屏障的分子機制作一綜述。

BMECs；血腦屏障；趨化因子受體

艾滋病是由人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染引起的獲得性免疫缺陷綜合癥。HIV進入人體后，除攻擊免疫系統外，還伴隨有嚴重的神經侵襲性。HIV侵入CNS導致的認知障礙、行為和運動缺陷稱為艾滋病相關的神經認知紊亂（HAND）［1-4］。艾滋病相關的神經認知障礙伴隨著艾滋病的疾病進程而產生，盡管有效地使用了高效抗逆轉錄病毒治療，HAND在慢性感染者中的發病率仍高達18％～50％［4］。目前認為，HIV在感染早期即可穿透血腦屏障（BBB），侵入中樞神經系統（CNS），但具體的作用機制，依然不是十分明確。本文將就HIV穿透血腦屏障的途徑，目前比較公認的幾種假說兩個方面進行綜述。

1 HIV/SIV病毒入侵BBB進入CNS的途徑

血腦屏障是介于血液和腦組織之間的對物質通過有選擇性阻礙作用的動態界面，由腦的連續毛細血管內皮（BCECs）及其細胞間的緊密連接、完整的基膜、周細胞以及星形膠質細胞腳板圍成的神經膠質膜構成，其中腦毛細血管內皮細胞是血腦屏障的主要結構。然而，在HIV/SIV感染等某些病理情況下，血腦屏障的結構和功能發生紊亂，內皮細胞間的緊密粘合處開放，屏障的通透性顯著提高，很多大分子物質可隨血漿濾液滲出毛細血管，這會破壞腦組織內環境的穩定，造成嚴重后果，那么HIV/SIV病毒是藉由何種途徑進入腦組織內部的呢？

1.1 經過血管內皮細胞穿透BBB進入CNS

內皮細胞是血腦屏障的主要結構，這就決定了病毒如果要穿透血腦屏障，進入中樞神經系統，通過內皮細胞應該是一條必經之路。隨著相繼在內皮細胞、星形膠質細胞內發現病毒顆粒，分子生物學的證據顯示病毒可以通過感染內皮細胞繼而在基底膜釋放進入到CNS。Zink［5］等人從感染SIV/17E-Br（即SIVmac239/17E）6個月后發生腦炎的猴腦組織血管內皮細胞中檢測到病毒RNA。SIV/17E-Br感染原代腦內皮細胞7d后上清中檢測到病毒載量和P27蛋白，同時電鏡觀察到腦內皮細胞內存在病毒顆粒提供了更加確鑿的證據。進一步證明，HIV/SIV病毒可以通過感染內皮細胞，繼而穿透血腦屏障，侵入CNS。

游離病毒的感染和細胞介導的感染是病毒傳播的兩種主要方式。研究發現，細胞介導的感染比游離病毒的直接感染，感染能力強10～1000倍［6］，抑制細胞間的接觸能有效抑制病毒的復制及傳播［7］。攜帶HIV-1病毒的DC細胞和T細胞與正常的T細胞之間，通過形成病毒突觸這種特殊的結構增強感染［8-12］。病毒突觸（virological synapse）是肌動蛋白依賴的感染細胞Gag、Env極化于與未感染細胞接觸位點，并與其CD4受體結合形成的一種特殊結構［13］。整合素（LFA-1）和ICAMs以及Envs與CD4受體的結合能夠促進病毒蛋白在粘附位點的聚集、組裝和病毒在細胞間的轉移。這種傳播方式有利于病毒對中和抗體的抵抗［14-15］。感染的T細胞或單核/巨噬細胞和血腦屏障的主要組成成分內皮細胞能否通過細胞間的粘附形成病毒突觸，高效感染內皮細胞目前還不清楚，有待進一步研究。

1.2 破壞內皮細胞間的緊密連接入侵BBB進入CNS

腦微血管內皮細胞之間的緊密連接（tight junction，TJ）是血腦屏障的結構與功能的基礎。在病理情況下，內皮細胞間的緊密粘合處開放，通透性顯著提高，這會破壞腦組織內環境的穩定，造成嚴重后果。ZO-1是構成緊密連接的重要成分之一，能與其同源體ZO-2、ZO-3一起，為緊密連接的許多跨膜蛋白和細胞質緊密連接蛋白搭建具有連接作用的腳手架樣平臺［16］。如果其水平下降或活性降低均會影響細胞間緊密連接結構的穩定性和細胞功能的完整性。

對比HIV未感染者和感染者（又分腦炎和非腦炎）的CNS中ZO-1蛋白免疫組織化學結果，發現在HIVE患者（HIV腦炎患者）的皮質下白質區、基底節和皮質的灰質區均有ZO-1蛋白免疫著色的缺失或斷裂［17］。進一步研究表明HIV/SIV完整的病毒顆粒，分泌型Tat蛋白，Nef蛋白均可以使得緊密連接蛋白ZO-1表達量下降［18］。由此看來，ZO-1的表達下降導致緊密連接的破壞，繼而導致HIV/SIV藉此進入CNS也是可能的途徑之一。

2 HIV/SIV入侵BBB的機制

HIV可以通過感染血管內皮細胞或破壞血腦屏障進入腦組織，引起艾滋病性神經系統綜合癥（HIV neurosyndrome，HNS）［1］。然而，HIV入侵BBB是以游離病毒的形式，還是借助了其他的載體呢？目前有幾種比較公認的假說。

2.1 病毒直接入侵假說

病毒感染的高峰期甚至平臺期，機體外周血內都存在大量的游離病毒，這在相當長時間內為病毒感染進入內皮細胞提供了機會。很多研究都在腦部毛細血管內皮細胞內發現了HIV/SIV病毒的存在［19］，體外實驗也多次證實了HIV病毒具備感染腦血管內皮細胞的能力［20-21］，SIV的變異株也可以直接感染BMECs［22-23］。然而，BMECs并沒有與Gp120結合的CD4分子，在缺乏CD4受體的情況下，病毒是如何感染的呢？

HIV/SIV感染除了需要CD4分子外，還需要細胞膜上的輔助受體的參與，如趨化因子受體家族中的CXCR4、CCR5、CCR3和STRL33（BONZO）等［24］，這些分子在腦血管內皮細胞上都有表達。如作為HIV感染的主要輔助受體的CXCR4和CCR5，通常與CD4分子協同作用介導HIV病毒進入靶細胞［25］。但在CD4缺乏的情況下，某些病毒或其變異株可以通過CD4非依賴的途徑感染。1997年EdingerA.L.［24］就發現，神經嗜性毒株SIV/17E-Fr（SIV/17E-Br的單克隆株）可以通過CD4非依賴，CCR5依賴的途徑感染腦毛細血管內皮細胞。HIV-2的突變毒株HIV-ROD也被證明可以感染CXCR4順轉的貓腎細胞系CCC細胞［26］和CD4-/CCR5-/CXCR4+T細胞［27］。以上這些研究結果為包膜蛋白Gp120和CXCR4或CCR5分子的直接作用提供了重要證據，證明HIV病毒在體外可以通過CD4非依賴的途徑感染CD4-細胞。

然而迄今為止，除CXCR4或CCR5分子外，其他的輔助受體，如STRL33和CCR3分子都被認為是CD4依賴的輔助受體，即只有在CD4分子存在的情況下才能介導病毒的感染，在CD4缺乏的情況下，這些分子是否能單獨介導感染，還沒有確鑿的證據。

針對該假說的另一個疑點是細胞外循環流動的HIV/SIV為什么能夠長時間存活且有效地感染腦血管內皮細胞，內皮細胞上的糖蛋白似乎解決了這一問題。某些蛋白聚糖，如硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG）、硫酸軟骨素蛋白聚糖（CSPG）等在HBMECs細胞上高表達，表達量可達CXCR4和CCR5的十倍以上。他們能夠長時間約束和保護循環流動中的HIV免受降解［28］。進一步研究發現，HSPG和CSPG與Gp120結合，促進BMECs對病毒的吸附、內化和轉胞吐作用。當使用肝素酶和軟骨素酶分別處理BMECs細胞后，將抑制病毒對內皮細胞的感染［29］。這表明細胞表面高表達的蛋白聚糖促進HIV-1病毒吸附于BMECs，進而增強感染。

2.2 單核/巨噬細胞（monocytes/macrophages，M/MΦ）入侵假說

血液和組織中的單核/巨噬細胞是病毒的重要儲存庫之一［30］。在HIV/SIV感染者（猴）腦組織中會發現血管周圍有單核/巨噬細胞聚集的現象［31］，且目前為止腦組織中發現的病毒均為巨噬細胞（R5）嗜性。因此有學者提出感染的單核/巨噬細胞進入腦組織，是發生腦部HIV/SIV感染的主要方式，繼而引起腦內與巨噬細胞同源的小膠質細胞等的進一步感染，引發一系列感染癥狀。

研究表明，HIV感染的單核/巨噬細胞可以高表達CD16和CX3CR1分子、唾液酸化和硫酸化的低聚糖乳糖脎［32-33］、分泌性Tat蛋白和低水平的NO［34-35］。CD16和CX3CR1可以分別和CNS產生的趨化因子CXCL12和CX3CL1結合，這種結合能促進HIV感染的單核/巨噬細胞與腦部微血管內皮細胞有較高頻率的接觸和黏附。CXCL12可以通過β2整合蛋白調節血流中單核細胞遷移并黏附到BMVEC。Tat蛋白和NO則誘導BMVEC高表達黏附分子E-選擇素，E-選擇素可以和HIV感染的單核/巨噬細胞產生的細胞間黏附分子（intracellular adhesion molecules，ICAMs）發生結合，使其更加牢固的粘附在BMVEC表面［36-37］。NO可以擴張血管，使血液循環中的單核/巨噬細胞流動速度減慢，這也提高了與BMVEC的黏附頻率。

單核/巨噬細胞在黏附到BMVEC以后，一方面可以募集更多的感染巨噬細胞到局部BMVEC，另一方面可以產生及促進其他細胞分泌大量的促炎分子，如TNF-α，IL-1，IFN-γ等［38］。這些促炎分子一方面介導炎癥反應，進一步破壞緊密連接，另一方面可以進一步活化BMVEC和星形膠質細胞。例如，IFN-γ能夠上調BMVEC趨化因子受體CCR3和CCR5的表達，進而增強感染和產生毒性。IFN-γ、HIV的膜蛋白Gp120、激活的促分裂原活化蛋白激酶P38共同作用還能夠對BMEC產生毒性。Yang［39］發現Gp120能夠激活BMVEC的信號轉導和ATF-1，并且釋放IL-8和IL-6增強單核/巨噬細胞穿透BBB。因此Gp120蛋白能夠通過多途徑來影響BBB正常功能的發揮，進而促使單核/巨噬細胞細胞入侵BBB［40］。除Gp120蛋白以外，病毒的Nef蛋白和Vpr蛋白在單核/巨噬細胞入侵過程中也發揮了一定的作用［41］。可見，單核/巨噬細胞入侵BBB是一個很多途徑而復雜的過程，具體的機制還不是十分清楚。

2.3 T細胞誘導假說

CD4+T淋巴細胞是HIV/SIV攻擊的靶細胞，也被認為是循環系統中最主要的HIV貯存庫。當血腦屏障出現損壞時，CD4+T淋巴細胞進入腦內，產生免疫應答［42］。在此過程中，IL-2的量明顯下降，T細胞受體發生交聯，T細胞受體與HIVGp120結合，這些綜合因素導致T細胞發生凋亡。T細胞凋亡是神經系統控制腦部炎癥特有的機制。此時血液中的巨噬細胞可以進入CNS并且對凋亡產物進行吞噬。T細胞凋亡小體內的HIV DNA以非整合的形式存在細胞質中［43］，可以耐受巨噬細胞的吞噬和水解并且能在其中產生感染性的病毒［44］。然而迄今為止，在腦組織中很少檢出T淋巴細胞，且腦中發現的病毒大多為巨噬細胞嗜性（R5嗜性），而非淋巴細胞嗜性（X4嗜性），這也使得人們對這一假說質疑不斷。

2.4 液相入胞假說

HIV進入機體的第四個機制是毛細血管內皮細胞和星形膠質細胞的內攝作用或者是巨吞飲作用促使HIV跨越血腦屏障，然后將病毒轉移到CNS實質［45］。BBB的巨吞飲依賴于完整的脂笩和促分裂原活化蛋白激酶信號轉導途徑，HIV通過巨吞飲進入CNS表現為腦部毛細血管內皮細胞的微絨毛數量的增加，豐富的細胞質囊泡。通過二甲基氨氯吡咪抑制膜表面的Na+/H+泵可以抑制HIV侵入CNS，這也間接地證明HIV是借助于Na+/H+泵進入CNS［46］。然而內皮細胞內病毒粒子的存在也可以歸因為病毒直接感染這些細胞。由于腦血管內皮細胞的胞飲作用較弱，這一機制的可能性存疑。

2.5 小結

免疫缺陷病毒除攻擊人體免疫系統外，也會進入神經中樞系統，造成神經性損傷。但HIV/SIV侵入血腦屏障的機制尚不明確。目前認為，HIV/SIV可以通過單獨使用趨化因子受體CXCR4、CCR5等直接感染BMECs，進而侵入中樞神經系統；也可能破壞緊密連接，以游離病毒或感染的單核-巨噬細胞和CD4+T淋巴細胞的形式將病毒攜帶進入CNS，甚至可能通過內皮細胞的內吞以及通過感染細胞和內皮細胞接觸形成病毒學突觸使病毒進入。總之，HIV/SIV病毒進入腦組織應該是一個多因素、多途徑共同作用的結果，徹底弄清楚病毒的感染機制還需要進一步深入研究。

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The molecular mechanism of HIV/SIV invading the blood brain barrier

HUANG Dan，CONG Zhe，XUE Pei，JIN Guang，GAO Xi-qiang，WEI Qiang
（Comparative Medicine Center，Peking Union College（PUMC）＆Institute of Medical Laboratory AnimalScience，Chinese Academy of Medical Sciences（CAMS）；Key Laboratory of Human Dieases Comparative Medicine，Ministry of Health；Key Laboratory of Human Diseases Animal Models，State administration of Traditional Chinese medicine，Beijing 100021，China）

HIV/SIV invade the central nervous system，causing severe nerve pathological changes and AIDS related neural cognitive dysfunction（HAND）.While effectively combined with highly active antiretroviral therapy，the incidence of HAND in the infected is still high.It is universally accepted that HIV/SIV could penetrate BBB（blood brain barrier）invading CNS in the early stage of infection through infecting brain capillary endothelial cells or just destroying the tight junction between the endothelial cells（ECs），however the mechanism of HIV/SIV invading BBB is unclear.There are several more renowned hypotheses towards HIV/SIV invading CNS，including virus directly infecting ECs hypothesis，monocyte/macrophage invasion hypothesis，T cells induced penetrating BBB hypothesis，and the hypothesis of liquid phase into ECs.This article will elucidate molecular mechanisms of HIV/SIV invading BBB.

BMECs；BB；Mechanisms；Chemokinereceptors

R-332

A

1671-7856（2015）11-0081-05

10.3969.j.issn.1671-7856.2015.11.017

國家十二五科技重大專項課題（2012ZX10004-501和2013ZX10004608-003）。

黃丹，女，碩士生，從事實驗動物病毒學研究工作。

魏強，教授，博士生導師，研究方向：實驗動物病毒學。E-mail：weiqiang0430@sohu.com。

﹞2015-09-18