E-鈣粘蛋白異常表達(dá)與支氣管哮喘研究進(jìn)展

陶 羽，劉兆國，季 律，王 燕，王曉鈺，包凱帆，王 璨，于 曦，劉海亮，洪 敏，2，江國榮，3

（1．南京中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，江蘇南京 210023；2．江蘇省中藥藥效與安全性評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇南京 210023；3．南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬蘇州市中醫(yī)醫(yī)院蘇州市吳門醫(yī)派研究院，江蘇蘇州 215003）

E-鈣粘蛋白異常表達(dá)與支氣管哮喘研究進(jìn)展

陶 羽1，劉兆國1，季 律1，王 燕1，王曉鈺1，包凱帆1，王 璨1，于 曦1，劉海亮1，洪 敏1，2，江國榮1，3

（1．南京中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，江蘇南京 210023；2．江蘇省中藥藥效與安全性評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇南京 210023；3．南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬蘇州市中醫(yī)醫(yī)院蘇州市吳門醫(yī)派研究院，江蘇蘇州 215003）

中國圖書分類號(hào)：R-05；R341；R562.250.22；R977.6

摘要：支氣管哮喘是一種嚴(yán)重影響人們生活質(zhì)量的呼吸系統(tǒng)疾病，多種因素介導(dǎo)該病的發(fā)生與發(fā)展，其中尤以E-鈣粘蛋白（E-cadherin，E-cad）的異常表達(dá)最為關(guān)鍵。研究發(fā)現(xiàn)，E-cad是一種重要的細(xì)胞黏附分子，其主要功能在于維持細(xì)胞之間的結(jié)構(gòu)完整性以及參與改善氣道的重塑和免疫功能的修復(fù)。進(jìn)一步研究表明，支氣管哮喘患者的氣道上皮細(xì)胞其粘膜屏障功能常常遭受破壞，且黏膜分子E-cad的表達(dá)明顯降低，這表明E-cad的異常表達(dá)參與了支氣管哮喘的發(fā)生。該文對(duì)近年來E-cad的異常表達(dá)與支氣管哮喘研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，重點(diǎn)對(duì)E-cad異常表達(dá)介導(dǎo)支氣管哮喘發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制進(jìn)行概述，并對(duì)靶向E-cad治療支氣管哮喘的策略進(jìn)行探討，為臨床的后續(xù)研究和治療提供參考。

關(guān)鍵詞：E-鈣粘蛋白；支氣管哮喘；氣道上皮細(xì)胞；黏附分子；異常表達(dá)；分子機(jī)制

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間：2015－9－14 14：53 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http：／／www．cnki．net／kcms／detail／34．1086．R．20150914．1453．002．html

支氣管哮喘（簡稱哮喘）是一種由多種炎性細(xì)胞及組分參與的慢性炎癥性疾病［1］，嚴(yán)重威脅人們的生活質(zhì)量。已有研究發(fā)現(xiàn)多種蛋白參與了支氣管哮喘的發(fā)生與發(fā)展，其中尤以E-鈣粘蛋白（E-cadherin，E-cad）的作用最為明顯。E-cad是一類同源細(xì)胞間黏附的鈣離子依賴性跨膜糖蛋白，它不僅介導(dǎo)蛋白與蛋白之間的相互作用，同時(shí)對(duì)于維持上皮細(xì)胞形態(tài)、組織完整及氣道重塑發(fā)揮重要作用［2］。諸多研究表明，E-cad的異常表達(dá)與多種炎癥密切相關(guān)，如膽管炎［3］、膀胱炎［4］及慢性牙周炎［5］等，且進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，E-cad在這些炎癥中的表達(dá)均呈現(xiàn)下調(diào)趨勢(shì)。近年來，有研究發(fā)現(xiàn)E-cad在哮喘患者尤其是支氣管哮喘中的表達(dá)明顯降低［6－8］，表明E-cad在支氣管哮喘的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮了重要作用。本文對(duì)近年來E-cad在支氣管哮喘中作用研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，并對(duì)E-cad異常表達(dá)介導(dǎo)支氣管哮喘發(fā)生與發(fā)展的分子機(jī)制進(jìn)行概述，為后續(xù)研究及臨床治療提供重要參考。

1　E-鈣粘蛋白及其主要生理功能

E-cad是一種I型跨膜糖蛋白，分子質(zhì)量約120 ku，定位于人染色體16q22．1區(qū)域，廣泛分布于上皮細(xì)胞表面，能夠介導(dǎo)黏附連接蛋白（Adherens Junctions，AJs）連接相鄰的細(xì)胞并使細(xì)胞－細(xì)胞間的連接成熟。研究發(fā)現(xiàn)，E-cad是由一個(gè)上皮細(xì)胞間同型的、鈣離子依賴黏著的胞外域和一個(gè)高度保守的胞質(zhì)尾組成［9］。在細(xì)胞膜上，E-cad的胞質(zhì)區(qū)域只有和錨蛋白P120 catenin、β-catenin以及α-catenin結(jié)合，進(jìn)而與微管網(wǎng)和肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架形成接口，從而使得其處于結(jié)構(gòu)上的穩(wěn)定狀態(tài)。E-cad除了能維持細(xì)胞的正常結(jié)構(gòu)，還能通過緊密連接蛋白（Zonula Occludens 1，ZO-1）及相關(guān)核酸結(jié)合蛋白等多種轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖和分化［10］。與此同時(shí)，研究還發(fā)現(xiàn)E-cad還能夠?yàn)榫o密連接蛋白（Tight Junc-tions，TJs）等連接復(fù)合物的形成提供必要的結(jié)構(gòu)。研究顯示，當(dāng)支氣管上皮層中的E-cad異常表達(dá)時(shí)，會(huì)引起TJs的組成蛋白ZO-1、occludin及claudins發(fā)生異位，進(jìn)而導(dǎo)致TJs結(jié)構(gòu)發(fā)生扭曲［11］。該研究表明，氣道上皮細(xì)胞中E-cad在建立和維持細(xì)胞－細(xì)胞間的連接中起到不可或缺的作用。

2　E-鈣粘蛋白異常表達(dá)介導(dǎo)支氣管哮喘的發(fā)生與發(fā)展

研究發(fā)現(xiàn)，哮喘患者中分化的支氣管細(xì)胞連接分子E-cad和ZO-1的表達(dá)較正常人明顯降低［11－12］，提示E-cad參與并介導(dǎo)了支氣管哮喘的發(fā)生發(fā)展過程。de等［13］研究表明，在哮喘患者中E-cad蛋白表達(dá)水平越低，屏障功能缺失就越明顯，而屏障功能缺失又會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)哮喘的發(fā)生與發(fā)展。Ierodiakonou等［14］對(duì)臨床138名哮喘患者進(jìn)行支氣管活檢，研究結(jié)果顯示，這些哮喘患者中的E-cad表達(dá)較健康者明顯偏低，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，E-cad能夠介導(dǎo)支氣管的氣道重塑，其表達(dá)偏低影響了氣道的重塑，進(jìn)而加重支氣管哮喘的進(jìn)展。Yuksel等［15］對(duì)臨床上哮喘患者肺呼出氣冷凝物中E-

cad進(jìn)行檢測(cè)，并將E-cad水平作為上皮損傷的一個(gè)指標(biāo)。結(jié)果表明，哮喘患者肺呼出氣冷凝物中E-cad的表達(dá)較健康者明顯減少，表明哮喘患者的上皮受到了一定程度的損傷。Jia等［16］采用卵白蛋白（Ovalbumin，OVA）誘導(dǎo)大鼠構(gòu)建哮喘模型并通過Western blot檢測(cè)哮喘大鼠肺組織勻漿中E-cad表達(dá)，結(jié)果顯示模型組中E-cad的表達(dá)較正常對(duì)照組明顯降低，并且研究還發(fā)現(xiàn)模型組氣道組織及平滑肌較正常組明顯增厚。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，哮喘大鼠在給予卡介苗治療后，其E-cad的表達(dá)較模型組明顯上調(diào)，氣道重塑得到改善。另有研究發(fā)現(xiàn)，在用甲苯二異氰酸酯誘發(fā)哮喘的小鼠中，其E-cad的分布明顯異常，而預(yù)先給予地塞米松后則能夠明顯緩解E-cad的免疫反應(yīng)性［17］。綜上表明，E-cad的異常分布和表達(dá)在支氣管哮喘的發(fā)生與發(fā)展進(jìn)程中起到重要作用。

3　E-鈣粘蛋白異常表達(dá)介導(dǎo)哮喘發(fā)生與發(fā)展的主要分子機(jī)制

3．1EMT介導(dǎo)E-cad異常表達(dá)并促進(jìn)哮喘的發(fā)生 上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）是指上皮細(xì)胞通過特定程序轉(zhuǎn)化為具有間質(zhì)表型細(xì)胞的生物學(xué)過程。目前，有關(guān)EMT調(diào)控E-cad的表達(dá)已在胚胎發(fā)育和上皮腫瘤中被廣泛研究，同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，Snail家族成員Snail-1 （Sna-1），Slug（Sna-2）和Zeb家族抑制轉(zhuǎn)錄因子均可調(diào)控E-cad的表達(dá)，且主要是下調(diào)E-cad的表達(dá)［18］。深入研究表明，EMT主要參與以下病理過程，包括異常上皮的修復(fù)［19］、特發(fā)性肺纖維化中的瘢痕組織形成［20］以及閉塞性細(xì)支氣管炎［21］。Fischer等［22］采用塵螨誘導(dǎo)構(gòu)建小鼠實(shí)驗(yàn)性哮喘模型并檢測(cè)上皮細(xì)胞中EMT相關(guān)指標(biāo)的變化。結(jié)果表明，上皮細(xì)胞中E-cad的表達(dá)明顯減少，而波形蛋白和α-平滑肌肌動(dòng)蛋白的表達(dá)卻有所增加。眾所周知，波形蛋白和α-平滑肌肌動(dòng)蛋白均為EMT的標(biāo)志物，因此上述結(jié)果提示EMT過程可能參與了哮喘的進(jìn)程。另有研究表明，EMT過程介導(dǎo)E-cad表達(dá)下調(diào)可引起β-catein與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子Smads結(jié)合增多，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞骨架發(fā)生重排并引起氣道重塑［23］。綜上所述，EMT過程介導(dǎo)了哮喘的發(fā)生與發(fā)展，其下游基因的活化則會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)哮喘的進(jìn)展。

3．2表皮生長因子受體介導(dǎo)E-cad異常表達(dá)并促進(jìn)哮喘的發(fā)生 近年來，有研究發(fā)現(xiàn)哮喘病人氣道中表皮生長因子（epidermal growth factor receptor，EGFR）的活性及表達(dá)均有所升高，這被認(rèn)為可能是導(dǎo)致E-cad介導(dǎo)屏障功能缺失的一個(gè)潛在因素［24］。Heijink等［25］研究表明，利用siRNA沉默E-cad后，其介導(dǎo)的細(xì)胞連接及屏障功能功能明顯減弱，并引起EGFR的磷酸化明顯增加，進(jìn)而磷酸化的EGFR進(jìn)一步激活其下游MEK／ERK-1／2和p38 MAPK通路，導(dǎo)致Th2型炎癥反應(yīng)趨化因子TRAC和胸腺基質(zhì)淋巴生成素TSLP表達(dá)增加，從而促進(jìn)哮喘的發(fā)生與發(fā)展。

3．3RhoA／Rho-kinase信號(hào)介導(dǎo)E-cad異常表達(dá)并促進(jìn)哮喘的發(fā)生 Rho激酶是GTP結(jié)合蛋白R(shí)hoA的效應(yīng)分子，它的生理功能主要包括介導(dǎo)平滑肌的收縮、細(xì)胞的遷移和增殖。目前研究顯示RhoA／Rho-kinase相關(guān)卷曲螺旋形成蛋白激酶信號(hào)參與介導(dǎo)哮喘、肺動(dòng)脈高壓、特發(fā)性肺纖維化及肺癌等多種肺部疾病的病理生理過程［26］。Forteza等［27］研究顯示，正常人支氣管上皮細(xì)胞接觸香煙煙霧后，其E-cad的表達(dá)和跨上皮電阻明顯減少。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，香煙煙霧生成的透明質(zhì)酸片段可與其受體結(jié)合并能通過RhoA／Rho信號(hào)來抑制E-cad蛋白及基因的表達(dá)，從而導(dǎo)致上皮細(xì)胞－細(xì)胞之間連接的缺失，進(jìn)而促進(jìn)了哮喘的發(fā)生發(fā)展。與此同時(shí)，Kume等［28］研究表明，RhoA蛋白可以通過介導(dǎo)平滑肌的收縮性，進(jìn)而提高氣道的反應(yīng)性，并通過調(diào)控E-cad蛋白的表達(dá)介導(dǎo)哮喘的進(jìn)程。

4　小結(jié)

支氣管哮喘作為一種臨床常見的氣道慢性炎癥，近年來其發(fā)病率逐漸升高，對(duì)人們的健康產(chǎn)生很大威脅。多種因素參與并介導(dǎo)了該病的發(fā)生發(fā)展過程，其中E-cad的異常表達(dá)在該病的進(jìn)程中發(fā)揮重要作用。本文對(duì)近年來E-cad的異常表達(dá)在支氣管哮喘中作用研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述，加深了我們對(duì)于支氣管哮喘生理、病理過程的理解。

目前臨床上關(guān)于哮喘的治療主要以糖皮質(zhì)激素和β2受體激動(dòng)劑單用或聯(lián)合用藥為主［29］，但這些治療方法不能從根本上達(dá)到治愈哮喘的目的，這使得找到根治哮喘的方法迫在眉睫。已有研究發(fā)現(xiàn)E-cad的異常表達(dá)介導(dǎo)了哮喘的發(fā)生與發(fā)展，那么臨床上針對(duì)E-cad開展哮喘的治療可以采取哪些治療策略呢？根據(jù)上述E-cad介導(dǎo)哮喘發(fā)生發(fā)展的機(jī)制研究，我們認(rèn)為主要可以采用以下3種方法開展對(duì)哮喘的治療：（1）針對(duì)EMT在介導(dǎo)哮喘發(fā)生發(fā)展過程中的重要作用，臨床上可通過采用EMT抑制劑或阻斷劑阻斷EMT過程［30］，并且聯(lián)用糖皮質(zhì)激素或β2受體激動(dòng)劑，排除了EMT過程對(duì)哮喘過程的影響，使得氣道重塑的過程得以緩解或抑制，從而達(dá)到治療哮喘的目的；（2）聯(lián)用EMT抑制劑和EG-FR抑制劑，通過阻斷介導(dǎo)哮喘的兩個(gè)主要過程，首先實(shí)現(xiàn)對(duì)哮喘發(fā)病病機(jī)的控制，進(jìn)而輔以糖皮質(zhì)激素或β2受體激動(dòng)劑進(jìn)行治療，從而達(dá)到治療哮喘的效果；（3）聯(lián)合應(yīng)用EMT抑制劑、EGFR抑制劑和RhoA／Rho激酶抑制劑，通過全面抑制導(dǎo)致哮喘的主要機(jī)制和其代償效應(yīng)，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)治療哮喘的目的。

當(dāng)然，目前對(duì)于E-cad在支氣管哮喘中作用的研究還不夠深入，同時(shí)E-cad介導(dǎo)調(diào)控支氣管哮喘進(jìn)程的深入機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。綜上所述，筆者認(rèn)為E-cad有望成為防治支氣管哮喘的新靶點(diǎn)。

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Advances on abnormal expression of E-cadherin with bronchial asthma

TAO Yu1，LIU Zhao-guo1，JI Lyu1，WANG Yan1，WANG Xiao-yu1，BAO Kai-fan1，WANG Can1，YU Xi1，LIU Hai-liang1，HONG Min1，2，JIANG Guo-rong1，3
（1．College of Pharmacy，Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing 210023，China；2．Jiangsu Key Laboratory for Pharmacology and Safety Evaluation of Chinese Materia Medica，Nanjing 210023，China；3．Suzhou Wu Men Yi Pai Research Institute，the Affiliated Suzhou Hospital of TCM of Nanjing University of TCM，Suzhou Jiangsu 215003，China）

Abstract：Bronchial asthma is a kind of respiratory disease which affects people＇s life quality seriously．Many factors in-volved in the occurrence and development of such disease，of which the aberrant expression of E-cad plays a critical role in it．Research found that E-cad is an important cell adhesion molecu-lar，and its main function is to maintain the structural integrity of cells and participate in the improvement of airway remodeling as well as restoration of immune function．Further study showed that the role of mucosal barrier of airway epithelial cells in bronchial asthma patients was often damaged．Moreover，the protein ex-pression of E-cad decreased significantly in mucosal molecular，which suggested that the abnormal expression of E-cad was in-volved in the development of bronchial asthma．A review on the relations between the abnormal expression of E-cad protein and bronchial asthma has been discussed in this paper，also it in-cludes the discussion about the mechanisms of E-cad’s disorder-induced bronchial asthma as well as explores the strategies of bronchial asthma treatment，which may provide references for the follow-up research and clinical treatment．

Key words：E-cadherin；bronchial asthma；airway epithelial cells；adhesion molecules；abnormal expression；molecular mechanisms

作者簡介：陶 羽（1988－），男，碩士生，研究方向：免疫藥理學(xué)，E-mail：616930287＠qq．com；洪 敏（1977－），女，博士，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：中藥免疫藥理學(xué)，通訊作者，E-mail：hongmin72＠126．com；江國榮（1963－），男，博士，主任中藥師，研究方向：中藥藥理學(xué)，通訊作者，E-mail：guorongjiang＠hotmail．com

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（No 81473395，81373549，81073121）；江蘇省自然科學(xué)基金項(xiàng)目資助（No BK20141466）；江蘇高校優(yōu)勢(shì)學(xué)科建設(shè)工程資助項(xiàng)目；江蘇省兒童呼吸疾病（中醫(yī)藥）重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室資助項(xiàng)目（JKLPRD201405）

收稿日期：2015－06－13，修回日期：20－15－08－02

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1001－1978（2015）10－1333－04

doi：10．3969／j．issn．1001－1978．2015．10．001