雌激素及其代謝產物與肺動脈高壓的相關性研究*

鄭泉、鄧華君綜述， 袁雅冬審校

雌激素及其代謝產物與肺動脈高壓的相關性研究*

鄭泉、鄧華君綜述， 袁雅冬審校

肺動脈高壓作為很多疾病發展到一定階段的病理生理表現，多見于女性。盡管臨床研究證明雌激素對肺動脈高壓的易感性有一定影響，但動物實驗提示雌激素在肺動脈高壓中具有保護作用，而雌激素也被證明在體外能誘導肺血管舒張。本文將就雌激素及其代謝產物與肺動脈高壓的關系作一綜述。

肺動脈高壓；雌激素；動物研究；臨床研究

肺動脈高壓（PAH）不僅是一種疾病，更常見的是很多疾病進展到一定階段的病理生理表現[1]。隨著對PAH病因及發病機制認識的不斷深入，發現PAH女性的發病率高于男性[2]，尤其好發于年青女性。關于雌激素在心血管疾病的血管內平衡中所產生的影響尚未完全清楚，即便是在較早開始研究的冠狀動脈系統，人們對于雌激素的作用仍有疑惑[3]。對于雌激素在PAH的作用更知之甚少，下面就雌激素及其代謝產物與肺動脈高壓的關系作一綜述。

1 雌激素及其代謝產物的生物學特性

體內產生的天然雌激素有三種：17β-雌二醇（E2）、雌酮、雌三醇，以E2活性最強； E2可與雌酮相互轉化，后者經17β-羥基類固醇脫氫酶-1（17β-HSD-1）作用轉化為E2。E2在CYP1A1/CYP1B1作用下2-羥基化形成代謝產物2-羥基雌二醇（2HE），之后在兒茶酚氧位甲基轉移酶（COMT）作用下迅速轉化為沒有雌激素活性的2-甲氧基雌二醇（2ME），為E2的主要非雌激素性代謝產物，與雌激素受體親和力極低[4]。2ME在17β-羥基類固醇脫氫酶-2（17β-HSD-2）的作用下代謝為沒有抗增殖活性的2-甲氧基雌酮（2ME1）。在心血管細胞，如內皮細胞、血管平滑肌細胞（VSMCs）、心成纖維細胞和心肌細胞也存在這些關鍵酶，提示E2的原位合成可能在心血管系統起著重要作用。在心血管細胞包括內皮細胞和VSMCs， CYP450對E2的2-羥基化過程起著重要作用，促進2HE轉化為2ME[5]。

2 雌激素在肺動脈高壓動物實驗中的研究

目前有些動物實驗結果認為E2及其代謝產物在野百合堿（MCT）或慢性低氧所致的PAH模型實驗中具有保護性作用。Tofovic等[6]研究已明確證實，無論是MCT誘導的PAH，還是低氧或是α-萘硫脲誘導的PAH雄性大鼠模型，2ME及其代謝前體2HE和（或）2-乙氧基雌二醇（2EE）均可以削弱PAH程度。此外，在MCT誘導雌性卵巢切除的大鼠形成PAH以及博來霉素致肺纖維化的研究中2ME能夠介導E2的保護作用。MCT所致PAH大鼠預防性使用2ME1可以改善PAH嚴重程度，緩解右心室肥厚和肺血管重建，提示PAH時2ME1可以大量轉化為2ME，并且2ME 與全反式性甲酸（atRA）具有協同效應[7]。這些研究結果證明了在體內存在2ME-2ME1的相互轉換，并且17β-HSD途徑在PAH過程中起著重要作用。

其他學者的研究發現，無論大鼠、小鼠或是豬，當暴露于慢性低氧環境時，雌性動物所患PAH嚴重程度較雄性動物低；具有完整卵巢結構的雌性大鼠與卵巢切除后的大鼠相比，PAH嚴重程度亦較低；應用E2治療后可以降低卵巢切除后大鼠PAH嚴重程度[8]，給予E2預處理還可緩解PAH的進展，預防肺血管重建和右心室肥大，并且可以改善圍產期羔羊PAH的肺血流動力學及血管重建[9]。

為了探索E2對缺氧性肺動脈高壓（HPH）的保護機制，最近有學者利用雌激素受體拮抗劑和雌激素代謝轉換酶抑制劑（COMT）分別干預低壓低氧大鼠PAH模型。實驗的結果顯示缺氧組肺血管中雌激素受體（ER）β的表達上調，而ERα變化不明顯；在非選擇性ER抑制劑和選擇性ERα抑制劑干預組中，E2對PAH的心肺血流動力學的有利影響被減弱了；雌激素代謝轉換酶抑制劑雖然干擾了E2的代謝，但并沒阻止E2改善PAH的效果。由此可以看出E2對HPH的保護機制，可能是由ER介導的直接抗血管細胞增殖機制[10]。除了慢性低氧PAH模型外，雌性大鼠以及卵巢切除后大鼠經MCT處理后，選擇性雌激素受體調節劑雷洛昔芬和植物雌激素均能減輕PAH程度。在另一項MCT肺動脈高壓大鼠模型的實驗中，E2也被證明能改善心臟和肺的結構和功能進而逆轉PAH，其可能的機制主要是由ERβ介導，因為實驗中不僅選擇性雌激素受體β激動劑能有效地改善PAH，而且當選擇性ERβ拮抗劑存在的情況下，E2也沒能改善PAH[11]。

3 雌激素與肺動脈高壓的臨床研究

雌激素對PAH的發病機制或疾病易感性有一定的影響。臨床上發現，女性PAH患病率高，占63%，并且好發于年青女性，平均診斷年齡為（36±15）歲。英格蘭和愛爾蘭的研究人員則報道稱從2001年～2009年所納入的PAH患者中有69.9%為女性。北美一項正在進行中的評價PAH早期和長期療效的注冊研究（ REVEAL），入選的患者為美國動脈型肺動脈高壓患者，通過分析2006-03至2007-09入選的2 525例成年患者的基線資料和生存率后發現，其中79.5%患者為女性，并且特發性肺動脈高壓（IPAH） 患者中女性與男性患者的比例為4.1：1。REVEAL研究也提供了不同亞型PAH的發病率，除門脈高壓PAH外，IPAH、先天性心臟病相關性PAH、結締組織疾病相關性PAH、以及藥物/毒品相關性PAH均為女性高發，分別為80.3%、73.6%、90.1%和84.3%。該研究還登記了200例兒童肺動脈高壓患者，確診時平均年齡8歲，入組時平均年齡15.1歲，其中女孩134例（67%）。法國一項多中心研究通過評估674例PAH患者不同性別的發病率，發現其中65.3%患者是女性，認為門脈高壓和人類免疫缺陷病毒（HIV）相關性PAH的發病率在性別上無顯著差別外，其它原因的PAH患者中女性與男性患者發病率之比為1.9：1。最新的研究顯示HIV相關性PAH的發病率還是在男性中較高（男：女為1.5：1），可能與男性更容易感染艾滋病毒有關。

目前我國肺動脈高壓登記注冊研究仍處于起步階段。2007年我國學者發表了有關中國肺動脈高壓患者流行病學資料的回顧性研究論文。該研究收錄了1999年～2004年阜外心血管病醫院住院的特發性肺動脈高壓和家族性肺動脈高壓患者72例，登記患者的平均年齡35.9歲，女性和男性的比例為2.4：1。該研究結果與上世紀80年代美國原發性肺動脈高壓登記注冊研究結果相似。

最近的一項研究表明家族性PAH中女性患病率高的原因，主要是存在E2代謝異常。經檢測，骨形成蛋白受體2（BMPR2）發生突變并診斷為家族性PAH的女性，與那些存在BMPR2突變但未患有家族性PAH的健康女性相比，其尿中2-羥雌甾二醇和16α-羥雌酮水平低。也有研究認為家族性PAH女性患者體內2-羥基化通路活性減低以及尿中2-羥基雌二醇/16α-羥基雌酮的比值降低，有可能導致血漿2ME水平下降。由于CYP1B1是最有效的雌激素羥化酶，2-羥基雌二醇/16α-羥基雌酮的比值將直接反映CYP1B1的活性。在另一項利用昂飛陣列的研究中，同為BMPR2基因突變攜帶者，有癥狀的女性患者與無癥狀的女性患者相比，CYP1B1的表達幾乎下降了10倍，而男性患者中卻沒有明顯差異[12]。這些結果表明，CYP1B1水平下降所引發的雌激素代謝異常可能是導致BMPR2突變基因攜帶者最終發展為PAH的因素之一。PAH患者血漿中2ME總體水平雖然尚不清楚，但經檢測絕經前期的健康女性血漿中2ME的濃度是平均月經周期E2血漿水平的2～3倍[13]。

芳香化酶（Aromatase）是體內雄激素轉化為雌激素的限速酶，突變后會導致血漿中雌激素水平上升。研究發現患有肝臟疾病的患者其編碼芳香化酶的基因活性增加，并且血漿中E2水平升高[14]。同樣另一研究發現晚期肝臟疾病患者中，芳香化酶突變是門脈性肺動脈高壓的高危因素之一，對芳香化酶單核苷酸多態性（SNPs）研究發現，rs1902584和rs7175922這兩種芳香化酶SNPs因位于許多組織特異性啟動子內，可以差異性影響芳香化酶在組織中的表達，并且芳香化酶高危等位基因rs7175922與雌激素水平升高有關，這些研究顯示雌激素信號通路對門脈性肺動脈高壓的發病有一定影響。Kawut等報道了53例門脈高壓相關性PAH患者，發現女性約是男性患者的3倍，認為雌激素信號通路的遺傳變異可以增加門脈高壓相關性PAH的發病風險，即雌激素受體α和芳香化酶的基因多態性與疾病發生有關。Roberts等也認為雌激素信號通路的遺傳變異和血漿中E2水平升高與門脈高壓相關性PAH的發生有關。

結締組織相關性PAH也是女性高發，如硬皮病，類風濕關節炎和系統性紅斑狼瘡等，研究發現這些炎癥性自身性疾病的炎癥部位，雄烯二酮和睪酮轉化為E2和雌酮顯著增加，E2的16α-羥基化代謝途徑增強，生成具有促有絲分裂、促血管以及促炎癥的代謝物雌三醇和雌酮[15]。這一發現提示性腺外E2合成增加以及E2代謝途徑的改變主要發生在促炎環境下，與性別和疾病種類沒有明顯相關性。目前PAH中有關炎癥對E2代謝的影響尚不清楚，然而，與類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡等女性高發的自身免疫性疾病類似，推測在PAH的促炎環境中，E2的促炎、促血管增殖、促有絲分裂代謝產物增加，從而使PAH惡化。

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（編輯：梅平）

河北省自然科學基金（H2013206403）

050000河北省石家莊市，河北醫科大學第二醫院 呼吸與危重癥醫學科

鄭泉 碩士研究生 主要從事呼吸系統疾病研究 Email：159910098@qq.com 通訊作者： 袁雅冬 Email：yyd1108@126.com

R541

A

1000-3614（2015）02-0199-02

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.02.027

2014-03-04）

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