動脈粥樣硬化血管鈣化調節及中藥防治研究進展

牛子冉，方蓮花，杜冠華

(中國醫學科學院北京協和醫學院藥物研究所，北京市藥物靶點研究與新藥篩選重點實驗室，北京　100050)

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動脈粥樣硬化血管鈣化調節及中藥防治研究進展

牛子冉，方蓮花，杜冠華

(中國醫學科學院北京協和醫學院藥物研究所，北京市藥物靶點研究與新藥篩選重點實驗室，北京100050)

摘要:血管鈣化是一個與骨發育相似的過程，血管異常鈣化與動脈粥樣硬化以及血管順應性降低等病變密切相關，導致血管鈣化的主要原因是血管壁的鈣磷過量異常沉積。血管鈣化的形成受多種因素的共同調節，該文從分子機制、化學機制、代謝因素及炎癥因素探討影響血管鈣化形成的因素，并對中藥防治血管鈣化方面的國內外研究進展進行綜述。

關鍵詞:血管鈣化;動脈粥樣硬化;血管平滑肌細胞;鈣磷過量;調節機制;中藥

血管鈣化(vascular calcification)是動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)、高血壓、糖尿病血管病變、血管損傷和慢性腎病患者中普遍存在的臨床病理表現［1］。它是一個由細胞控制而且主動可調的過程，類似骨發育和骨質疏松的過程。鈣化是血管壁鈣磷過量的異常沉積，可以造成斑塊破裂和血栓形成，形成AS，其主要特征是動脈壁彈性降低和血流阻滯，從而降低AS的血管順應性［2］。

血管鈣化的過程是血管的管壁細胞如血管平滑肌細胞(vascular smooth muscle cell，VSMC)、成纖維細胞、巨噬細胞等轉變為成骨細胞樣表型，是與骨發育相似的主動的、高度可調控過程。這個過程中細胞分泌多種骨形成蛋白如骨保護素、骨形態發生蛋白、骨唾液酸蛋白、骨鈣蛋白等，在細胞內形成鈣化［3］。這個轉化的機制目前還遠未闡明，是多因素參與的復雜的調節過程。目前臨床心血管疾病防治的一個重要方向就是防治血管鈣化。研究表明有一些中藥具有防護血管鈣化的作用，闡明其作用機制并研究和開發這些中藥，具有重要的臨床意義。

1　影響血管鈣化的蛋白分子

血管鈣化形成過程中有多種與骨形成相關的物質參與，有一些因子可以在鈣化形成過程中激活成骨細胞的成熟，促進鈣化形成。也有一些因子可以抑制VSMC轉變為成骨細胞樣表型的過程。

1.1促血管鈣化的蛋白分子

1.1.1骨形成發生蛋白骨形成發生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)是轉化生長因子β(TGF-β)超家族中的一員。BMP是一組與生長因子相關的蛋白，普遍存在于脊椎動物的骨骼和牙齒中，是一種高效的骨誘導因子。BMP可誘導非骨組織來源的細胞分化為成骨細胞，導致異位成骨，具有啟動骨形成的巨大的能力［4］。

BMP-2基因突變小鼠在骨骼肌細胞內鈣離子處理能力受損說明BMP-2可維持鈣離子穩態。核心結合因子(core binding factor al，Cbfal)是成骨細胞分化的特異性轉錄因子，是成骨細胞分化以及軟骨形成的重要因素，而在VSMC內，BMP-2可以通過調控Cbfal，控制VSMC向成骨細胞的轉化。血管中膜鈣化的過程是VSMC調節的細胞外基質礦物質化的結果，研究表明BMP-2同時也可以誘導VSMC外基質礦物質化［5］。

1.1.2骨鈣素骨鈣素(octeocalcin)又稱羧谷氨酸包含蛋白類(proteins gamma-carboxyglutamic-acid-containing proteins，GLA)，具有維生素K依賴性。是由成骨細胞和成牙本質細胞特異合成和分泌的一種非膠原蛋白，是構成骨基質的成分之一［6］。絕大部分骨鈣素是由成骨細胞、類似成骨細胞的鈣化血管細胞分泌的，而正常VSMC分泌量極少，骨鈣素是成骨細胞最終分化的特異性指標。骨鈣素在VSMC中的出現，表明表達成骨細胞表型的細胞在血管鈣化的發生過程中起關鍵作用［7］。骨鈣素與羥磷灰石有很高的結合力，所以一旦發生鈣沉積，就會結合于沉積的羥磷灰石。

1.1.3骨唾液酸蛋白骨唾液酸蛋白(bone sialoprotein，BSP)是一種由破骨細胞和成骨細胞合成的酸性糖蛋白，是基質小泡的重要組成。BSP存在于全身血管中，是鈣鹽形成過程中的重要酶，可水解磷酸酯鍵而提高局部的磷酸根濃度，促進羥磷灰石結晶的形成［8］。因此BSP也可促進鈣磷堆積，加速鈣化的形成。

1.2抑制血管鈣化的蛋白分子

1.2.1骨保護素骨保護素(osteoprotegerin，OPG)是腫瘤壞死因子α受體超級家族中的一員，是血管代謝和骨之間的一個連接蛋白［9］。缺乏功能性破骨細胞的OPG轉基因小鼠更容易出現骨質疏松和骨折，并且在一些動脈血管壁上出現血管鈣化。

OPG的生理作用可能取決于它相對于核因子κB受體活化因子配體(receptor activator for nuclear factor-κ B Ligand，RANKL)的水平。正常情況下，RANKL可激活它的受體RANK，這是破骨細胞成熟的必要步驟。OPG的作用類似于可溶性的誘餌受體［10］，可阻止此步驟，抑制破骨細胞的成熟。OPG被證實也可以抑制心尖瓣膜成肌纖維細胞的鈣化［11］。

1.2.2基質GLA蛋白基質Gla蛋白(matrix Gla-protein，MGP)是一種骨基質蛋白，分子量很小，是維生素K依賴蛋白，可以通過γ羧基化作用進行翻譯后修正。MGP在成年期骨中的表達是相對恒定的。它在正常的動脈壁細胞中也有所表達，MGP的表達在鈣化后比鈣化前整體上調，來抑制鈣化的過程。在培養大鼠VSMC時，當細胞外鈣含量增加時，MGP表達量也會增加，MGP參與一種自我平衡的調節機制來控制礦物化［12］。MGP敲除小鼠會有大量的動脈鈣化，動脈血管壁會被鈣化軟骨代替，證明MGP可抑制鈣化的形成。

1.2.3骨橋蛋白骨橋蛋白(osteopontin，OPN)是一種含有RGD的三肽序列，可以通過α-v、β-3整合蛋白綁定到細胞上，是一種重要的鈣化抑制劑。它在正常人體心臟與血管中表達很低，但在AS斑塊中由VSMC和巨噬細胞表達。OPN可以抑制血管軟骨轉化、軟骨內礦物質以及膠原累積［13］。

研究發現［14］，OPN可直接抑制體外培養的牛胸主動脈VSMC的鈣化，通過抑制磷礦石晶體的自我黏附和聚集，阻止其增大。通過OPN2/2/ApoE2/2模型大鼠主動脈弓上的斑塊表面積和OPN在體內的含量有一定的關系，證實了OPN在AS斑塊形成和發展過程中的重要作用。OPN可以減緩動脈斑塊的生成和脂含量的增高，同時可降低單核細胞趨化蛋白1和白介素6的在骨髓源性巨噬細胞內的表達。

1.2.4Apelin Apelin是一種G蛋白偶聯孤兒受體APJ內源性受體，是一種新型活性肽。Apelin-APJ系統是一種心血管功能的調節因子，可以介導對生理性應激以及疾病的適應性。研究顯示，Apelin能通過抑制一種對基質礦物質化比較重要的酶APJ的活性來抑制鈣化型VSMC的礦化過程，這個過程是通過APJ/ERK和APJ/PI3-K/Akt信號通路來抑制鈣化型VSMC成骨細胞的分化來調控的［15］。

2　影響血管鈣化的化學元素

在血管鈣化的形成過程中，不僅受骨形成調節因子的控制，細胞內外一些金屬無機鹽含量的變化與鈣化的形成也密切相關。

2.1鈣作為與血管鈣化最密切的化學因素，鈣的含量可影響鈣化程度。研究顯示［16］，在無癥狀也沒有慢性腎病或心血管疾病病史的健康志愿者中，通過心臟計算機斷層掃描觀察，鈣的攝入量、血清鈣水平與冠狀動脈的鈣化水平有密切關系。

2.2磷腎功能衰竭患者血管鈣化與血清磷酸鹽升高密切相關。人主動脈平滑肌細胞研究結果表明，無機磷水平過量可呈濃度依賴方式直接加重鈣化，增加鈣磷鹽礦物的沉積量，并可促進骨鈣素的表達［17］。β-甘油磷酸鹽是體內有機磷供應體，可提供富含鈣磷的微環境，促進鈣磷鹽沉積，促進細胞老化和聚合，形成多細胞結節，形成鈣化。因此，在體外模擬實驗中，常常用β-甘油磷酸鹽來誘導VSMC的鈣化。

2.3鐵鐵是人體新陳代謝所必需的微量元素之一，但過量的鐵在人體內亦可誘導和促進AS的發生，加重患者內皮細胞損傷。鐵的激活型可以參與活性氧的產生，誘導脂質過氧化反應，啟動內皮激活和VSMC增殖以及巨噬細胞的活化，引起AS的發生［18］。

3　影響血管鈣化的代謝因素

在代謝因素中，磷脂代謝、甲狀旁腺激素和維生素D以及糖代謝都會對血管鈣化的形成有一定的作用。

3.1磷脂代謝高磷酸血癥在介導鈣化中的重要作用主要是和慢性腎病的相關性。高磷酸血癥除了在化學上促進晶體的形成，還可以在增加VSMC成骨蛋白基因的表達。血清磷水平不僅受磷酸自身、甲狀旁腺激素和維生素D影響，而且受成纖維生長因子23影響。成纖維生長因子23是從骨細胞釋放，通過激活它的受體，來調控磷酸鹽的消除［19］。

3.2甲狀旁腺激素和維生素D甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)和維生素D是調節鈣磷平衡的激素。PTH分泌會使破骨細胞數量增加，促進骨的鈣磷釋放及基質小泡釋放，高PTH水平會導致明顯的鈣磷代謝障礙以及鈣磷水平異常。動物實驗發現，高PTH水平可增加胞質中鈣離子水平，促進血管中膜鈣化的發生及發展。維生素D最重要的功能是維持人體鈣離子代謝平衡［20］，維生素D含量增加也會加重鈣化的形成。

3.3糖代謝糖尿病在臨床上與血管鈣化以及骨質缺乏密切相關。放射學上可檢測的動脈鈣化是糖尿病病人未來心血管并發癥的重要標志。而在細胞水平上，在培養微血管內皮細胞時，高級糖基化末端的產生可以促進礦物質化。有研究顯示，在體外培養的VSMC上，用葡萄糖可以直接促進細胞鈣化，而胰島素則可以抑制鈣化［21］。

4　影響血管鈣化的其它因素

血管鈣化的過程除了受以上因素的影響，還可以受炎癥因素、氧化應激、基質小泡和無機磷酸鹽等因素的影響。

4.1炎癥因素炎癥和血管鈣化緊密相連，巨噬細胞、淋巴細胞、樹突細胞滲透斑塊及其釋放的細胞因子都可以調節鈣化。與炎癥和血管鈣化之間的聯系被確定的標志是腫瘤壞死因子(TNF-α)的激活，可導致Msx2-Wnt-β-catenin信號通路的級聯。糖尿病高血脂大鼠中，成骨細胞前體細胞形成的上游信號通路的激活，既可以膜內骨形成過程，也可以發生在血管管壁細胞中。而且TNF-α也可以激活核轉錄因子NF-κB，引起血管內BMP-2表達的增加［22］。

4.2氧化應激氧化應激可以促進血管細胞的鈣化，與炎癥細胞因子、氧化脂質以及一些羥固醇的先導鈣化有關。H2O2作為一種重要的氧化劑，可以通過上調Runx2通路促進VSMC向成骨細胞分化［23］。在人體心臟瓣膜內，活性氧的水平升高可以使鈣化點位置增多。

4.3基質小泡基質小泡(matrix vesicles)主要來自內膜和中膜的平滑肌細胞。研究證實，基質小泡在軟骨、骨及牙本質的鈣化初始階段起著重要作用。通過超微結構觀察等方法觀察人類斑塊標本，發現在AS損傷處鈣化中都有基質小泡的存在。斑塊超薄切片分析發現，不穩定斑塊纖維帽中基質小泡明顯多于穩定斑塊，且其中的鈣沉積也比較多，進一步證明基質小泡在AS鈣化中的促進作用［24］。

4.4無機磷酸鹽磷酸鹽水平被認為只是通過物理化學的方式來影響礦物質化，新的證據表明，磷酸鹽通過動態傳輸過程來控制和調節細胞信號通路和基因表達。用補充無機磷酸鹽的方式處理VSMC，骨調節蛋白如Cbfa-1和骨鈣蛋白表達增加［25］。細胞外的磷酸鹽通過鈉依賴的磷酸鹽載體Pit-被VSMC接納。這樣VSMC內的磷酸鹽濃度增加，誘導礦物質化相關的基因。

5　中藥在防治血管鈣化的應用

血管鈣化在AS的發生和發展中有著至關重要的作用。有研究證實［25］，維生素D3(vitamin D3)聯合尼古丁(nicotine)誘導的大鼠血管鈣化亞慢性動物模型。近年來有研究通過此模型表明，一些中藥提取物具有防治血管鈣化的作用。

5.1川芎嗪川芎嗪是從中藥川芎中分離的酰胺類生物堿，為川芎的主要有效成分，具有增加冠狀動脈血流量，拮抗縮血管物質的作用［26］。在維生素D和尼古丁誘導大鼠血管鈣化的動物模型，以及β-甘油磷酸鹽誘導的VSMC鈣化模型上，川芎嗪處理后的結果顯示，模型組大鼠血管和VSMC 的ALP活性增強、鈣含量和鈣沉積明顯增強，骨橋蛋白表達水平顯著降低，而川芎嗪可有效抑制整體動物和細胞的血管鈣化，明顯上調骨橋蛋白mRNA的表達，表明川芎嗪可能通過上調內源性鈣化拮抗系統來抑制血管鈣化。

5.2黃芪皂苷黃芪皂苷是傳統補氣中藥黃芪的主要有效成分之一，具有強心、利尿、調節血壓的效果。陳艷等［27］采用維生素D和尼古丁誘導大鼠血管鈣化模型，誘導鈣化后注射黃芪皂苷，能夠明顯改善模型組血管中鈣含量、堿性磷酸酶活性、一氧化氮、超氧化物歧化酶等指標，減輕血管鈣化程度以及組織氧化損傷。國外也有研究顯示，黃芪皂苷有抑制氧化應激和細胞凋亡的作用，而氧化應激也是刺激血管鈣化的一個代謝因素之一，所以黃芪皂苷對血管的保護可能與減輕氧化應激、抑制血管鈣化相關。

5.3沒食子兒茶素沒食子酸酯綠茶及其主要提取物是沒食子兒茶素沒食子酸酯(epigallocatechingallate，EGCG)，EGCG可減緩AS的形成和發展［28］，它能夠抑制由血管緊張素(angiotensinⅡ，AngⅡ)誘導的c-Jun mRNA的表達，使c-Jun氨基端激酶的激活受阻，從而抑制由AngⅡ導致的VSMC鈣化。

β-甘油磷酸鹽誘導的VSMC鈣化模型上，用EGCG干預，VSMC的堿性磷酸酶活性劑量依賴性地降低。EGCG減輕細胞鈣超負荷，降低細胞鈣化程度，證明EGCG具有抑制VSMC鈣化的作用［29］。

6　結語與展望

血管鈣化在臨床上是AS的標志，可能也是慢性炎癥將周圍軟組織鈣化的特異性因子。血管鈣化的形成是一個與骨發育相似的可調控的過程。血管的管壁細胞在一定條件下可轉變為成骨細胞樣表型，分泌多種骨形成蛋白，調控多條通路，形成血管鈣化。血管鈣化是多因素參與的復雜的調節過程，受代謝、化學以及炎癥等多種因素的調控。

上述的川芎嗪、黃芪皂苷和EGCG分別是中藥川芎、黃芪以及綠茶的有效成分，有關研究已表明，它們在防治血管鈣化進而在防治AS方面具有良好的作用。深入闡明血管鈣化的調節因素以及這些中藥在抑制血管鈣化的作用及其機制對于有效利用這些傳統中藥具有重要意義，將為防治血管鈣化，以及保護心血管系統提供廣闊的應用前景。

參考文獻:

［1］Jono S，Shioi A，Ikari Y，et al.Vascular calcification in chronic kidney disease［J］.Bone Miner Met，2006，24(2) : 176－81.

［2］Zouhair A，Heribert S.Genetics of atherosclerosis and vascular calcification go hand-in-hand［J］.Atherosclerosis，2013，228(2) : 325－6.

［3］Wu M T，Cameron R，Cecilia M，et al.Vascular calcification: an update on mechanisms and challenges in treatment［J］.Calcif Tissue，2013，93(4) : 365－73.

［4］Balderman J A，Lee H Y，Mahoney C E，et al.Bone morphogenetic protein-2 decreases microRNA-30b and microRNA-30c to promote vascular smooth muscle cell calcification［J］.Am Heart Assoc，2012，1(6) : e003905.

［5］Derwall M，Malhotra R，Lai C S，et al.Inhibition of bone morphogenetic protein signaling reduces vascular calcification and atherosclerosis［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2012，32 (3) : 613－22.

［6］Patterson-Buckendahl P.Osteocalcin is a stress-responsive neuropeptide［J］.Endocr Regul，2011，45(2) : 99－110.

［7］Qiao W，Chen L，Zhang M，et al.MicroRNA-205 regulates the calcification and osteoblastic differentiation of vascular smooth muscle cells［J］.Cell Physiol Biochem，2014，33(6) : 1945－53.

［8］Wang J，Zhou H Y，Salih E，et al.Site-specific in vivo calcification and osteogenesis stimulated by bone sialoprotein［J］.Calcif Tissue Int，2006，79(3) : 179－89.

［9］Montagnana M，Lippi G，Danese E，et al.The role of osteoprotegerin in cardiovascular disease［J］.Ann Med，2013，45(3) : 254 －64.

［10］Venuraju S M，Yerramasu A，Corder R，et al.Osteoprotegerin as a predictor of coronary artery disease and cardiovascular mortality and morbidity［J］.Am Coll Cardiol，2010，55 (19) : 2049－61.

［11］Tousoulis D，Siasos G，Maniatis K.Serum osteoprotegerin levels are associated with the presence and severity of coronary artery disease［J］.Int J Cardiol，2013，167(5) : 1924－8.

［12］El-Maadawy S，Kaartinen M T，Schinke T，et al.Cartilage formation and calcification in arteries of mice lacking matrix Gla protein［J］.Connect Tissue Res，2003，44 (Suppl) : 272－8.

［13］Shao J S，Sierra O L，Cohen R，et al.Vascular calcification and aortic fibrosis，a bifunctional role for osteopontin in diabetic arteriosclerosis arterioscler throm［J］.Vasc Biol，2011，31 (8) : 1821 －33.

［14］Van Campenhout A，Golledge J.Osteoprotegerin，vascular calcification and atherosclerosis［J］.Atherosclerosis，2009，204 (2) : 321－9.

［15］Shan P F，Lu Y，Cui R R.Apelin attenuates the osteoblastic differentiation of vascular smooth muscle cells［J］.PLoS One，2011，6(3) : e17938.

［16］Kwak S M，Kim J S，Choi Y，et al.Dietary intake of calcium and phosphorus and serum concentration in relation to the risk of coronary artery calcification in asymptomatic adults［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2014，34(8) : 1763－9.

［17］Mathew S.The mechanism of phosphorus as a cardiovascular risk factor in CKD［J］.Am Soc Nephrol，2008，19(6) : 1092－105.

［18］Seto T，Hamada C，Tomino Y，et al.Suppressive effects of iron overloading on vascular calcification in uremic rats［J］.Nephrol，2014，27(2) : 135－42.

［19］Memon F，El-Abbadi M，Nakatani T，et al.Does Fgf23-klotho activity influence vascular and soft tissue calcification through regulating mineral ion metabolism［J］.Kidney Int，2008，74(5) : 566－70.

［20］Wang L，Song Y，Manson J E，et al.Circulating 25-hydroxy-vitamin D and risk of cardiovascular disease: a meta-analysis of prospective studies［J］.Circ Cardiovasc Qual Outcomes，2012，5 (6) : 819－29.

［21］Wang C C，Sorribas V，Sharma G，et al.Insulin attenuates vascular smooth muscle calcification but increases vascular smooth muscle cell phosphate transport［J］.Atherosclerosis，2007，195(1) : e65－75.

［22］Yao S，Prpic V，Pan F，et al.TNF-alpha upregulates expression of BMP-2 and BMP-3 genes in the rat dental follicle-implications for tooth eruption［J］.Connect Tissue Res，2010，51(1) : 59－66.

［23］Byon C H，Javed A，Dai Q，et al.Oxidative stress induces vascular calcification through modulation of the osteogenic transcription factor Runx2 by AKT signaling［J］.J Biol Chem，2008，283 (22) : 15319－27.

［24］Bobryshev Y V，Killingsworth M C，Lord R S，Grabs A J.Matrix vesicles in the fibrous cap of atherosclerotic plaque: possible contribution to plaque rupture［J］.J Cell Mol Med，2008，12(5B) : 2073－82.

［25］Steitz S A，Speer M Y，Curinga G，et al.Smooth muscle cell phenotypic transition associated with calcification: upregulation of Cbfa1 and downregulation of smooth muscle lineage markers［J］.Circ Res，2001，89(12) : 1147－54.

［26］王茜倩，閆惠，安春娜，等.維生素D3聯合尼古丁誘導的血管鈣化亞慢性模型的建立［J］.中國藥理學通報，2009，25(1) : 129－32.

［26］Wang Q Q，Yan H，An C N，et al.Establishment of a subchronic model of vascular calcification induced by hypervitaminosis D3 united with nicotine［J］.Chin Pharmacol Bull，2009，25(1) :129 －32.

［27］孫鈉.川芎嗪抑制大鼠血管鈣化及其機制研究［J］.醫藥導報，2013，32(4) : 418－23.

［27］Sun N.Effects of tetramethylpyrazine on rat vascular calcification and the related mechanism［J］.Her Med，2013，32(4) : 418－23.

［28］陳艷，汪熊，彭吉霞，等.黃芪皂苷在大鼠血管鈣化中的作用及可能機制［J］.廣東醫學，2011，32(7) : 824－6.

［28］Chen Y，Wang X，Peng J X，et al.Effects of Astragalus saponins on vascular calcification in rats and its possible mechanism［J］.Guangdong Med J，2011，32(7) : 824－6.

［29］徐華，納春祥，李桂忠，等.表沒食子兒茶素沒食子酸酯減輕大鼠血管平滑肌細胞鈣化的實驗研究［J］.寧夏醫科大學學報，2010，32(6) :660－2.

［29］Xu H，Na C X，Li G Z，et al.Effects of epigallocatechingallate on vascular smooth muscle cells calcification in rats［J］.J Ningxia Med Coll，2010，32(6) :660－2.

Research progress of regulating mechanism of vascular calcification in the atherosclerosis and preventive effect of traditional Chinese medicine

NIU Zi-ran，FANG Lian-hua，DU Guan-hua
(Beijing Key Laboratory of Drug Targets Identification and Drug Screening，Institute of Materia Medica，Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College，Beijing 100050，China)

Abstract:Vascular calcification is a process similar to bone development，which is excessively abnormal deposition of calcium and phosphate in blood vessel wall.It is a sign of early atherosclerosis formation，and can reduce the atherosclerotic vascular compliance.The common regulation of vascular calcification is affected by many factors.This article discusses the formation of vascular calcification from the molecular mechanism，the chemical mechanism and metabolic factors.It also reviews the progress of the prevention of vascular calcification by traditional Chinese medicine.

Key words:vascular calcification; atherosclerosis; vascular smooth muscle cell; calcium phosphate overdose; regulatory mechanism; traditional Chinese medicine

作者簡介:牛子冉(1991－)，女，碩士生，研究方向:心腦血管藥理學與新藥發現，Tel: 010-63131571，E-mail: niuzr@ imm.ac.cn;方蓮花(1963－)，女，博士，研究員，博士生導師，研究方向:心腦血管藥理學與新藥發現，通訊作者，Tel: 010-63165313，E-mail: fanglh@ imm.ac.cn;杜冠華(1956－)，男，博士，研究員，博士生導師，研究方向:神經藥理學與新藥發現，通訊作者，Tel: 010-63165184，E-mail: dugh@ imm.ac.cn

基金項目:國家科技部“重大新藥創制”科技重大專項(No 2013ZX09103001-008，2012ZX09103101-078)

收稿日期:2015－03－08，修回日期:2015－04－07

文獻標志碼:A

文章編號:1001－1978(2015) 06－0741－04中國圖書分類號: R-05; R322.12; R322.74; R349.21; R543.505.31

doi:10.3969/j.issn.1001－1978.2015.06.001