重組人干擾素治療高危型HPV持續感染療效觀察

王 欣，李培旭，王曉川

(解放軍150醫院婦產科，河南 洛陽471003)

重組人干擾素治療高危型HPV持續感染療效觀察

王 欣，李培旭，王曉川

(解放軍150醫院婦產科，河南 洛陽471003)

目的 探討重組人干擾素治療宮頸持續性高危型HPV(HR-HPV)感染的臨床價值及機制。方法 將2011年1月至2013年1月在解放軍150醫院婦科門診診斷為宮頸高危HPV持續感染且宮頸組織病理檢查為宮頸上皮內瘤變I級的113例患者分成實驗組(重組干擾素肌注聯合干擾素栓陰道后穹窿內放)68例和對照組(干擾素栓陰道后穹窿內放組)45例，連續治療3個療程。治療后3個月、6個月后復查HPV-DNA。結果 實驗組治療后3個月患者HR-HPV轉陰率顯著高于對照組(χ2=7.80，P<0.01)，實驗組治療后6個月患者HR-HPV轉陰率顯著高于對照組(χ2=10.19，P<0.01)。兩組患者無明顯不良反應。結論 重組干擾素肌注聯合陰道后穹窿放藥能有效提高宮頸高危型HPV感染的轉陰率，經濟，方便，值得臨床推廣。

干擾素；高危型人乳頭瘤病毒；持續感染；療效

宮頸癌是婦女最常見的婦科惡性腫瘤，嚴重威脅婦女的健康。已有較多研究得出結論人乳頭瘤病毒感染(human papilloma virus，HPV)是引起宮頸癌的重要誘因之一[1]。持續性高危型HPV感染是宮頸癌發生的必要因素，對人群實行高危型HPV篩查，對其持續陽性且宮頸組織病理為宮頸上皮內瘤變Ⅰ級的人群進行適當的治療，清除感染的HPV病毒或抑制高危型HPV病毒致癌因子的表達，對于早期預防宮頸癌的發生，降低其發病率和死亡率有重要意義，本資料對重組人干擾素治療113例宮頸高危型HPV持續感染者療效進行了總結，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2011年1月至2013年1月在解放軍150醫院婦科就診的育齡期婦女。納入標準：①有性生活史，2次人乳頭瘤病毒HPV-DNA檢測(間隔時間為1年)為同一型別高危HPV；②陰道鏡和宮頸組織病理學檢查為宮頸上皮內瘤變Ⅰ級；③非妊娠期、哺乳期，肝腎功能正常；④無藥物過敏史。共113名患者。根據自愿的原則，簽署知情同意書。接受治療的分為實驗組(干擾素肌肉注射加干擾素栓陰道后穹窿內放)68例，年齡25～ 53歲，平均年齡34歲，其中HPV16者27例，HPV52者20例，HPV18者13例，其他共8例。拒絕到醫院接受干擾素肌肉注射的為對照組(干擾素栓陰道后穹窿內放)45例，年齡22～57歲，平均年齡31歲，其中HPV16者19例，HPV52者14例，HPV18者7例，其他共5例。兩組患者年齡分布及各型HPV分布差異無統計學意義(均P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方案

實驗組患者每次月經干凈后第3天開始使用注射重組人干擾素α1b 300萬IU肌肉注射，1次/日，7次為1個療程，每月1個療程，共3個療程。同時聯合干擾素栓α2a 1枚，陰道后穹窿放置，1次/隔日，10次為1療程，每月1個療程，共3個療程。對照組患者每次月經干凈后第3天開始干擾素栓α2a陰道后穹隆置放，1次/隔日，10次為1療程，連續用藥3個療程。囑患者治療期間禁止性生活，治療后3個月內性生活使用避孕套，生活規律，保持心情舒暢。兩組患者治療結束后3個月，6個月月經干凈后第3天進行HPV-DNA檢測，根據檢測結果進行療效判斷。

1.3 人乳頭瘤病毒感染-DNA檢測

使用凱普HPV專用刷完全插入宮頸口，同一方向旋轉3～5周，將采集的標本刷頭放入保存液試管小瓶內蓋緊瓶蓋。經過宮頸細胞總DNA的提取，基本擴增，導流雜交(以凱普醫用核酸分子雜交儀為平臺)3個步驟可以檢測21種HPV病毒，結果用肉眼觀察獲得，檢測結果陽性點為清晰可見的藍紫色圓點。

1.4 療效判定標準

所有患者均于療程結束3個月、6個月后進行高危型人乳頭瘤病毒(high-risk human papilloma virus，HPV-DNA)檢測，HR-HPV陰性判為有效，HR-HPV陽性為無效。

1.5 統計學方法

所有數據采用SPSS 13.0統計軟件進行分析，計數資料采用χ2檢驗，以P<0.05表明差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者高危型人乳頭瘤病毒轉陰率比較

實驗組治療后3個月患者HR-HPV轉陰率顯著高于對照組(χ2=7.80，P<0.01)，實驗組治療后6個月患者HR-HPV轉陰率顯著高于對照組(χ2=10.19，P<0.01)，見附表。

附表 治療后3個月、6個月兩組患者HR-HPV轉陰率比較

2.2 兩組患者不良反應

實驗組僅7例患者第1次注射干擾素會出現發熱，乏力，體溫不超過38℃，未用藥自行緩解，兩組患者無其他不適。

3 討論

3.1 人乳頭瘤病毒特點與致病機制

HPV是一種極為常見的病毒，高達75%的女性在一生的某一階段會感染HPV。多數HPV感染可以被清除，這些感染是“一過性”的，并不引發宮頸病變，只有少數持續性感染才會引發宮頸病變[2]。HPV感染分為高危型和低危型，高危型如HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66、68等與宮頸癌和癌前病變相關，低危型如HPV6、11、42、43、44等主要與輕度鱗狀上皮損傷和泌尿生殖系統疣、復發性呼吸道息肉相關。高危型HPV持續感染是宮頸癌及癌前病變宮頸上皮內瘤變(cervical intraepithelial neoplasia,CIN)的主要病因，且宮頸病變程度越重，高危HPV感染率越高。高度病變(high-grade squamous intraepithelial lesions,HSIL)中約97%為陽性，低度病變(low-grade squamous intraepithelial lesions,LSIL)的陽性率亦達61.4%[3]。高危型HPV產生病毒癌基因，其中E6和E7分別作用于宿主細胞的抑癌基因p53和Rb，使之失活或降解，繼而通過一系列分子事件導致癌變。E6蛋白除了抑制p53功能外，還可以降解E6TP1導致活化狀態的Rap升高而促進腫瘤的發生。

3.2 高危型人乳頭瘤病毒持續感染的治療

預防性HPV疫苗的誕生，可以減少HPV感染，減少宮頸癌的發生，但治療性疫苗還處于研發狀態。目前，對于宮頸高危型HPV持續性感染尚沒有統一的治療方案。干擾素是在被感染細胞中合成的一種分子，具有廣譜抗病毒、調節免疫功能和抑制細胞增殖作用[4]，是明確對人乳頭瘤病毒感染有效的藥物。張國梅等[5]對80例宮頸糜爛并持續高危型人乳頭瘤病毒感染觀察的結果發現，干擾素肌肉注射HPV轉陰率62.5%。王冬等[6]對87例HPV感染的患者采用重組人干擾素栓治療轉陰率為70.1%。

本試驗將干擾素針劑與干擾素栓聯合用藥，即全身用藥與局部用藥同步進行，并進行對照研究，結果顯示聯合用藥較單一用藥療效顯著提高，3個月、6個月后轉陰率分別為76.4%、89.7%，明顯高于對照組單一用藥的轉陰率51.1%、60.1%，且治療前后比較差異均有統計學意義(均P<0.01)，說明重組人干擾素肌肉注射聯合干擾素栓陰道給藥兩者有正協同效應，能夠有效清除HR-HPV。HPV感染后誘發機體特異性的免疫反應以細胞免疫為主，體液免疫也起重要作用。干擾素抗病毒機制主要通過干擾素同靶細胞表面干擾素受體結合，誘導細胞產生多種抗病毒蛋白如2-5(A)合成酶，蛋白激酶PKR，MX蛋白等，阻止病毒蛋白質的合成，抑制病毒核酸的復制和轉錄，從而實現抑制病毒在細胞內復制。此外，干擾素還可通過調節免疫功能，增強巨噬細胞、淋巴細胞對靶細胞的特異細胞毒作用，有效地遏制病毒侵襲和感染的發生。肌內注射方式給藥后干擾素可以迅速進入血液循環，在1小時后血藥濃度即達到峰值，之后開始降低，通過γ顯像的結果可以看出，給藥后2小時大量藥物都已經進入腎臟，可以判斷藥物在進入血液即腎臟迅速攝取，并通過腎臟排出體外[7]。干擾素栓經陰道給藥，通過陰道粘膜上皮吸收，直接在局部發揮抗病毒作用清除HPV感染。陰道給藥可以提高局部的藥物含量，推遲體內的血藥達峰時間，延長局部藥物作用時間，全身用藥聯合局部用藥，大大增強了機體的細胞免疫作用，促進了機體的免疫防護，增強了機體清除HPV感染的能力。

宮頸高危型HPV持續性感染合并宮頸上皮內瘤變多采用物理治療如冷凍、激光、微波、LEEP刀等等損傷性治療，且傳統的宮頸錐切等方式可能會引起早產、瘢痕形成等較為嚴重的并發癥[8]。對于宮頸外觀正常，HR-HPV持續性感染超過一年，宮頸活檢正常或宮頸上皮內瘤變Ⅰ級，有隨訪條件，無進行LEEP刀手術指征的，可考慮行干擾素肌肉注射聯合干擾素栓陰道后穹窿放置可取得較好的治療效果。此方法簡便易行，費用低廉，不良反應小，療效明確，臨床應用方便，具有推廣應用的價值。

[1]Guo M, Gong Y , Wang J,etal.The role of human papillomavirus type 16/18 genotyping in high-grade cervical/vaginal intraepithelial neoplasm in women with mildly abnomal Papanicolaou results[J]. Cancer Cytopathol,2013,121(2):79-85.

[2]Castle P E.Invited commentary:Is monitoring of human papillomavirus infection for viral persistence ready for use in cervical cancer screering? [J].Am J Epidemiol ,2008,168(2):138-144

[3]謝幸, 茍文麗.婦產科學[M].7版,北京:人民衛生出版社,2013:409-413

[4]Perrillo R.Benefits and risks of interferon therapy for hepatitis B[J].Hepatology,2009, 49(5Supp1):S103-S111.

[5]張國梅,王雅莉,李紅娟.干擾素聯合保婦康栓治療宮頸糜爛并持續性高危型人乳頭瘤病毒感染的療效[J] .中國實用醫刊,2012,39(6):94-95

[6]李雨聰,王冬.重組人干擾素α2β栓治療HPV感染臨床觀察[J].重慶醫學,2011, 40(26):2677-2678.

[7]劉鑒峰,劉金劍,褚麗萍,等.霧化吸入干擾素α1b在兔體內的分布及代謝途徑[J].醫藥導報, 2013,32(1):1-4

[8]Hiorth M,Liereng L,Reinertsen R,etal.Formulation of bioadhesive hexylaminolevulinate pellets intended for photodynamic therapy in the treatment of cervical cancer [J].Int J Pharm,2013, 441(1-2):544-554.

[專業責任編輯：安瑞芳]

Observation on effect of recombinant human interferon on high-risk human papilloma virus persistent infection

WANG Xin, LI Pei-xu, WANG Xiao-chuan

(DepartmentofGynecology,The150thHospitalofPLA,HenanLuoyang471003,China)

Objective To explore the clinical value and mechanism of recombinant human interferon on cervical high-risk human papilloma virus(HR-HPV) persistent infection. Methods From January 2011 to January 2013, 113 cases with HR-HPV persistent infection diagnosed in the outpatient department of gynecology and intraepithelial neoplasia type I confirmed by cervical biopsy in the 150th Hospital of PLA were divided into experimental group and control group. The experimental group contained 68 cases treated with recombinant human interferon by injection of muscle and posterior fornix administration, and the control group contained 45 cases treated with recombinant human interferon by posterior fornix administration only. The treatment course was 3 menstrual cycles. HPV-DNA was reexamined after treatment for 3 months and 6 months. Results The negative conversion rate in the experimental group was obviously higher than that in the control group after treatment for 3 months (χ2=7.80,P<0.01), and the same result was obtained after 6 months (χ2=10.19,P<0.01). None of the cases in two groups had obvious side effect.Conclusion Interferon injection of muscle and posterior fornix administration of recombinant human interferon suppository has the effect on clearance of HPV infection. This method is cheap and convenient, so it can be widely used in clinics.

interferon; high-risk human papilloma virus(HR-HPV); persistent infection; treatment efficacy

2014-06-20

王 欣(1976-)，女，主治醫師，主要從事婦科炎癥診治工作。

李培旭，主任醫師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.01.058

R711.3

A

1673-5293(2015)01-0147-03