基于β淀粉樣蛋白為靶標(biāo)的中醫(yī)藥防治阿爾茨海默病實(shí)驗(yàn)研究*

侯 燕，陳 民

(1．遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，沈陽(yáng) 110847;2．遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，沈陽(yáng) 110032)

基于β淀粉樣蛋白為靶標(biāo)的中醫(yī)藥防治阿爾茨海默病實(shí)驗(yàn)研究*

侯 燕1，陳 民2△

(1．遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，沈陽(yáng) 110847;2．遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，沈陽(yáng) 110032)

目的:概述近10年以β淀粉樣蛋白為靶標(biāo)中醫(yī)藥防治阿爾茨海默病的實(shí)驗(yàn)研究。方法:應(yīng)用計(jì)算機(jī)在中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方及維普數(shù)據(jù)庫(kù)檢索2004至2014年所有關(guān)于中醫(yī)藥影響β淀粉樣蛋白的研究，檢索詞為“β淀粉樣蛋白”，排除與研究?jī)?nèi)容不相關(guān)的文獻(xiàn)，對(duì)最終得到的文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)分析。結(jié)果:單味藥、復(fù)方、針灸等中醫(yī)藥療法均能影響β淀粉樣蛋白的水平及功能。結(jié)論:中醫(yī)藥調(diào)節(jié)β淀粉樣蛋白的可能機(jī)制是減少Aβ生成、降低Aβ表達(dá)、拮抗Aβ神經(jīng)毒性、抑制Aβ相關(guān)的β和γ分泌酶的活性、減少腦內(nèi)Aβ含量和沉積等，從而發(fā)揮防治阿爾茨海默病的作用。

中醫(yī);中藥;β淀粉樣蛋白;實(shí)驗(yàn)研究

β淀粉樣蛋白(amyloid protein，Aβ)在腦內(nèi)異常聚集和沉積形成老年斑是阿爾茨海默病(Alzheimer’s diseases，AD)最重要的病理特征之一。隨著研究的不斷深入，大量證據(jù)表明Aβ在AD的發(fā)生發(fā)展中占據(jù)重要地位［1］。因此，基于Aβ為靶標(biāo)開(kāi)發(fā)防治AD的中醫(yī)藥療法具有重要意義。本文對(duì)近10年來(lái)中醫(yī)藥調(diào)節(jié)Aβ的實(shí)驗(yàn)研究做一綜述。

1 單味藥提取物

1.1 補(bǔ)虛類(lèi)

1.1.1 人參皂甙Rb1和人參皂苷Rg2 楊吉平等［2］給予人參皂甙Rb1干預(yù)AD大鼠模型，4周后治療組海馬CA1、CA3區(qū)及齒狀回的β淀粉樣蛋白陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)顯著減少(P＜0.01)，提示人參皂甙Rb1對(duì)AD模型大鼠學(xué)習(xí)記憶損害改善作用的機(jī)制，可能與人參皂甙Rb1減少海馬結(jié)構(gòu)β淀粉樣蛋白的表達(dá)有關(guān)。宮志華等［3］觀察了低、中、高濃度人參皂苷Rg2對(duì)體外培養(yǎng)的擬缺血再灌注損傷模型大鼠海馬神經(jīng)元細(xì)胞的影響，結(jié)果顯示人參皂苷Rg2可減少損傷的海馬神經(jīng)元，升高APP和Aβ1-40的表達(dá)。

1.1.2 淫羊藿苷 張如意等［4］觀察了中藥淫羊藿提取物淫羊藿苷(ICA)對(duì)線(xiàn)粒體損傷模型大鼠腦內(nèi)β-淀粉樣蛋白(Aβ)含量和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)ICA給藥明顯改善強(qiáng)疊氮鈉模型大鼠腦內(nèi)線(xiàn)粒體活性，抑制Aβ產(chǎn)生。

1.2 活血類(lèi)

1.2.1 三七總皂苷 鐘鎮(zhèn)國(guó)等［5］采用免疫組織化學(xué)方法觀察三七總皂苷 (PNS)對(duì)快速老化小鼠SAMP8鼠APP表達(dá)的影響，結(jié)果顯示PNS能明顯減少快速老化小鼠大腦APP陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量，表明三七總皂苷對(duì)SAMP8 APP的表達(dá)有明顯抑制作用。

1.2.2 燈盞花素 魏芳等［6］運(yùn)用ELISA及雙抗體夾心法檢測(cè)不同濃度燈盞花素對(duì)老齡小鼠SOD、MDA、Ach及腦組織β粉樣蛋白水平的影響，發(fā)現(xiàn)盞花素顯著提高腦組織SOD活性，降低MDA和Aβ含量，降低腦組織AchE活性。其改善老齡小鼠學(xué)習(xí)記憶功能的機(jī)制可能與提高SOD活性、降低腦組織脂質(zhì)過(guò)氧化物和Aβ的含量、抑制AchE活性有關(guān)。

1.2.3 提取物丹酚酸B及銀杏葉提取物 劉長(zhǎng)鎖等［7］運(yùn)用硫黃素T(ThT)熒光法和電子顯微鏡技術(shù)分析比較丹酚酸B(Sal B)和銀杏葉提取物EG b 761對(duì)β-A P1-40聚集和纖維形成的影響，結(jié)果顯示Sa l B和EG b 761都可有效地抑制β-AP1-40纖維的形成，明顯抑制老化的β-AP25-35對(duì)PC12細(xì)胞的毒性作用，Sal B的有效劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于EGb761，Sa l B對(duì)β-AP神經(jīng)毒性的抑制作用強(qiáng)于EG b 761。

1.2.4 姜黃素 斯露等［8］運(yùn)用RT-PCR及Western Blot法檢測(cè)轉(zhuǎn)染細(xì)胞經(jīng)姜黃素處理后BACE1及PPARγ的基因及蛋白表達(dá)，結(jié)果顯示轉(zhuǎn)染細(xì)胞經(jīng)姜黃素處理后BACE1的mRNA及蛋白表達(dá)水平顯著減少，呈濃度和時(shí)間依賴(lài)性(P＜0.05);而PPARγ的mRNA及蛋白表達(dá)水平增加，也呈濃度和時(shí)間依賴(lài)性(P＜0.05)。由此認(rèn)為，姜黃素可顯著抑制體外培養(yǎng)的神經(jīng)元中Aβ40和Aβ42的產(chǎn)生，且該作用與其激活PPARγ和抑制BACE1密切相關(guān)。

1.3 清熱解毒及芳香行氣類(lèi)

1.3.1 穿心蓮內(nèi)酯 蔣黎［9］研究了穿心蓮內(nèi)酯(ANDRO)對(duì)阿爾茨海默病(AD)大鼠血小板活化因子(PAF)及 β淀粉樣蛋白的影響，結(jié)果顯示ANDRO可能通過(guò)下調(diào)大鼠血漿PAF及海馬β淀粉樣蛋白的表達(dá)進(jìn)而改善認(rèn)知功能。

1.3.2 廣藿香醇 黃曉舞［10］等研究廣藿香醇(patchouli alcohol PA)對(duì)β淀粉樣蛋白(β-amyloid peptide，Aβ)片段神經(jīng)毒性的體外抑制作用，發(fā)現(xiàn)PA(0.05、0.5、5 ug ml－1)能夠抑制Aβ25～35引起的細(xì)胞內(nèi)ROS水平和［Ca2+］i升高，使細(xì)胞凋亡減少，提示PA對(duì)Aβ25～35的神經(jīng)毒性具有抑制作用。

1.4 斂肺及祛風(fēng)濕類(lèi)

肖飛等［11-12］運(yùn)用體外培養(yǎng)穩(wěn)定轉(zhuǎn)染人類(lèi)阿爾茨海默病β淀粉樣前體蛋白(β-PA)基因及突變型早老素1(PSl)基因的細(xì)胞系(M146L)，觀察了五味子乙素及海風(fēng)藤多糖對(duì)其分泌的β淀粉樣蛋白(β amyliod protein)的影響，結(jié)果提示不同濃度的五味子乙素及廣東海風(fēng)藤多糖對(duì)M146L細(xì)胞分泌的Aβ42有明顯的抑制作用，且呈劑量依賴(lài)性。

2 中藥復(fù)方

2.1 中成藥

清開(kāi)靈是以膽酸、珍珠母、脫氧膽酸、梔子、水牛角、板藍(lán)根、黃芩苷、金銀花組成的中成藥，具有清熱解毒、化痰通絡(luò)、醒神開(kāi)竅的作用。王永麗等［13-14］運(yùn)用清開(kāi)靈干預(yù)自然衰老小鼠及阿爾茨海默病(CR)模型小鼠，并檢測(cè)其腦組織IL-1、IL-6和TNF-α的含量及β淀粉樣蛋白水平，發(fā)現(xiàn)清開(kāi)靈減少腦組織β淀粉樣蛋白的生成。

2.2 顆粒劑

中藥顆粒劑是在湯劑和糖漿劑基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的劑型，因攜帶方便而備受歡迎。李書(shū)劍等［15］研究發(fā)現(xiàn)，天智顆粒可抑制T au蛋白磷酸化，使VEGF表達(dá)上調(diào)，對(duì)Aβ的表達(dá)則無(wú)明顯影響;而繆麗莉等［16］采用腦益康顆粒劑干預(yù)β淀粉樣蛋白毒性片段-(Aβ25-35)海馬注射建立的AD大鼠模型，結(jié)果顯示腦益康顆粒能抑制AD大鼠腦組織 Aβ40/42的生成，下調(diào)AD大鼠海馬β-APP mRNA的表達(dá)，減少AD大鼠腦皮層內(nèi)BACE1蛋白的含量。

2.3 口服液

張曉杰等［17］采用大腦海馬立體定向注射Aβ1-40誘導(dǎo)阿爾茨海默病動(dòng)物模型后給予通絡(luò)救腦口服液干預(yù)，干預(yù)第5周應(yīng)用實(shí)時(shí)定量PCR法檢測(cè)BACE1 mRNA表達(dá)。結(jié)果大腦海馬注射Aβ1-40后海馬組織BACE1mRNA表達(dá)水平明顯增高，提示通絡(luò)救腦口服液可以抑制海馬組織BACE1mRNA的表達(dá)，從而發(fā)揮其抗老年性癡呆的作用。

2.4 復(fù)方提取物

余銳等［18］采用血清藥理學(xué)方法研究去癡靈脂溶性提取物血清對(duì)轉(zhuǎn)染 APP基因和 PS-1基因M146L細(xì)胞分泌β淀粉樣蛋白42的抑制作用，發(fā)現(xiàn)不同濃度(1%、3%、9%)的去癡靈脂溶性提取物血清對(duì)M146L細(xì)胞分泌Aβ42具有顯著的抑制作用，高濃度組最為明顯。

牛英才等［19］觀察加減地黃飲子提取物對(duì)AD大鼠模型的干預(yù)作用，發(fā)現(xiàn)大鼠大腦海馬注射Aβ1-40后海馬組織APP mRNA表達(dá)水平明顯增高，提示加減地黃飲子提取物可以抑制海馬組織APP mRNA的表達(dá)。

官杰等［20］觀察由補(bǔ)腎益氣、活血解毒中藥組成的還腦益聰方提取物對(duì)APP轉(zhuǎn)基因造成的AD模型小鼠腦組織Aβ生成的影響，發(fā)現(xiàn)與正常對(duì)照組及模型組比較，還腦益聰方組小鼠海馬CA1區(qū)APP、A β、BACE和PS-1表達(dá)顯著減少(P＜0.05或P＜0.01)，說(shuō)明還腦益聰方提取物可通過(guò)減少腦組織APP含量及抑制β-和γ-分泌酶，而減少AD模型小鼠腦組織A β的生成及沉積。

2.5 湯劑

張忠等［21］觀察了益智湯(西洋參、石菖蒲、天麻、枸杞、淫羊藿、川芎)對(duì)APP695轉(zhuǎn)基因小鼠行為學(xué)及腦組織βAβ及APP的影響，發(fā)現(xiàn)益智湯組小鼠腦組織各區(qū)APP和Aβ的表達(dá)比模型組明顯減弱(P＜0.05)。

趙芝蘭等［22］觀察 Aβ對(duì)突觸后致密區(qū)蛋白Shank1的改變以及補(bǔ)腦I號(hào)(人參、鹿茸、遠(yuǎn)志、茯苓、石菖蒲、肉蓯蓉、石決明)對(duì)其的影響。藥物干預(yù)4周結(jié)果顯示，補(bǔ)腦I號(hào)具有降低阿爾茨海默病模型大鼠海馬組織中Aβ含量，減少其毒性作用。

熊平等［23］研究補(bǔ)腎活血化痰中藥(丹參、當(dāng)歸、巴戟天、何首烏、肉蓯蓉、枸杞子、白術(shù)、茯苓、遠(yuǎn)志、石菖蒲等)對(duì) AD大鼠模型皮質(zhì)乙酰膽堿酯酶( AchE)活性和β淀粉樣蛋白(β-AP)含量的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，大劑量中藥組皮質(zhì)AchE的活性顯著較模型組高(P＜0.01)，而腦內(nèi)β-AP含量低于模型組(P＜0.05)，提示中藥大劑量組通過(guò)降低海馬β-AP含量，以提高AchE活性和恢復(fù)記憶能力。

2.6 濃縮液

焦俊英等［24］觀察自擬醒腦增智方(紅景天、西洋參、山萸肉、山藥、遠(yuǎn)志、菖蒲、丹參)對(duì)β-AP含量的影響，發(fā)現(xiàn)醒腦增智方組和腦復(fù)康組能夠顯著降低β-AP含量，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，提示醒腦增智方能夠?qū)功碌矸蹣拥鞍讓?duì)神經(jīng)產(chǎn)生的毒作用。

周忠光等［25-26］觀察了補(bǔ)陽(yáng)還五湯為基礎(chǔ)加減的補(bǔ)氣活血方(黃芪、黨參、當(dāng)歸、茯苓、遠(yuǎn)志、赤芍、川芎)濃縮液干預(yù)AD大鼠模型，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)氣活血方可能通過(guò)調(diào)節(jié)IL-1B及IL-6水平影響β-AP和β-APP生成，延緩神經(jīng)元細(xì)胞的早期損傷和遲發(fā)性損傷，從而達(dá)到治療AD的作用。

2.7 膠囊

劉劍剛等［27］研究還腦益聰方對(duì)老齡大鼠學(xué)習(xí)記憶功能及腦組織β淀粉樣蛋白(B-AP)和P物質(zhì)水平的影響，發(fā)現(xiàn)與正常組及模型組比較，給藥組大鼠腦組織的β-AP含量下降和P物質(zhì)水平增加，腦組織形態(tài)結(jié)構(gòu)得到改善，其機(jī)制可能與還腦益聰方降低β-AP在老齡大鼠腦組織的沉積、保護(hù)腦組織海馬形態(tài)的完整性有關(guān)。

3 針刺和艾灸

3.1 電針

薛衛(wèi)國(guó)等［28］取百會(huì)、涌泉穴電針干預(yù)APP轉(zhuǎn)基因小鼠，結(jié)果電針組大腦皮層、海馬 CA1區(qū)APP陽(yáng)性細(xì)胞面積及海馬CA1區(qū)Aβ水平低于模型組(P＜0.05)，提示電針可能通過(guò)降低APP轉(zhuǎn)基因小鼠大腦皮層及海馬CA 1區(qū)APP、Aβ表達(dá)水平，增加ChAT表達(dá)水平，達(dá)到改善其學(xué)習(xí)、記憶能力的作用。張海燕等［29］發(fā)現(xiàn)，電針治療大鼠海馬區(qū)等神經(jīng)元光密度值陽(yáng)性細(xì)胞增多，光密度陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)減少，其作用機(jī)制可能是激活PKC、減少腦內(nèi)Aβ沉積，減少β-AP。

3.2 耳針

盧雨微等［30-31］采用耳穴埋針干預(yù)4-血管阻斷( 4-Vesselocclusion，4-VO)全腦缺血再灌注制備VD大鼠模型，發(fā)現(xiàn)耳針能顯著降低VD模型大鼠腦內(nèi)頂葉皮層Aβ免疫陽(yáng)性神經(jīng)元的細(xì)胞數(shù)，并能抑制VD大鼠APP的過(guò)量表達(dá)，提示耳針能減少或抑制Aβ的過(guò)度產(chǎn)生，減少Aβ沉積，阻止Aβ聚集，從而改善VD模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶。

3.3 麥粒灸

余靜等［32］觀察了麥粒灸對(duì)APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因AD小鼠學(xué)習(xí)記憶能力及腦內(nèi)Aβ沉積的影響，結(jié)果顯示APP/PS1轉(zhuǎn)基因AD小鼠大腦額葉皮層區(qū)和海馬區(qū)A β沉積較模型組減少(P＜0.05)。提示麥粒灸療法可顯著改善APP/PS1轉(zhuǎn)基因AD小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，其機(jī)制可能與有效抑制大腦額葉皮層區(qū)和海馬區(qū)A β沉積有關(guān)。

4 總結(jié)與展望

綜上，中醫(yī)藥應(yīng)用于調(diào)節(jié)A β防治AD的研究已取得長(zhǎng)足的進(jìn)步，尤其表現(xiàn)在單味中藥提取物藥理作用的深入研究以及中藥復(fù)方不同劑型、量效關(guān)系、針刺及艾灸療法的辨證應(yīng)用研究等方面。中醫(yī)藥調(diào)節(jié)Aβ防治AD的可能機(jī)制包括以下幾點(diǎn):一是減少β-AP的產(chǎn)生及含量;二是抑制或減少淀粉樣前體蛋白(APP)的表達(dá);三是抑制、減少Aβ的的產(chǎn)生或下調(diào)其表達(dá);四是抑制A β的神經(jīng)毒性作用;五是通過(guò)激活PPARγ、抑制BACE1活性降低A β水平;六是減少A β在腦內(nèi)的沉積。因此，運(yùn)用中醫(yī)藥實(shí)施以Aβ為靶標(biāo)的AD治療策略直接干預(yù)AD的病理過(guò)程，將為中醫(yī)藥防治AD研究展開(kāi)新的篇章。

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［［23］熊平，蔣靈芝，黃兆勝．補(bǔ)腎活血化痰中藥復(fù)方對(duì)D-半乳糖誘發(fā)衰老模型大鼠中樞神經(jīng)遞質(zhì)及 β-淀粉樣蛋白的影響［J］．中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2007，13(2):42-45．

［24］焦俊英，賈成文，支江平，等．醒腦增智方對(duì)AD鼠β淀粉樣蛋白神經(jīng)毒性拮抗作用的實(shí)驗(yàn)研究［J］．遼寧中醫(yī)雜志，2006，33(3):375-376．

［25］周忠光，韓玉生，姜國(guó)華．補(bǔ)氣活血方對(duì)多因素?fù)p傷AD大鼠血清β淀粉樣蛋白細(xì)胞因子的影響［J］．中醫(yī)藥學(xué)報(bào)，2007，35(2):16-18．

［26］周忠光，韓玉生，姜波，等．補(bǔ)氣活血方對(duì)多因素?fù)p傷AD大鼠海馬區(qū)β-APP及相關(guān)基因表達(dá)的影響［J］．中國(guó)中醫(yī)藥科技，2008，15(2):97-98．

［27］劉劍剛，李浩，姚明江，等．還腦益聰方對(duì)老齡大鼠學(xué)習(xí)記憶及腦組織β類(lèi)淀粉樣蛋白和P物質(zhì)水平的影響［J］．中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2010，16(2):52-55．

［28］薛衛(wèi)國(guó)，張忠，白麗敏，等．電針對(duì)β-淀粉樣前體蛋白轉(zhuǎn)基因小鼠行為學(xué)及其淀粉樣前體蛋白、β淀粉樣蛋白及膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶水平的影響［J］．針刺研究，2009，34(3):152-158．

［29］張海燕，劉忠錦，陳志偉．電針對(duì)阿爾茨海默病模型大鼠海馬區(qū)蛋白激酶C和β-淀粉樣蛋白表達(dá)的影響［J］．中國(guó)老年學(xué)雜志，2013，33(11):2582-2584．

［30］盧雨微，呂明莊，賀志光．耳穴埋針對(duì)血管性癡呆大鼠記憶障礙及β淀粉樣蛋白表達(dá)的影響［J］．中國(guó)針灸，2006，26 (11):804-808．

［31］盧雨微，呂明莊，賀志光．耳穴埋針對(duì)血管性癡呆大鼠記憶障礙及β淀粉樣前體蛋白表達(dá)的影響［J］．上海針灸雜志，2007，26(5):44-46．

［32］余靜，楚佳梅，高靈愛(ài)，等．麥粒灸對(duì)阿爾茨海默病小鼠學(xué)習(xí)記憶能力及腦內(nèi)淀粉樣蛋白沉積的影響［J］．針刺研究，2014，39(1):58-62．

Experimental Study Based on the Target of Amyloid Beta Protein by Using Chinese Medicine in Prevention and Treatment of Alzheimer's Disease

HOU Yan1，CHEN Min2△

(1．Liaoning University of Traditional Chinese Medicine，Shenyang 110847，China; 2．Affiliated Hospital of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine，Shenyang 110032，China)

Objective:To review the experimental study on Chinese medicine used regulation of amyloidal beta protein of the past ten years．Methods:Retrieval the Knowledge about traditional Chinese medicine effects on β amyloid through CNKI，Wan Fang and VIP database from 2004 to 2014，searching for the word“amyloid beta protein”，eliminating researches literature not related to the content，make a systematic analysis of the literature research finally．Results:The single herb，Chinese compound medicine，acupuncture and moxibustion can affect the levels and function of amyloid beta．Conclusion:The possible mechanism of traditional Chinese medicine regulate amyloid beta protein level is mainly by changing the beta amyloid precursor protein(APP)in order to reduce the metabolic pathways of A beta peptide formation，reducing the expression of brain A beta，antagonistic of beta polypeptide neurotoxicity，inhibition of A β related beta and gamma-secretes activity，reducing the content and deposition of A β in brain to prevent Alzheimer's disease．

Traditional Chinese medicine;Chinese herbs;Amyloid beta protein;Experimental study

R592

B

1006-3250(2015)04-0403-03

2015-01-20

遼寧省高等學(xué)校優(yōu)秀人才支持計(jì)劃(LR2011027);遼寧省科學(xué)技術(shù)計(jì)劃社會(huì)發(fā)展攻關(guān)計(jì)劃(2010225027);沈陽(yáng)市科技廳項(xiàng)目(F11-262-9-48)

侯 燕(1985-)，女，內(nèi)蒙古人，在讀博士，從事中醫(yī)藥防治老年病的臨床與科研研究。

△

陳 民，博士研究生導(dǎo)師，Tel:024-31201105，E-mai:chenmin65@163．com。