解毒通絡法治療中風病研究概況*

夏振威　魏江磊

（上海中醫藥大學附屬曙光醫院，上海201210）

·綜述·

解毒通絡法治療中風病研究概況*

夏振威魏江磊

（上海中醫藥大學附屬曙光醫院，上海201210）

中風病解毒通絡法研究概況

中醫自古有“風、癆、臌、膈”四大難證之說，而對于其中“風”即中風病的研究從未間斷，形成諸多理論。隨著生活方式改變，當前中風病表現出的高發病率、高死亡率和高致殘率，對患者的生命健康造成嚴重危害，帶來沉重的社會負擔。故將其與冠心病、癌癥并列為威脅人類健康的三大“殺手”之一［1］。中醫藥治療中風病，歷史悠久，理論詳盡，但依據傳統病機認識形成的治法方藥療效欠佳，促使醫家對其重新思考。其中王永炎院士提出的“毒損腦絡”學說將中風病的認識帶入一個新的領域，并且在其認識指導下形成的解毒通絡治法經歷近10年探討研究，日益成為醫家治療中風病的共識。現就解毒通絡法治療中風病的研究成果總結如下。

1　解毒通絡法治療中風病理論研究

1.1理論形成中醫學中關于中風雖然指導理論眾多，但臨床收效卻不甚理想，故促使醫家對指導臨床的病機理論產生疑惑［2］。深入剖析所有理論，發現以下問題。1）以往認為風、火、痰、瘀等擾亂或蒙蔽神明以致神明失用而發中風，然而卻無任何理論能具體闡明這些因素通過何種途徑致病。2）瘀阻腦絡是中風病的核心病機，但應用大量活血化瘀藥為何療效甚微。3）風火痰瘀等病理因素能引起各類疾病，然為何中風病卻發病急驟，變證叢生。故針對這些令人困惑的問題及治療效果欠佳的現狀，王永炎院士根據前期證候學及現代病理學的研究，認為提高腦血管病療效的突破口，就中醫學而言，應重視病因病理的發展，認為“毒邪”和“絡病”可以作為深入研究的切入點［3］。就此開啟了對中風病發病理論的新思考，自此關于“毒”的認識引起醫者廣泛興趣，短短幾年便形成以李澎濤、王永炎［2］為代表的“毒損腦絡”學說，及以趙海濱［4］、魏江磊［5］等為代表的“中風熱毒論”觀點，極大豐富和深化了中風病毒損腦絡病機學說的認識。

1.2理論探討對于中風病“毒損腦絡”學說，經眾多醫家長期激烈的學術探討，目前理論上基本達成以下共識。1）“毒”的內涵：毒即體內臟腑功能和氣血運行失常，導致生理或病理產物不能正常運輸或及時排除，蘊積體內而化生的病理因素，即“內毒”之謂。其內涵既包括機體正常產生的生理物質，由于代謝障礙，超出生理需要量轉化為致病因素形成的“毒”，也包括改變存在部位的生理物質化生的“毒”。可見“毒”是人體生理功能失調的反應，一旦產生，加劇臟腑功能失調，形成惡性循環，嚴重危害人體健康。2）“毒”的特點：中醫病因中有外感六淫，內傷七情之說，且各病因具有不同致病特點，同理“毒”作為引起中風病的病因，經醫家總結，具有驟發性、廣泛性、酷烈性、火熱性等特征。從以上特征也可見“毒”是一種與火熱關系密切，具有致病急驟、酷烈、廣泛等特點，損傷氣血、敗壞臟腑，極大破壞生理功能，引起嚴重疾患的病理因素。因其非常邪所能比擬，所致諸癥，一派火熱之象，故又冠以“熱毒”之名。3）“毒”與風、火、痰、瘀等病理因素的關系：傳統認為中風病主要由于積勞正虛，肝腎陰虛，又因七情不遂，五志過極，或煩勞過度，心陰暗耗，肝失調達，日久致心陽偏亢，肝郁化火，終致心肝火旺，火熱內熾；或復因天癸衰退，腎水虧虛，火熱熾盛，煉津為痰，灼血為瘀，痰瘀交阻，郁滯氣血，日久郁而化火。如此各病理因素相互促進，惡性循環，火熱痰瘀膠結不去，最終致氣血上沖于腦，發生中風。而中風毒損腦絡病機的觀點，不否認以上病機演變，但認為“毒”系風火痰瘀的質變狀態，中風病表現出的外燎筋脈，內損臟腑，蒙蔽神竅，且有急重酷烈之性，是風火痰瘀等致病因素，在體內蘊積日久化毒后，損傷腦絡而呈現出嚴重的致病狀態。4）解“毒”之法：既然中風病的發生是臟腑功能失調，氣血不暢，風火痰瘀郁滯化毒而致，則解毒以祛除致病因素，通絡以暢通氣血運行，恢復神明機能，理應是中風病治療的核心環節。其中由于火熱熾盛及脈絡瘀阻之征最為顯著，故醫家均認為當以清熱解毒通絡為解毒大法。但尚有醫家認為毒非單象，對于毒之來源的梳理，認為心肝火旺，熱盛為毒，認為清心疏肝亦是解毒之法；考慮人體自身的排毒系統，順應人體排毒通道，通腑泄濁亦是解毒之道［5］。

1.3存在問題中風毒損腦絡學說作為中風病認識的一個新思路，新觀點，雖經諸醫家的不斷總結，認識逐步深化，仍然存在一些值得思考和推敲之處。正如鄭春葉等［6］醫家就曾質疑既然該學說認為毒邪系臟腑功能失調和氣血運行失常，導致體內的生理或病理產物不能及時排除，蘊積體內過多而成。那按照中醫理論認識的風、火、痰、瘀等無不是臟腑失調和氣血運行失常的產物，其與所謂的“毒邪”有何不同？并且風火痰瘀蘊結到何種程度才化生為毒等一系列問題。遺憾的是，直至今天，亦未有學者對這些概念做出明顯界定。在此筆者斗膽談談自己的看法，“毒邪”這一概念的產生，因其廣泛的包含性和非特異性，故容易產生與既往病因病機認識的混亂，但仔細追溯毒損腦絡這一學說產生的背景，可發現最初對“毒邪”的認識，包含以下兩層含義：1）即臟腑功能失調和氣血逆亂所產生的代謝產物，類似于風火痰瘀等。而毒是機體正常功能失調即產生的病理因素，其包括風火痰瘀形成發展的任何演變，并非單指風火痰瘀等蘊積到何種程度而化生為毒。故基于此認識，治療上解毒不只是清熱活血等，任何力圖恢復機體正常功能，清除有害物質的治療方式都是解毒之法，最終以氣血順暢，毒邪得清為要。因此這與中風病的傳統治法并無沖突。但基于此學說，臨床治療有更明確的指向性，而避免某些醫家固守或痰瘀、或血瘀、或熱毒等認識，而忽略中醫整體認識和辨證論治的特點。2）“毒損腦絡”學說產生與中風病病理生理認識上的發展密不可分。現代醫學的進步將對腦血管病的發病機制認識帶入分子生物學的深度，逐漸認識到中風病發生發展存在自由基損傷、興奮性氨基酸、一氧化氮、細胞因子等物質的過度產生、釋放轉化為毒性物質，造成腦細胞不可逆性損傷，最終導致腦細胞壞死和凋亡，即缺血級聯反應［7］。誠如巴黎腦血管生理與病理實驗室主任Maekinzie曾指出：臨床醫生普遍錯誤認為腦出血時，腦組織損傷是因為腦血流減少的原因，然而新的研究證據證明是腦內谷氨酸過多并釋放轉化為毒性物質，使腦細胞中毒而死亡。王永炎院士亦指出：中風病急性期所產生的毒性病理產物，不僅參與了腦神經損傷鏈的病理過程，而且是中風病病情險惡，難以治愈的關鍵［3］。而這些過度產生的毒性物質大大超過機體的清除能力，嚴重影響到腦血管病的預后，而這些遠非傳統中醫認識所能解釋，結合這些病理特點及中風病的致病特點，王永炎院士提出了“毒邪”的認識，力圖從中醫角度發展完善對中風病的認識，更好地指導臨床實踐。故筆者認為“毒邪”這一概念既包含傳統中醫對人體整體認識的特點，又體現對現代醫學研究成果的吸納和應用，是中醫結合現代醫學對自身理論不斷完善發展的結果。

2　解毒通絡法治療中風病實驗研究

中風病分為缺血性和出血性兩類。其中對于缺血性中風病，腦組織供血障礙是致病的主要原因，然而后續由于缺血缺氧造成的能量代謝障礙，興奮性神經介質釋放、氧自由基反應等一系列復雜的缺血級聯反應加速神經細胞凋亡和壞死，尤為不可忽視。而出血性中風病則由于血管破裂，正常血供破壞，血腫形成，也會出現缺血性損傷，但研究顯示其較缺血性中風，更大的危害因素是血腫通過機械壓迫、炎癥反應、腦谷氨酸水平等對腦組織的二次損傷，嚴重影響患者的預后［8］。然而不管缺血性中風還是出血性中風，眾多研究表明清熱解毒活血藥能通過多途徑，多靶點顯著改善臨床療效。具體有以下機制。

2.1改善血液循環狀態改善血液循環狀態不僅能減輕神經細胞的缺血缺氧，而且利于毒素的排放。蔡秀俠等［9］就川芎嗪聯合醒腦靜對血液流變學的觀察發現，其可有效改善血黏稠度，增加腦血流量，促進纖溶活性，增加抗血栓作用，明顯改善預后。張青等［10］發現醒腦靜可能通過凝血酶受體-1（PAR1）途徑有效抑制大鼠腦出血后PAR1蛋白表達，從而對腦出血后腦組織發揮保護作用。張琦等［11］通過大腦中動脈阻塞術的方法誘導小鼠短暫性局灶性腦缺血，在術前7 d灌服黃連解毒湯，通過測定小鼠腦損傷體積及神經元數量，發現黃連解毒湯通過改善血液循環，對慢性腦缺血損傷引起的神經損傷有保護作用。

2.2調節腦微血管內皮功能研究發現血腦屏障的破壞對腦血管疾病的預后有很大的影響，而微血管內皮細胞是血腦屏障的主要結構基礎。郭重儀［12］對黃連解毒湯對血管內皮細胞作用的綜述，發現其主要有效成分能通過提高血管內皮抗脂質過氧化能力、抑制內皮細胞的氧化應激、對抗內皮細胞損傷、調節黏附因子或細胞因子基因的表達等作用達到對內皮細胞的保護作用。高永紅等［13-14］通過建立大鼠腦微血管內皮細胞體外缺血再灌注損傷模型，觀察清開靈有效成分對調節核轉錄因子-κB（NF-κB）蛋白的表達，推測其可能通過拮抗NF-κB活化，從級聯反應的上游抑制內皮細胞損傷的啟動過程，進而抑制其誘導的炎癥因子，黏附因子的表達，起到有效的抗炎作用；另外通過觀察細胞生存活性和NO含量的變化，發現清開靈有效成分能通過提高細胞生存活性，減少NO分泌而保護體外缺血再灌注損傷的腦微血管內皮細胞。

2.3抑制炎癥反應中風后發病后尤其是有神昏者，往往機體伴隨過度應激反應，出現廣泛性器官損傷，對于腦部大量炎性分子聚集，加速神經細胞的凋亡，影響預后，而如果炎癥反應控制不欠，甚至誘發多器官功能衰竭，導致死亡。王姝［15］通過觀察腦出血患者血清超敏C反應蛋白（hs-CRP）的變化，發現腦出血患者血清hs-CRP明顯升高，而醒腦靜組較對照組明顯降低腦出血患者hs-CRP的含量，改善神經功能缺損。龐春紅等［16］監測大鼠再灌注24 h和72 h時間點血清含量變化，發現清開靈注射液能抑制TNF-ɑs所介導的炎細胞黏附及內皮細胞損傷，減輕腦組織的炎性損傷。陳曉文［17］觀察到醒腦靜組較對照組腦出血患者Th9細胞及IL-9水平下降明顯，但神經功能改善，推測醒腦靜可能通過減輕細胞因子介導的炎性反應對腦組織發揮保護作用。同時王蕾等［18］就醒腦靜對急性重癥腦出血患者引起的全身炎癥反應的干預研究，發現其能顯著抑制腦出血后多種炎癥因子釋放，干預全身炎癥反應及減少多器官功能障礙綜合征的發生率。

2.4抗過氧化反應當缺血缺氧發生時大量蓄積的自由基引發的過氧化反應，阻礙細胞正常代謝，導致腦損傷及神經功能缺損［19］。魯藝等［20］建立細胞氧化損傷模型，發現清開靈具有良好的清除氧自由基作用，并可顯著抑制黃嘌呤氧化酶活性，對細胞氧化損傷模型顯示明顯的保護作用，并顯著提高細胞生存率。而劉洋等［21］研究發現醒腦靜可顯著降低缺血側腦組織中丙二醛（MDA）的含量，從而減輕氧化損傷，保護神經細胞。眾多試驗證實解毒通絡方藥減輕過氧化反應作用機制是多方面的，能夠提高自由基連鎖反應多個環節上抗氧化酶的活力，增加體內低分子抗氧化劑的含量及具有直接清除自由基等作用，從而減弱腦缺血后自由基對組織的損傷。

2.5減輕腦水腫腦出血后繼發性腦水腫不但加重組織的缺血缺氧，而且破壞神經細胞的穩定結構，加速細胞的壞死崩解。王引明等［22］發現腦出血患者醒腦靜治療后患者血中NRY含量明顯降低，從而推測能減輕腦水腫。亦有研究發現腦出血后的腦組織凝血酶受體-1（PAR-1）高表達可能介導了神經細胞凋亡和腦水腫，而腦寧康顆粒能抑制腦出血后PAR-1表達，故減輕腦水腫［23］。張青等［24］研究發現腦出血后高濃度的凝血酶通過誘導上調水通道蛋白-4（AQP4）的表達，導致細胞水腫，血腦屏障破壞，通透性增加，形成腦水腫，而醒腦靜注射液能抑制AQP4的表達，從而減輕腦水腫。另外關于醒腦靜的系統評價，證實醒腦靜可明顯促進腦水腫吸收［25］。

2.6促進內源性神經營養因子表達研究發現神經營養因子（NGF）是一組特殊的蛋白質和肽類分子，其在腦缺血損傷及修復過程中有重要作用。其中神經生長因子作為大分子蛋白很難透過血腦屏障，尋找一條提高NGF內源性表達的途徑對治療與預防缺血性腦損傷尤為重要。而研究表明清開靈有效組分可以通過多途徑神經營養機制發揮早期抗腦缺血損傷的作用。主要表現為其不僅能夠提高缺血損傷后神經膠質細胞分泌NGF的量，起到促進神經細胞修復的作用［26］，而且其有效成分能顯著促進腦組織轉化生長因子（TGF-β）表達，從而發揮保護神經元的生物效應［27］。

2.7存在問題解毒通絡法治療中風病，實驗研究證實有明確的作用靶點及機制，但梳理所有研究，發現存在以下問題。1）研究方藥主要為清開靈注射液、醒腦靜、黃連解毒湯等具有清熱解毒的藥物。正如前所述，毒是臟腑功能和氣血失調的病理產物，任何力圖恢復機體功能，清除有害物質的治法都是解毒之道。2）雖然研究較多，但不夠深入，缺乏整體性，又加研究藥物的選擇問題，難以完全闡明解毒通絡法治療中風病的確切機制。故關于解毒通絡法的研究明顯存在理論認識上的不足，研究設計上的缺陷，而忽略這一學說真正的指導意義。

3　解毒通絡法治療中風病臨床研究

臨床研究也證實解毒通絡法治療中風病較傳統理論指導下形成的方藥有明顯效果，其中不管中風先兆、中風病急性期、亦或急性期伴發的高熱、神昏諸癥都有顯著作用。

3.1針對中風先兆的防治中風先兆多表現為頭痛頭暈、肢體乏力、口干口苦、舌紅苔黃膩、脈弦滑數等癥狀體征，但也見部分患者早期無明顯癥狀，但表現為舌質紅赤或紅絳等。正如循證研究表明，中風患者舌質紅赤和絳發生率可達38.8%和31.4%［28］。中醫所述中風先兆的內涵遠遠超過現代醫學所認識的短暫性腦缺血發作。臨床研究發現解毒通絡法能顯著減輕這些癥狀，減少中風病發生率。葉映月［29］對心肝火旺型患者出現的中風先兆給予安腦丸治療，發現其不僅能改善患者臨床癥狀，并能降低中風發生率。同樣賴學威［30］自制“解毒通絡”湯治療中風病先兆證，不僅中醫證型有明顯改善，中風發生率也顯著減少。

3.2中風病急性期的治療中風毒損腦絡學說認為急性期是病理產物蘊積日久，呈現熱毒熾盛的階段，常常伴隨瘀阻脈絡或血溢脈外之象。熱毒充斥腦竅，敗傷腦絡，外而濁傷津液，閉塞筋脈，內而耗動真陰，伐傷臟腑。而呈現出突然昏倒、不省人事、口角歪斜、言語謇澀，肢體不利、二便不通、舌紅苔黃燥、脈洪等癥狀體征，尤以火熱之象為著。研究發現解毒通絡法能顯著減輕中風病的熱毒癥狀，改善遠期預后。周瓊［31］通過觀察醒腦靜對腦出血的臨床療效，發現醒腦靜注射液治療急性出血性中風，明顯改善中醫證候，有效改善臨床神經功能缺損程度。同樣朱輝等［32］使用根據“中風熱毒論”研制而成的腦寧康免煎顆粒，用于急性缺血性腦卒中患者，臨床研究發現其對缺血性腦卒中的治療及功能恢復有確切療效。

3.3中風病并發癥的防治中風病的發生加重臟腑功能失常，氣血津液紊亂，致使火熱無制，痰瘀肆行，熱毒熾盛。而熱毒彌漫熏蒸則發熱，面赤汗出；熱毒逆亂氣機清濁升降無序，痰涎壅盛，腑氣不通則氣粗，痰鳴，二便不通等。臨床觀察發現中風病往往伴有高熱，肺部感染，便秘等并發癥，嚴重影響患者恢復，甚者會導致病情突然惡化，甚者導致死亡，故針對中風病的并發癥應引起足夠重視。研究發現解毒通絡法能預防中風病并發癥發生，減輕臨床癥狀。李世澤等［33］發現醒腦靜能促進腦出血患者蘇醒，減少呼吸機相關性肺炎及抑制炎性介質的產生，有效清除致炎因子，明顯降低肺部感染發生率。另外閆秀林等［34］對醒腦靜注射液治療腦出血并發高熱的臨床研究發現，其較對照組不僅能縮短退熱時間，還能縮短昏迷時間，顯著改善患者的神經功能缺損程度。

3.4存在問題臨床證實清熱解毒通絡方藥能明顯削弱中風病的病勢，減輕臨床癥狀，改善患者預后。然縱觀近十年所有臨床研究，一方面存在類似實驗研究中因對毒的內涵認識有所偏頗而固守清熱解毒方藥及研究較為粗淺的問題。另外相比缺血性中風而言，出血性中風中毒邪尤為顯著，然關于解毒通絡法治療出血性中風病的研究卻甚少，這也許從另一方面證實對中風毒損腦絡學說認識的欠缺。

4　展望與前景

迄今為止，對于中風毒邪的認識雖經歷不斷完善，但對于毒邪致病的整個病理過程研究仍不明確，對毒邪的界定仍需詳細詮釋，對于解毒之法仍需深入探討。這些理論認識上的不完善及治法上的缺陷嚴重制約其進一步發展，也是這一學說發展為成熟理論不可逾越的問題。但不可否認的是臨床及實驗證實這一學說仍有很大挖掘潛力，相信隨著認識提高，基于此認識的解毒通絡治法將對中風病防治發揮更重要的指導意義。

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