糖尿病心肌重構的研究進展

糖尿病心肌重構的研究進展

曾菊絨胥曉麗徐天嬌

(西安醫學院藥理學教研室，陜西西安710021)

關鍵詞〔〕糖尿??；心肌重構；信號轉導機制

中圖分類號〔〕R587.1〔

基金項目：陜西省教育廳自然科學研究計劃項目(No.14JK1622)

通訊作者：徐天嬌(1975-)，女，副教授，主要從事心血管及內分泌藥理研究。

第一作者：曾菊絨(1976-)，女，副教授，碩士，主要從事心血管藥理研究。

糖尿病(DM)心肌病(DCM)是DM的主要并發癥之一，其病理生理特點為左心室舒張功能障礙，晚期也有收縮功能的降低〔1〕。近年來大量的流行病學、病理學及實驗研究結果證實，心肌病變作為DM的獨立并發癥而存在。隨著DM發病率的逐年增高，DCM已成為老年DM患者死亡的主要原因〔2〕。本文闡述DM心肌重構的病因、病理、機制及防治。

1DM心肌重構的概念

DCM現已被公認是一個獨立的、特異的心肌疾病，其病理表現為心肌微循環障礙、心肌細胞的凋亡和壞死、進行性的心肌膠原網絡重構及心肌間質纖維化〔3〕。因此，DM心肌重構可概括為在DM狀態下，排除了高血壓、冠心病及其他可以引起心臟異常的因素，心肌出現一系列結構異常，并最終導致心室肥大，舒張和(或)收縮功能減退。

2DM心肌重構的病因

2.1心肌細胞代謝紊亂DM患者由于糖、脂肪及蛋白質三大物質代謝紊亂，使心臟微血管內皮細胞增生，基底膜增厚，氧利用率降低，心肌間質纖維化，心肌內糖蛋白、膠原纖維、甘油三酯和膽固醇沉積，誘發微血管結構和功能改變，心肌病變而導致心肌肥厚，心肌纖維化及心肌間質的病變，使心肌功能減退，心室的順應性下降，最終導致DCM的發生〔4〕。其中，糖代謝異常是DM心肌重構發生的始動因素，主要表現為心肌細胞對葡萄糖利用的障礙和高血糖對心肌細胞的損害。高血糖還能通過增加晚期糖基化終末產物及氧化應激影響心肌功能〔5〕。Meyers等〔6〕證明心臟舒張功能受損的嚴重程度與糖化紅蛋白水平有關。Teupe等〔7〕研究表明，將大鼠心肌細胞置于高糖環境中培養24 h后能導致正常心肌細胞舒張期延長及心肌細胞收縮力下降。

2.2神經體液調節異常在DM狀態下，腎素-血管緊張素系統(RAS)激活，循環中和局部的血管緊張素(Ang)原可通過經典途徑和旁路途徑轉變為AngⅡ，AngⅡ有促生長因子作用，能使心血管組織重構，導致靶器官功能障礙〔8〕；其次，兒茶酚胺在心肌內蓄積刺激交感神經，引起心臟微小血管痙攣；生長激素分泌增高，刺激心肌中層細胞中膠原的產生引起DM微血管病變的發生；2型DM患者多數存在高胰島素血癥也能促使血管病發生病變。

3DM心肌重構的病理表現

正常心肌組織包括心肌細胞和間質兩個部分，其中心肌細胞占心臟總體積的75%，間質占25%。DM心肌重構一方面表現為心肌細胞的重構，包括心肌細胞體積增大、變厚、數量增多。另一方面表現細胞外基質(ECM)的重構，包括ECM含量增加和結構、成分的變化，主要包括心肌內血管重構、纖維細胞的增殖及膠原組織增生等。心肌內小動脈內皮細胞增生，基底膜增厚〔9〕。

4DM心肌重構的信號轉導機制

4.1磷脂酰肌醇-3激酶及其介導的信號轉導途徑磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)是一種胞內磷脂酰肌醇激酶。蛋白激酶(PK)B是 PI3K 直接的下游靶蛋白。PKB 又稱絲氨酸/蘇氨酸激酶(Akt)，是一個主要的細胞內激酶，它調節細胞內多種功能，包括心肌細胞生長存活和收縮、冠狀動脈血管生成。糖原合成酶(GSK)3、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)、p70 核小體S6 激酶(S6K)是位于 Akt 下游的重要蛋白激酶，受 Akt調控，它們均在心肌重構的過程中扮演著重要角色，從目前研究結果可以看到，神經內分泌因素所致的病理性肥厚是通過Gq/G11 介導激活 PI3K 的亞基p110γ，然后活化 Akt 及其下游實現的〔10〕。

4.2轉化生長因子(TGF)-β1信號通路心肌成纖維細胞(CFs)是心臟ECM主要分泌細胞，占心臟非心肌細胞的90%～95%，主要位于心臟間質及動、靜脈血管壁。在病理性因素的刺激下，CFs可被活化，發生遷移、增殖、 轉化及合成ECM，在心肌纖維化和心肌重構中起著關鍵性的作用。TGF-β1是最重要的促纖維化生長因子，為諸多因素所致心肌纖維化的共同通路。在哺乳動物至少發現TGF-β1、-β2、-β3和-β4四種亞型。TGF-β1是心臟內的主要亞型，可由CFs和心肌細胞所產生，可刺激CFs增殖和轉化，促進ECM的產生和蓄積，在體內基因轉染TGF-β1可誘導心肌纖維化〔11〕。還與AngⅡ介導的纖維化相關，而抑制AngⅡ信號可緩解心肌梗死后的心肌重構，改善缺血性心肌功能。在其信號轉導中，TGF-β1首先和胞膜Ⅱ型受體結合，形成異源二聚體復合物，再結合Ⅰ型受體。隨后Ⅰ型受體被Ⅱ型受體磷酸化，進而使胞內蛋白磷酸化，并進入細胞核內，與DNA結合蛋白結合，調節靶蛋白的表達〔12〕。

4.3活性氧(ROS)-絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路正常細胞擁有一套完整的消除ROS的抗氧化機制，如過氧化物酶、超氧化物歧化酶等。ROS增加是胞內的ROS產生過量和(或)清除能力下降的結果。最近研究發現，煙酰胺腺嘌呤核苷酸/煙酰胺腺嘌呤核苷酸磷酸〔NADH/NAD(P)H〕相關ROS的產生是參與心肌重構、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病和心功能不全等心臟疾病的重要機制之一〔13〕。MAPKs是一個絲氨酸和酪氨酸蛋白激酶家族，含有p38/MAPK。其結構特點為含有T(蘇氨酸)-Y(酪氨酸)-X(不定)基元。MAPK在受到雙重特異性激酶對MAPK亞顯性Ⅶ區T和Y兩個亞基雙重磷酸化后即激活，進而從胞質內移行至細胞核周圍，活化包括轉錄因子在內的許多底物，調控特異性肥厚基因的表達。機械負荷誘導的心肌肥厚的模型，對照組中人為地將Rac1，PhoA，Cdc42發生突變，檢測到p38/MAPK的活性下降，同時觀察到心肌肥厚也減輕了，證實了Rho-Ros-p38/MAPK信號通路與心肌肥厚是確實相關的〔14〕。

4.4環磷酸腺苷(cAMP)反應元件結合蛋白(CREB)磷酸化最近發現，CREB磷酸化異常在心肌肥厚基因轉錄調節中發揮作用〔15〕。CREB以二聚體形式與真核基因啟動子中的cAMP反應元件結合，其轉錄激活是依靠CREB自身磷酸化程度，以Ser133為激活的關鍵磷酸化位點。在CREB分子中，Ser133為PKA，PKC、鈣/鈣調素依賴PK(CaMK)Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ共同的磷酸化位點，Ser142也是CaMKⅡ的磷酸化位點。多個磷酸化位點和PK相互作用調節CREB的生物活性。磷酸化的CREB激活相關基因的轉錄，調節c-fos、jun-b、Bcl-2等的表達〔16〕，參與心肌重構。

5DM心肌重構的防治

5.1控制血糖DCM主要是由血糖代謝紊亂導致的心肌功能障礙及心肌細胞形態學改變，并逐漸進展為心臟微血管病變，微循環障礙及自主神經功能紊亂等，最后導致心功能不全。因此嚴格控制血糖對預防本病的發生及發展都極為重要。及時發現高血糖并迅速控制是預防本病最有效的方法。飲食控制和適度的鍛煉是控制血糖的基礎，胰島素、磺酰脲類及雙胍類藥物是臨床上控制高血糖的常用藥物。最新的研究表明，硒具有類胰島素樣作用，胰島素和硒合用在降低血糖、糖化血紅蛋白(HbA1c)和血脂作用方面能發揮協同作用，其作用機制可能是通過PI3K途徑增加葡萄糖轉運蛋白(GLUT)4的表達〔17〕，心肌細胞轉運葡萄糖進入細胞的能力增強，有利于心肌組織葡萄糖的有氧氧化和無氧酵解，產生足量的三磷酸腺苷(ATP)供應心肌細胞，促進心肌細胞糖代謝。

5.2血管緊張素(Ang)轉化酶抑制劑(ACEI)及AngⅡ受體拮抗劑(ARB)DM大鼠心肌局部AngⅡ在DM發病10～12 w明顯增高，而血漿中AngⅡ3～6個月持續增高，提示DM早期全身及心肌局部Ang系統均被激活，并持續維持較高水平。目前已經明確，AngⅡ是引起心臟病理性肥厚和間質增生，導致心臟重構的重要因素，局部Ang被激活在心肌肥大和心衰的病理生理意義較循環Ang更為重要，因此阻斷血管緊張素轉化酶(ACE)或血管緊張素受體(AT)1能有效地阻止甚至逆轉心肌細胞肥大和間質重構。如雷米普利、賴諾普利、卡托普利等ACEI，均可減輕嚴重的左心結構破壞及功能不全〔18〕。低于降壓劑量的AT1拮抗劑也可以抑制心肌間質的纖維化。其機制除了降低血壓，提高大動脈順應性和減少后負荷外，還通過抑制Ang介導的腎上腺素分泌而減輕心肌重構。

5.3β受體阻滯劑β受體阻滯劑已被證明對DM患者、急性冠脈綜合征的治療特別有效〔19〕。β受體阻滯劑用于DM心功能不全的治療，主要目的是為了改善預后。治療初期心功能常有明顯抑制，左室射血分數更加降低，這種短期內血流動力學作用與β受體阻滯劑藥理學效應有關，而長期使用改善血流動力學作用則被視為生物學效應。β受體阻滯劑不管對何種原因引起的心臟衰竭均具有良好療效，大部分患者用后射血分數增加，心輸出量增加，運動能力改善。治療宜從小劑量開始，謹慎而緩慢地增加劑量，這樣可避免過快阻滯腎上腺素能的支持而使心力衰竭惡化。

5.4降血脂藥糖脂代謝紊亂是DCM發生發展的始動因素和重要原因。DM時胰島素缺乏或不足，心臟對葡萄糖的利用降低，使得心肌對脂質氧化供能依賴增加，脂肪組織降解明顯增加，甘油三酯和游離脂肪酸等脂質中間代謝產物在心肌細胞內堆積，從而抑制細胞內酶系統的活性，造成Ca2+在肌漿網中分布異常，影響心臟能量的產生，損害心臟的結構和功能，引起心肌細胞收縮力或舒張功能異常。他汀類藥物是3-羥-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG.CoA)還原酶抑制劑，它能有效降低總膽固醇和低密度脂蛋白(LDL)水平，從而減輕或阻斷血漿脂質升高及心肌細胞內有害脂滴顆粒的堆積對心臟的損害，起到對心肌的保護作用，改善心肌重構。

5.5其他治療抗氧化劑對預防左心功不全有益，如維生素C、維生素E、硒鹽、鋇鹽等。適當的支持治療對本病的防治也可能有益，如給予肌苷、輔酶Q10、二磷酸果糖等，特別是在血糖控制不好時給予〔20〕。

6展望

DM心肌重構的發病機制復雜，糖脂代謝紊亂、炎癥，氧自由基增多、心肌細胞凋亡、心肌纖維化、心臟自主神經功能紊亂、信號轉導途徑異常及基因變異等多種因素參與其發生發展。關于防治DM心肌重構藥物的研究尚處于初步階段，隨著對DCM作用機制研究的不斷深入，必將促成更為安全有效的新藥誕生，也將對DCM的防治產生重要意義。

7參考文獻

1Battiprolu PK，Cillette TG，Wang ZV，etal.Diabetic cardiomyopathy：mechanisms and therapeutic targets〔J〕.Drug Discov Today Dis Mesh，2010；7(2)：e135-43.

2Khavandi K，Khavandi A，Asghar O，etal.Diabetic cardiomyopathy--a distinct disease〔J〕.Best Pract Res Clin Endocrinol Metab，2009；23(3)：347-60.

3Seferovic PM，Lalic NM，Seferovic JP，etal.Diabetic cardiomyopathy：old disease or new entity〔J〕.Srp Arh Celok Lek，2007；135(9)：576-82.

4Hayat SA，Patel B，Khattar RS，etal.Diabetic cardiomyopathy：mechanisms，diagnosis and treatment〔J〕.Clin Sci，2004；107(6)：539-57.

5Asghar O，Al-Sunni A，Khavandi K，etal.Diabetic cardiomyopathy〔J〕.Clin Sci，2009；116(9)：741-60.

6Meyers RM，Broton JC，Woo-Rippe KW，etal.Variability in glycosylated hemoglobin values in diabetic patients living in long-term care facilities〔J〕.J Am Med Direct Assoc，2007；8(8)：511-4.

7Teupe C，Rosak C.Diabetic cardiomyopathy and diastolic heart failure-Difficulties with relaxation〔J〕.Diabet Res Clin Pract，2012；97(2)：185-94.

8Tang RN，Lv LL，Zhang JD，etal.Effects of angiotensin Ⅱ receptor blocker on myocardial endothelial-to-mesenchymal transition in diabetic rats〔J〕.Intern J Cardiol，2011；162(2)：92-9.

9Murarka S，Movahed M.Diabetic cardiomyopathy〔J〕.J Cardiol Failure，2010；16(12)：971-9.

10Zhang XL，Chen C.A new insight of mechanisms，diagnosis and treatment of diabetic cardiomyopathy〔J〕.Endocrine，2012；41(3)：398-409.

11張翠，張根葆，朱海龍.銀杏總黃酮對糖尿病大鼠心肌轉化生長因子-β1表達的影響〔J〕.中國老年學雜志，2012；32(16)：3467-9.

12Dzhanashiya P，Mogutova P，Poteshkina N，etal.The modern view on diabetic cardiomyopathy〔J〕.Cardiovas Ther Prev，2010；9(2)：108-14.

13Khullar M，Binepal G，Al S.Oxidative stress：a key contributor to diabetic cardiomyopathy〔J〕.Canad J Physiol Pharmacol，2010；88(3)：233-40.

14Soetikno V，Sari F，Sukumaran V，etal.Curcumin prevents diabetic cardiomyopathy in streptozotocin-induced diabetic rats：possible involvement of PKC-MAPK signaling pathway〔J〕.Eur J Pharmaceutical Sci，2009；47(3)：604-14.

15Liu JW，Liu D，Cui K，etal.Recent advances in understanding the biochemical and molecular mechanism of diabetic cardiomyopathy〔J〕.Biochem Biophys Res Commun，2012；427(3)：441-3.

16紀征，尚小明，張燕，等.C-myc、c-fos mRNA及相關蛋白在糖尿病大鼠心肌細胞中的表達〔J〕.中國老年學雜志，2009；29(22)：2888-91.

17徐天嬌，袁秉祥，鄒亞敏.胰島素與硒對鏈脲佐菌素誘導的糖尿病大鼠心肌胰島素信號轉導的聯合作用〔J〕.藥學學報，2011；46(3)：274-9.

18Zhang CH，Lu J，Yu XJ，etal.Ameliorative effect of Captopril and Valsartan on an animal model of diabetic cardiomyopathy〔J〕.Biol Pharmaceut Bull，2008；31(11)：2045-9.

19Amour J，Loyer X，Michelet P，etal.Preservation of the positive lusitropic effect of beta-adrenoceptors stimulation in diabetic cardiomyopathy〔J〕.Anesth Analg，2008；107(4)：1130-8.

20Adeghate E，Kalasz H，Veress G.etal.Medicinal chemistry of drugs used in diabetic cardiomyopathy〔J〕.Curr Med Chem，2010；17(6)：517-51.

〔2013-10-27修回〕

(編輯安冉冉/張慧)