丙型病毒性肝炎并發糖尿病的發病機制及治療特點

丙型病毒性肝炎并發糖尿病的發病機制及治療特點

張新轉朱秀潔田秀娟王桂俠

(吉林大學第一醫院內分泌科，吉林長春130021)

關鍵詞〔〕丙型病毒性肝炎；糖尿病

中圖分類號〔〕R587〔

通訊作者：王桂俠(1963-)，女，教授，博士生導師，主任醫師，主要從事內分泌代謝疾病基礎及臨床研究。

第一作者：張新轉(1988-)，女，在讀碩士，主要從事內分泌代謝疾病基礎及臨床研究。

丙肝病毒(HCV)感染可以引起肝臟損害，進而導致全身功能紊亂，而糖尿病(DM)是以血液中葡萄糖升高為主的代謝性疾病，亦可以引起全身大血管及微血管病理改變，影響機體整體代謝，Naing等〔1〕進行的Meta分析證明HCV感染與糖尿病關系密切；Mason等〔2〕證實在DM患者中，HCV感染的患者所占比例很大。因此正確理解HCV感染致DM的發病機制，積極治療，可提高患者遠期生活質量，減輕患者痛苦。

1發病機制

1.1胰島素抵抗胰島素是血糖調節過程中一種重要的激素，主要在肝臟滅活，丙肝病毒性肝炎可導致肝功能受損，肝臟滅活胰島素能力降低，形成高胰島素血癥，進而導致胰島素抵抗，使葡萄糖攝取和利用降低，致血糖升高，進而導致DM。Moucari等〔3〕的調查顯示在462例非DM的HCV感染的患者中胰島素抵抗的發病率為32.4%。隨著胰島素抵抗的發展，胰島β細胞代償性分泌更多胰島素來協助降低血糖，進而導致胰島β細胞功能衰竭，同時肝功能受損的情況下，進一步加重胰島素抵抗〔4〕。正常機體胰島素與胰島素受體結合，激活胰島素受體底物-1(IRS-1)、IRS-2的磷酸化，從而激活胰島素下游信號通路，維持血糖與胰島素正常水平。但Kawaguchi等〔5〕發現病毒性肝炎患者，肝組織中IRS-1磷酸化激酶明顯減少，使其低磷酸化，進而影響了胰島素信號傳導通路，亦使機體對胰島素敏感性下降。同時也有研究證明慢性病毒性肝炎的患者腫瘤壞死因子α(TNF-α)升高〔6〕、細胞因子信號傳導抑制蛋白的上調〔7〕，也可通過影響胰島素信號傳導通路導致胰島素抵抗。

HCV感染可引起肝細胞脂肪變性〔8〕及肝內鐵含量的增加，兩者共同作用使肝臟清除胰島素作用下降，胰島素受體下調等導致胰島素抵抗，進而致DM〔9〕。

1.2自身免疫機制肝臟與胰腺胚胎起源相同且組織結構相似，Negro等〔10〕的研究表明HCV在肝臟復制的同時，也可在胰腺細胞內復制，導致胰腺β細胞功能受損，而胰島素是由胰島β細胞分泌，因此胰島素分泌量減少，繼而影響糖代謝的動態平衡，最終導致DM。

1.3基因型HCV基因型分為1～6型，各型再分為不同亞型。我國較常見的基因型為HCVlb 及2a，以1b型為主，Douglas等〔11〕報道指出胰島素抵抗容易在基因1型患者中發生，這與基因1型細胞因子信號傳導抑制蛋白3表達上調相關〔12〕。而基因3型與肝臟脂肪變性關系密切，脂肪變性程度與病毒載量、抗病毒治療效果相關。Machado等〔13〕指出基因3型可導致肝臟脂肪變性，進而導致胰島素抵抗，脂肪變性程度與病毒載量相關。

1.4其他因素長期病毒性肝病患者因暴飲暴食、肥胖等因素致血糖升高，Qureshi等〔14〕研究表明飲食及肥胖會導致與代謝相關的顯性基因表達，這與DM發生也密切相關，且營養不良可能需行長期靜脈補充葡萄糖，刺激胰島β細胞超負荷工作，進而胰島β細胞衰竭導致DM發生。

2治療

病毒性肝炎并發DM時主要表現為慢性肝病，具體表現如腹脹、乏力、肝掌、蜘蛛痣、黃疸等，而DM典型三多一少的表現不明顯。Kawaguchi等〔15〕研究表明積極治療丙肝病毒性肝炎可以改善全身胰島素抵抗、降低血清TNF-α水平，進而利于控制血糖水平。因此病毒性肝炎并發糖尿病的治療應以治療肝病為主，降糖治療為輔，隨著肝功能恢復，血糖可逐漸好轉。

2.1抗病毒治療與改善胰島素抵抗聯合治療據文獻報道〔16〕病毒復制是慢性病毒性肝炎導致肝硬化的重要推動力，因此應積極治療慢性丙肝，而胰島素抵抗是HCV性肝炎導致DM的主要機制，因此在抗病毒治療同時應積極改善胰島素抵抗，控制血糖，研究報道〔17〕吡格列酮、聚乙二醇干擾素和利巴韋林三聯治療早期應答率及完全應答率較單純抗病毒治療高，且不增加不良反應，抗病毒治療可使肝功能恢復，胰島素敏感性增強，利于控制血糖。但Betterle等〔18〕報道了1例HCV性肝炎患者應用干擾素抗病毒治療時發現胰島細胞抗體陽性，5個月后發生DM，Romero-Gomez等〔19〕的研究與此相符，因此在治療時應恰當地選擇抗病毒藥物。

2.2降糖治療HCV性肝炎導致的DM應首選胰島素降糖。胰島素是安全有效的降糖藥物，不損傷肝臟，不僅可以降低血糖，而且有利于肝功能恢復。磺脲類及非磺脲類促泌劑、葡萄糖苷酶抑制劑均可導致肝功能異常，而二甲雙胍可致乳酸堆積，因此對于重度肝炎的患者應禁用。但若肝功能損害比較輕，可使用葡萄糖苷酶抑制劑或二甲雙胍降糖，但應監測肝功。據Arase等〔20〕報道慢性丙肝合并DM的患者應用西格列汀48 w后能夠使糖化血紅蛋白降低0.8%，空腹血糖降低20 mg/ml，由于二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-4)抑制劑在肝臟的代謝率低〔21〕，因此對轉氨酶沒有明顯的影響，所以西格列汀對于慢性丙肝合并DM的患者安全有效。

2.3控制飲食，規律運動肝病患者通常需要高熱量，但補充的糖過多會加重DM患者的病情，所以應減少含糖較多的食物，以多進食高碳水化合物、低脂肪、高纖維素、易消化的食物為主，還可以適量補充支鏈氨基酸及微量元素。Link等〔22〕報道肥胖的肝損害輕的患者可適當運動，改善胰島素抵抗。

2.4針對基因型治療Machado等〔13〕指出抗病毒治療可以改善基因3α型患者肝臟脂肪變及胰島素抵抗，利于血糖控制。研究〔23〕報道慢性丙肝病毒性肝炎的標準治療方案是聚乙二醇干擾素和利巴韋林的聯合治療，且對于基因1型治愈率達45%，而基因2型及3型可高達80%〔24〕。最新的研究〔25〕表明TMC435與聚乙二醇干擾素和利巴韋林聯合應用更有效，而且副作用與應用聚乙二醇干擾素和利巴韋林相似。

綜上所述，HCV性肝炎與DM關系密切，兩者互相影響，互相作用，如忽視任何一方均可能造成另一方病情加重，重者可能危及患者生命，因此應及早診斷及治療，選擇恰當的治療方案，提高患者遠期生活質量。

3參考文獻

1Naing C，Mak JW，Ahmed SI，etal.Relationship between hepatitis C virus infection and type 2 diabetes mellitus：meta-analysis〔J〕.World J Gastroenterol，2012;18(14)：1642-51.

2Mason AL，Lau JY,Hoang N，etal.Association of diabetes mellitus and chronic hepatitis C virus infection〔J〕.Hepatology，1999;29(2)：328-33.

3Moucari R，Asselah T,Casals-Hatem D，etal.Insulin resistance in chronic hepatitis C：association with genotypes 1 and 4 serum HCV RNA level，and liver fibrosis〔J〕.Gastroenterology，2008;134(2)：416-23.

4張霞，沈鼎明.肝源性糖尿病的研究進展〔J〕.中華肝臟病雜志，2002;10(6)：476.

5Wang CS，Wang ST，Yao WJ，etal.Hepatitis C virus infection and the development of type 2 diabetes in a community-based longitudinal study〔J〕.Am J Epidemiol，2007;166(2)：196-203.

6Pal S，Polyak SJ，Bano N，etal.Hepatitis C virus induces oxida-tive stress，DNA damage and modulates the DNA repair enzyme NEILl〔J〕.J Gastroenterol Hepatol，2010;25(3)：327-34.

7Persico M,Russo R,Persico E，etal.SOCS3 and IRS-1 gene expression differs between genotype 1 and genotype 2 hepatitis C virus-infected Hep G2〔J〕.Clin Chem Lab Med,2009;47(10):1217-25.

8Demir M，Serin E，Goktfirk S，etal.The prevalence of occult hepatitis B virus infection in type 2 diabetes mellitus patients〔J〕.Eur J Gastroenterol Hepatol，2008;20(7)：668-73.

9李熳,張志廣.慢性丙型肝炎與高胰島素血癥的關系〔J〕.天津醫科大學學報，2005；11(4)：627-8.

10Negro F，Alaei M.Hepatitis C virus and type 2 diabetes〔J〕.World J Gastroenterol,2009；15(13)：1537-47.

11Douglas MW,George J.Molecular mechanisms of insulin resistance in chronic hepatitis〔J〕.World J Gastroenterol，2009;15(35)：4356-64.

12Zheng YY，Wang LF，Fan XH，etal.Association of suppressor of cytokine sigualling 3 polymorphisms with insulin resistance in patients with chronic hepatitis C〔J〕.J Viral Hepat，2013;20(4)：273-80.

13Machado MV,Cortez-Pinto H.Insulin resistance and steatosis in chronic hepatitis C〔J〕.Ann Hepatol，2009;8(1)：s 67-75.

14Qureshi H，Ahsan T，Mujeeb SA，etal.Diabetes mellitus is equally frequent in chronic HCV and HBV infection〔J〕.J Pak Med Assoc,2002；52(7)：280-3.

15Kawaguchi Y，Mizuta T，Oza N，etal.Eradication of hepatitis C virus by interferon improves whole-body insulin resistance and hyperinsulinaemia in patients with chronic hepatitis C〔J〕.Liver Int，2009;29(6)：871-7.

16Lin J，Wu JF，Zhang Q，etal.Virus-related liver cirrhosis：molecular basis and therapeutic options〔J〕.World J Gastroenterol,2014；20(21)：6457-69.

17Khattab M，Emad M，Abdelahem A，etal.Pioglitazone improves virological response to peginterferon alpha-2b/ribavirin combination therapy in hepatitis C genotype 4 patients with insulin resistance〔J〕.Liver Int，2010;30(3)：447-54.

18Betterle C，Fabris P，Zanchetta R，etal.Autoimmunity against pan creatic islets and other tossues before and after interferon-alphathe rapy in patients with hepatitis C virus chronic infection〔J〕.Diabetes Care,2000;23(8)：1177-81.

19Romero-Gomez M，Fernandez-Rodriguez CM，Andrade RJ，etal.Effect of sustained virological response to treatment on the incidence of abnormal glucose values in chronic hepatitis C〔J〕.J Hepatol,2008;48(5)：721-7.

20Arase Y，Suzuki F，Kobayashi M，etal.Efficacy and safety in sitagliptin therapy for diabetes complicated by chronic liver disease caused by hepatitis C virus〔J〕.Hepatol Res,2011；41(6)：524-9.

21Vincent SH，Reed JR，Bergman AJ,etal.Metabolism and excretion of the dipeptidyl peptidase 4 inhibitor〔14C〕sitagliptin in humans〔J〕.Drug Metab Dispos,2007；35(4)：533-8.

22Link JT.Pharmacological regulation of hepatic glucose production〔J〕.Curr Opn Investig Drugs，2003;4 (4)：421-9.

23European Association of the Study of the Liver.2011 European Association of the Study of the Liver hepatitis C virus clinical practice guidelines〔J〕.Liver Int,2012；32(1)：2-8.

24Fried MW，Shiffman ML，Reddy KR，etal.Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection〔J〕.N Engl J Med,2002；347(13)：975-82.

25Kanda T，Nakamoto S，Wu S，etal.New treatments for genotype1chronic hepatitis C-focus on simeprevir〔J〕.Ther Clin Risk Manag,2014;10(3):387-94.

〔2013-11-01修回〕

(編輯袁左鳴)