家族性肌萎縮側索硬化的相關基因研究現狀

家族性肌萎縮側索硬化的相關基因研究現狀

歷淑娟徐仁伵1

(南昌大學第一附屬醫院，江西南昌330006)

關鍵詞〔〕家族性肌萎縮性側索硬化；基因突變

中圖分類號〔〕R741〔文獻標識碼〕A〔

基金項目：國家自然科學基金資助項目(30560042，81160161)

通訊作者：徐仁伵 (1969-)，男，教授，主任醫師，博士生導師，主要從事肌萎縮側索硬化和帕金森病的發病機制和防治研究。

1南昌大學第一附屬醫院神經科

第一作者：歷淑娟(1988-)，女，碩士，主要從事肌萎縮側索硬化的防治研究。

約50%肌萎縮性側索硬化(ALS)患者在3年內因呼吸衰竭死亡〔1〕。絕大多數的ALS病例為散發性ALS(SALS)，無明確家族遺傳史；只有少數約5%～10%的ALS病例為家族性ALS(FALS)〔2〕。但是它們具有相同的臨床表現和組織病理學特點。FALS大多數表現為常染色體顯性遺傳，因為外顯率的不完全性，家族成員在發病年齡和疾病進程上表現出很大的差異〔3〕。目前FALS主要分為ALS1～20、ALS-額顳癡呆綜合征及TAU病等亞型，不同亞型各有相應的致病基因。另外還存在一些“易感基因”，和環境的易感因素一起導致神經元的退變和疾病的發生〔4〕。

1ALS1/SOD1基因

ALS1多成年起病，致病基因為銅鋅SOD1(Cu/Zn-SOD1)。基因SOD1蛋白是人體內的一種自由基清除酶，主要存在于細胞質、細胞核和線粒體內膜上，在神經組織、肝臟、紅細胞中高表達，具有重要的抗氧化作用。目前約15%的FALS和3%的SALS與SOD1突變有關〔5〕，且主要為點突變，其中最多見的是錯義突變，引起表達蛋白中某個氨基酸的替換；少數為非錯義突變—早期終止突變，產生翻譯后蛋白分子的一段序列缺失。迄今，全世界已發現170種以上的突變類型。除D90A、D96A和D96N在不同人群中具有不同的遺傳方式，既可呈常染色體顯性也可呈隱性遺傳，而大部分的SOD1基因突變呈常染色體顯性遺傳。最常見的突變位點即A4V突變(北美基因型)，約占所有SOD1突變的50%，具有完全的外顯率〔6〕，家族成員在發病年齡和疾病進程上表現出很大的差異。D90A(歐洲基因型)突變是最早被確定的隱性遺傳的突變基因〔7〕。另一種最常見的突變基因型為I113T，常見于蘇格蘭和其他歐洲國家ALS患者。就目前而言，不同的突變基因型在SOD1活性、發病年齡和生存時間、臨床表現和病理特點上都可有不同，又有各自的地域分布特點。關于FALS的突變基因研究中，對SOD1基因致病機制研究認為ALS1是SOD1基因突變導致蛋白毒性功能獲得而不是功能喪失，但其具體的致病機制仍不十分清楚。近年來，SOD1對運動神經元產生毒性作用的機制可能與氧化損傷、線粒體的功能異常、特異蛋白的細胞毒性、蛋白質的異常聚集、神經生長因子及谷氨酸興奮性中毒等有關〔8〕。

2ALS2/Alsin基因

ALS2是一種少見的常染色體隱性遺傳的肌萎縮側索硬化癥，它是以青少年發病為主，選擇性的上運動神經元緩慢進行性的退變、伴或不伴下運動神經元損害為特征，故又稱青少年型ALS(ALSJ或PLSJ)。2001年Hadano等〔9〕在ALS2的突尼斯家系中發現Alsin 基因突變，并與疾病表型共分離，同時在健康對照者染色體中未檢測到該基因突變，從而證實Alsin基因為ALS2的致病基因。Alsin蛋白主要位于腦和脊髓神經元中核內體和中心體上，是一種GTP酶，含有3個鳥嘌呤核苷酸交換因子(GEFs)：ATS1/RCC1、RhoGEF以及VPS9。這3個GEFs能夠特異性地與小分子GTP酶Rab5結合，啟動GEFs或激活Rab5，從而使核內體、囊泡和膜發揮運輸和融合的作用，并促進神經元中神經突的生長〔10〕。因此Alsin基因突變引起核內體動力學改變可能是導致常染色體隱性遺傳性青少年型ALS的主要原因。

到目前為止，全世界已發現了該基因的23種突變類型，包括缺失突變、無義突變、剪接突變等，基因突變導致過早的終止密碼子或替換進化中高度保守的氨基酸，是致病的主要分子基礎。同時，Alsin基因突變尚見于家族性少年型原發性脊髓側索硬化和嬰兒期發病的遺傳性痙攣性截癱〔11〕。

3ALS3

ALS3是一種成人起病，呈常染色體顯性遺傳的FALS。它的基因既不在21號染色體上，又與SOD1基因突變無關〔12〕，而是位于18q21基因位點，基因組坐標為Chr18：43500000-61600000。就目前而言，關于ALS3的基因突變類型至今仍不明確，相關報道也較少。

4ALS4/SETX基因

ALS4是一種罕見的常染色體顯性遺傳的青少年型肌萎縮側索硬化癥，以遠端肌無力和肌萎縮、錐體束征陽性、無感覺障礙為特征。ALS4的患者一般<25歲發病，病程進展非常緩慢，一般不影響患者的正常壽命〔13〕。ALS4的致病基因于2004年被克隆出，被命名為Senataxin(SETX)基因，現定位于9q34.13，基因組坐標為Chr9：135136827-135230372(-)。迄今，全世界已發現20種以上SETX基因突變類型，最常見的是錯義突變，但與ALS4相關的基因突變類型報道較少，主要為L389S、R2136H和T3I。另外，SETX基因也是共濟失調-眼運動不能Ⅱ型(AOA2)的致病基因，故也稱為AOA2基因〔14〕。

SETX基因含有24個編碼區外顯子，編碼1個含有2677個氨基酸、相對分子質量為302800的蛋白質。SETX蛋白具有DNA/RNA解旋酶功能，參與DNA的復制、修復、轉錄及重組和RNA的轉錄后穩定、加工和翻譯啟動等過程。因此，SETX基因突變導致其編碼的蛋白功能喪失，降低DNA/RNA解旋酶活性或影響RNA的合成，從而導致運動神經元的變性，是引起ALS4或AOA2等疾病的主要原因〔15〕。

5ALS5/SPG11基因

Spatacsin(SPG11)基因突變的是導致遺傳性痙攣性截癱伴胼胝體變薄最常見的致病基因〔16〕。最近，SPG11突變被確定同樣存在于常染色體隱性遺傳的青少年型ALS-ALS5〔17〕。它與ALS2具有相似的臨床特征，以下運動神經元緩慢進展的肌無力和肌萎縮為特征，通常由四肢末端最先出現損害，最終發展到延髓神經元損傷。隨著病程的進展，上運動神經元疾病的表現越來越明顯。ALS5的致病基因目前確定為SPG11，定位于染色體15q14，基因組坐標為Chr15：44854894-44955876(-)，編碼一種含2 443個氨基酸、相對分子量為278868的蛋白質。該蛋白是在DNA損傷后潛在的磷酸化跨膜蛋白。雖然認為SPG11突變導致功能喪失，是ALS發的主要機制，但是該分子的生理功能尚不清楚。迄今，已發現12種相關突變類型。該亞型最多見于北非和歐洲發病家系中〔18〕。

6ALS6/FUS基因

ALS6是第三種常染色體顯性遺傳的成人型肌萎縮側索硬化癥，約占4%的FALS，平均在45歲起病，逐漸出現上下運動神經元損傷的征象，通常無延髓肌癥狀、認知改變等〔19〕。迄今，已報道ALS6的致病基因為FUS基因，又稱肉瘤融合基因，基因突變在FALS中的發生頻率為3%～5%，是僅次于SOD1的FALS亞組〔20〕，但在SALS中發生頻率僅為0.6%～0.7%。該基因定位于染色體16p11.2，基因組坐標為Chr16：31191431-31206192(+)，有15個外顯子，編碼一種含526個氨基酸的相對分子量為53426的蛋白，在核內、胞質均有表達。目前已發現65種以上的基因突變類型，其中錯義突變最為常見，大部分位于13～15號外顯子，多導致N端核定位信號(NLS)中斷，核轉運蛋白介導的入核途徑損害〔21〕，如G1542C、C1574T、K510R等；另外還有剪切突變等，如R495X等。

FUS基因編碼的蛋白是一種多功能蛋白，N末端有絲氨酸-酪氨酸-甘氨酸-谷氨酰胺(SYGQ)富集區，有2個RGG重復、RRM、甘氨酸富集區、半胱氨酸鋅指模體，C端有非經典的核定位信號區〔22〕。它是由核不均一核糖核蛋白(hnRNP)組成的RNA結合蛋白。該蛋白最早是作為原癌基因融合成分從1個有染色體易位的脂肪肉瘤中分離的。FUS蛋白可在胞內外穿梭，主要參與基因表達的調控、維持基因組的完整和mRNA/miRNA的加工；hnRNP主要參與前mRNA的剪接和完全處理的mRNA轉運到細胞質的過程。如Belzil等〔23〕在研究無SOD1突變的ALS家系中發現FUS基因 3′端非翻譯區的14號內含子的基因位點被替代后，導致最后的13個氨基酸未被翻譯，而翻譯了7個新的氨基酸類型，最終使得ALS6的疾病發生。FALS相關的FUS蛋白的發現是ALS研究的一個重大事件和轉折點。

7ALS7

ALS7是一種常染色體顯性遺傳的成人型FALS，基因定位于20ptel-p13，基因組坐標為Chr20：0-5100000。其候選基因位于D20STelomere-D20S199 1 Mb區間內〔4〕。目前有關ALS7的突變基因仍有待確證。

8ALS8/VAPB基因

ALS8是常染色體顯性遺傳的成人型FALS，它是以肌束顫動、痛性痙攣和姿勢性震顫為特征，臨床病程多種多樣，有的病人可能呈一個快速、嚴重的病程，而有的人則表現出緩慢進展的病程。發病年齡相對較輕，一般在25～45歲之間〔24〕。因此，了解ALS8的基因突變，對進一步治療尤為重要。目前，已發現ALS8的致病基因為VAMP，全長56 kb，含有6個外顯子，定位于20q13.33，基因組坐標為Chr20：56964175-57026157(+)，編碼一種含243個氨基酸、相對分子量為27228 的蛋白質。VAPB蛋白是一個在血漿及胞內囊泡中發現的IV型膜蛋白，高度保守，表達于所有真核生物，位于內質網(ER)。該蛋白是一個VAPA的同源二聚體或異質二聚體，主要與VAMP1和VAMP2相互作用，誘導ERN1/IRE1反應，加速細胞ER緩慢折疊產生的未折疊蛋白應答(UPR)，促進ER中蛋白的折疊和降解，下調所有蛋白質的合成，從而導致軸突及囊泡運輸發生變化，使細胞內鈣維持穩態〔25〕。

迄今，已報道的基因突變類型為2個，分別是P56S和T46I，均為錯義突變。P56S為嘧啶轉換導致絲氨酸被脯氨酸替代，是在巴西的原始家系及另外6個ALS家系進行DNA序列分析，在VAPB基因上發現的，同時在另外3個遲發型FALS及3個遲發型脊肌萎縮癥家系中亦檢出該突變〔24〕。隨后，將c.166C>T突變基因定位于囊泡相關膜蛋白相關蛋白-B/C。P56S突變并非只出現在南美洲，它還獨立于具有日本血統的德國家系中。當發生P56S突變時，VAPB蛋白失去加速UPR的功能，當UPR應答不足時，可導致ALS8患者的運動神經元變性，引起各種臨床癥狀和體征。同時，P56S被證實可以引起核膜腫脹，導致核膜缺陷：P56S突變導致運輸核孔蛋白(Nups)和伊默菌素(EMD)至核膜的過程受阻，使得它們與細胞質膜隔絕，而FFAT序列(在酸性環境中的兩個苯丙氨酸殘基)的過表達，對抗VAPB效應，恢復核膜運輸〔26〕。而T46I為最近發現的新的突變類型，由蘇氨酸突變為異亮氨酸。2010年Chen等〔27〕證明這兩種突變導致ALS8的機制有著廣泛的共同點，而T46I作為致病基因又進一步增強和鞏固P56S的功能。

9ALS9/ANG基因

2006年Greenway等〔28〕在蘇格蘭和愛爾蘭家族性肌萎縮側索硬化病人進行基因連鎖分析，將ALS9的致病候選區域定位于14q11.2，候選基因為血管生成素(ANG)，通過序列篩選1 629例ALS9的病人，已確定了7個雜合的錯義突變。2007年David等分析ANG基因的結構，認為這些錯義突變導致ANG蛋白的功能喪失，在ALS9的發病過程中占有重要地位，并報道了3個新的突變類型〔20〕。目前，ALS9的致病基因已確定為ANG基因，定位于14q11.1，基因組坐標為Chr14：21152336-21162345(+)。迄今，已報道了29種突變類型，K17I、S28N、P112L、I46V、K17E、R31K、V103I、D22G、V113I、R121C、R121H、K54E、T80S F100I、N49S、L35P、K60E等，其中絕大部分為錯義突變。ANG基因編碼一種含147氨基酸、相對分子量為16 550的ANG蛋白，與血管內皮細胞生長因子(VEGF)功能相似。該蛋白在人類的胎兒及成人時期的內皮細胞和脊髓的運動神經元中均有表達，為誘導血管生成的tRNA-核糖核酸酶，具有三個催化活性殘基：His13、Lys40、His114〔30〕。Storkebaum等〔31〕在SOD1 G93A突變小鼠中證明用VEGF治療小鼠，可以改善運動功能、延緩疾病的發生、增加生存壽命，故認為ANG蛋白可能對ALS患者具有保護作用。雖然Lambrechts等〔32〕在ALS病人中未發現VEGF突變，但認為VEGF的多態性可能是SALS人群中的風險因素。ANG蛋白通過誘導新生血管的生成、神經營養因子分泌，維持正常的脈管系統，從而保護在缺氧等應激環境下的運動神經元。Wu等〔29〕已經用ANG、核糖核蛋白體、核轉位試驗證實ALS患者中ANG突變(K17I、S28N、P112L)與血管生成活性功能缺失相關。Baker等〔33〕和Cruts等同樣在額顳葉癡呆患者中發現另一個ANG蛋白(PGRN)的無效突變。

10ALS10/TARDBP基因

ALS10的臨床表型為常染色體顯性遺傳的經典成人型ALS。ALS10的致病基因為TARDBP基因，定位1p36.22，基因組坐標為Chr1：11072679-11085549(+)，編碼一種含414個氨基酸、相對分子量為44740的蛋白質TDP-43(TAR DNA binding protein-43)。該蛋白是一種低分子量的神經微絲mRNA結合核蛋白。它最初被報道于1995，它能結合人免疫缺陷病毒(HIV)的DNA序列中的TAR序列，并抑制HIV的轉錄〔34〕。后續研究發現，TDP-43蛋白的結構類似于hnRNPA/B家族，包含2個RNA識別模體(RRMl、2)，N端有核定位信號(NLS)，C端有甘氨酸富集區，能結合DNA、RNA，穿梭于胞質與核內，有高度保守性，可調節轉錄、剪接、RNA加工、細胞凋亡、細胞分裂、mRNA的穩定，參與神經元完整性和可塑性調節，廣泛分布于各種組織，定位于核內，神經系統內位于神經元、膠質細胞、樹突，控制RNA轉錄的剪接〔22〕。2006年，在額顳葉癡呆和肌萎縮側索硬化的泛素陽性的包涵體中發現TDP-43〔35〕。由此，TDP-43在變性疾病中的作用引起了高度關注。TDP-43正常存在于細胞的胞核內，但是在死于ALS的病人的中樞神經系統中，TDP-43由胞核內轉移至了胞質內，并彌散分布于泛素陽性的包涵體內。2009年Corrado等〔36〕研究表明，在ALS病人中，當TARDBP基因發生突變時，可能導致神經組織的蛋白質不穩定，甚至是非神經組織。2008年Van Deerlin等〔37〕報道了2種新的突變類型：p.Gly290Ala和p.Gly298Ser。迄今，先后已報道50種突變類型，多累及甘氨酸富集區。但突變基因檢出頻率較低，FALS檢出的頻率只有3%～5%，SALS的頻率為0.4%～1.5%，總的突變率為2.7%〔38〕。TARDBP基因很可能是繼SOD1基因后發現的又一種ALS的高突變基因。

11ALS11/FIG4基因

FIG4最初被報道為腓骨肌萎縮癥亞型4J(CMT4J)的相關致病基因，CMT4J是一種常染色體隱性遺傳的運動和感覺神經退行性疾病〔39〕。隨后，FIG4突變又被證實是常染色體顯性遺傳的家族性肌萎縮側索硬化癥即ALS11和散發性肌萎縮側索硬化癥的致病基因〔40〕。目前已知FIG4的染色體定位于6q21，基因組坐標為Chr6：110012424-110146634(+)，該基因編碼一種含907個氨基酸、相對分子量為103 635的蛋白質。該蛋白質屬于SAC囊域包含蛋白家族。SAC蛋白結構域包含約400個氨基酸和7個高度保守的序列，已經被證實具有磷酸肌醇磷酸酯酶活性，參與調節各種磷酸肌醇的功能，影響細胞功能的多樣化如肌動蛋白細胞骨架組成、高爾基體的功能和維持囊泡的形態等。在研究具有歐洲血統的發病人群的基因時，發現FIG4突變存在于2%的肌萎縮側索硬化和原發性脊髓側索硬化(PLS)的病人中〔40〕。迄今，已報道10種相關突變類型。其中，有2種突變類型為截斷突變，導致FIG4磷酸酶活性喪失〔40〕。FIG4轉錄翻譯的蛋白是一種磷酸肌醇-5-磷酸酶，可調節細胞核內體的胞漿膜表面的脂質信號分子——磷脂酰肌醇-3，5-二磷酸〔PI(3，5)P2〕，在真核生物細胞的囊泡運輸中起著重要作用〔41〕。PI(3，5)P2可使溶酶體及核內體的膜運輸轉為逆向運輸至高爾基體，從而參與細胞自噬，導致運動神經元及神經膠質細胞自噬〔42〕。

12ALS12/OPTN基因

ALS12既可表現為常染色體顯性遺傳又可表現為常染色體隱性遺傳。眾所周知，OPTN基因的突變與青光眼的發展密切相關。3種OPTN突變體已經在日本FALS病人中所確證〔43〕，隨后又在日本和歐洲的人口分析中發現一些新的突變，并估計在FALS病人中突變率約為1%～4%〔44〕。目前，已證實ALS12的致病基因為OPTN基因，染色體定位于10p13，基因組坐標為Chr10：13142082-13180276(+)，該基因編碼一種含557個氨基酸、相對分子量為65 921的含卷曲螺旋結構的視神經蛋白。該蛋白在正常眼壓性青光眼和成人發病的原發性開角型青光眼中均發揮重要作用。視神經蛋白與腺病毒E3-14.7蛋白相互作用，可利用腫瘤壞死因子(TNF)-α或Fas配體途徑介導細胞凋亡、炎癥及血管收縮，在細胞形態和膜運輸、囊泡運輸、調控轉錄中均起著重要作用。雖然OPTN編碼的視神經蛋白，可以通過多聚泛素化蛋白體RIP負調控TNF-α介導的核轉錄因子(NF-κB)激活，使得平衡偏向于誘導細胞凋亡的一側，從而影響細胞凋亡〔45〕。OPTN也可作為一種自噬受體，通過與肌球蛋白Ⅵ和Rab8(Ras-related in brain 8)作用，協調以肌動蛋白及微管為基礎的運動功能，從而維持高爾基體的形態、膜運輸和岀胞作用〔46〕。OPTN局部聚集在ALS病人的脊髓神經元胞質，形成泛素化的包涵體〔47〕，表明OPTN常參與各種ALS亞型的發病。迄今，已報道37種相關突變類型，如p.Gln398X、p.Glu478Gly、p.Ala481Val、p.Arg96Leu等。

13ALS13/ATXN2基因

常染色體顯性遺傳性脊髓小腦性共濟失調(ADCA)是一組異質性的神經退行性疾病，其特點是漸進的小腦、腦干和脊髓的退行性變。在臨床上，ADCA被分成3種亞型：ADCA Ⅰ-Ⅲ。SCA 2屬于ADCAI型(ADCA I)，其特點是以小腦性共濟失調為主，結合視神經萎縮、眼肌麻痹、延髓和錐體外系體征、周圍神經病變和老年癡呆癥等臨床特點。其致病基因為ATXN2(Ataxin-2)基因，染色體定位于12q23-q24.1，基因組坐標為Chr12：111890018-112037480(-)，該基因編碼含1 313個氨基酸、相對分子量為140283的蛋白質。該蛋白參與表皮生長因子(EGF)受體(EGFR)運輸，負調控細胞膜內吞EGFR的內在化作用。ATXN2基因與正常的等位基因(含17～29個CAG重復序列)相比，其包含37～50個CAG重復序列。CAG重復序列的病理性擴增(>34重復序列)已被證實是ADCAⅡ型(SCA2)的發病機制。有報道稱中等長度的擴增(27～33谷氨酰胺殘基)可能增加ALS的易感性〔48〕。在后來的研究中，更長的ATXN2重復序列(>29～32重復序列)均與該疾病有顯著的相關性〔49〕，CAG重復序列擴增的越長，則疾病發病的時間越早。且發現CAG重復序列(C32)存在于約2%的FALS和SALS病人中〔48〕。此外，擴增的ATXN2重復序列也與進行性核上性麻痹顯著相關〔50〕。病理分析表明，ATXN2編碼的蛋白是以彌散或細顆粒的形式在ALS脊髓神經元的胞質中聚集〔48〕。雖然ATXN2病理性擴增引起ALS的病理機制尚不完全清楚，但CAG的重復擴增可以增強ATXN2與TDP-43或FUS突變體之間的相互作用〔48〕。目前，只報道了1種突變類型。

14ALS14/VCP基因

ALS14為常染色體顯性的遺傳的ALS，其致病基因為VCP基因，染色體定位于9p13，基因組坐標為Chr9：35056065-35072739(-)，該基因編碼含806個氨基酸、相對分子量為89322的蛋白質。VCP蛋白屬于ATP-結合蛋白，能夠參與囊泡運輸和融合、26S蛋白酶體功能和過氧化物酶體的組成；作為一種結構蛋白，可與網格蛋白、熱休克蛋白(Hsc70)形成復合物。高度保守的AAA-三磷酸腺苷酶——VCP已被證實與許多細胞事件相關，可以調控有絲分裂、同型膜融合、紡錘體極體的功能、自體吞噬和泛素依賴的蛋白質降解過程等〔51〕。UFD1L-NPLOC4-VCP絡合物，結合泛素化蛋白，可使錯誤折疊的蛋白質從ER輸出到細胞質中，從而被蛋白酶所降解；還可調控有絲分裂末紡錘體的分離，對封閉核膜的形成也是必不可少。VCP/p97-AMFR/gp78復合物可參與甾醇介導的泛素化過程的最后步驟和HMGCRER相關的降解過程(ERAD)，還可參與DNA損傷應答，通過調控DNA聚合酶(POLH)，可防止DNA的過度合成和限制DNA損傷誘導的突變。VCP是自噬體成熟所必需的，而VCP突變破壞了這一過程〔52〕。目前，已確證VCP突變存在于早發Paget病和額顳葉癡呆的包涵體肌病(IBMPFD)的病人中〔53〕。此外，在1%～2% FALS伴或不伴IBMPFD 表型的病例(常染色體顯性遺傳)中亦發現了VCP突變〔54〕。現在，IBMPFD是指多系統蛋白疾病(MSP)，影響運動神經元、大腦、骨骼肌和骨骼的功能結構。迄今，已報道7種突變類型，即使是相同的突變體，VCP突變也可有不同的表型〔55〕。在VCP突變的患者中，可在病變神經元中發現TDP-43陽性的泛素化胞質包涵體〔54〕。

15ALS15/UBQLN2基因

ALS15是一種罕見的X連鎖顯性遺傳的ALS。目前UBQLN2突變已被確定為是ALS15的致病基因〔56〕。可在ALS和ALS/FTLD病人的脊髓中發現UBQLN2陽性包涵體，而這些包涵體中大多數含有TDP-43和FUS蛋白沉積〔56〕。此外，在SALS和FUS突變攜帶者的病理中亦可發現UBQLN2突變〔56〕。這些證據表明，UBQLN2參與ALS的發病。UBQLN2基因定位于Xp11.21，基因組坐標為ChrX：56590026-56593443(+)，該基因編碼含624個氨基酸、相對分子量為65 696的蛋白質-泛素樣蛋白(泛素)-泛素家族中的一種。該蛋白與酵母、老鼠和青蛙的泛素有很高的相似性。該泛素含有泛素化的N-末端和泛素相關的C-末端結構域。已被證實它與Hsp-70的ATP酶結構域相連。它們在功能上均與蛋白酶體和泛素連接酶相關，形成泛素-蛋白酶體，參與自噬和體內蛋白質的降解過程〔57〕。據報道UBQLN2突變破壞了蛋白質的降解過程，導致ALS15發病〔56〕。迄今，已報道6種突變類型。

16ALS16/SIGMAR1基因

ALS16為常染色體隱性遺傳的ALS。據報道，SIGMAR1基因與青少年型ALS相關。攜帶SIGMAR1突變的患者1～2年內即可出現運動神經元疾病的臨床表現—緩慢進展的肌萎縮、肌無力等，沒有認知障礙。SIGMAR1基因定位于染色體9p13，基因組坐標為Chr9：34634719-34637768(-)，該基因編碼含223個氨基酸、相對分子量為25 128的蛋白質——σ1受體(S1R)。迄今，只報道了1種突變類型。在沙特阿拉伯家族性肌萎縮側索硬化的病人中，可發現SIGMAR1基因的純合子錯義突變—E102Q〔58〕。S1R最初被錯誤的認為是阿片類受體δ1(OPRS1)，而現在被認為是一種非阿片類受體，一種非甾體類ER蛋白。現在研究表明，S1R具有以下功能：①可參與ER的脂質運輸，通過調控質膜上的脂質微粒參與各種細胞功能；②參與BDNF信號和EGF信號的調控；③可調控離子通道的功能及神經遞質的釋放，協同內質網中ITP3R依賴的ANK2調節鈣離子信號；④蛋白伴侶功能。S1R在細胞增殖、生存和凋亡中，均發揮著重要作用〔59〕。S1R在腦干(特別是海馬結構與其他邊緣區域)和脊髓的運動神經元中高度表達，在各種外周組織中，如肝臟、腎臟、肺和肌肉中亦有表達。在血漿、線粒體和ER膜中，可發現這些單跨膜受體，而這些受體主要與神經元的胞體和樹突有關。S1R突變的小鼠可出現運動功能障礙〔60〕。這些證據均表明，SIGMAR1突變導致S1R功能缺失，使得運動神經元發生退行性變。而對S1R突變體的組織病理學特征和功能分析仍有待進一步研究。

17ALS17

ALS17的致病基因定位于染色體3p11.2，其具體致病基因仍未被克隆，相關致病機制有待研究。

18ALS18/PFN1基因

ALS18是常染色體顯性遺傳的FALS。在ALS18的病人中已被證實存在PFN1突變。盡管在274例FALS病人中已報道了4種突變類型〔61〕，但進一步的分析表明攜帶該突變基因的患者在FALS中仍然非常罕見〔62～66〕。ALS18的致病基因為PFN1基因，染色體定位于17p13.3，基因組坐標為Chr17：4848945-4852381(-)，該基因編碼一種含140個氨基酸、相對分子量為15 054的蛋白質—肌動蛋白-1(Profilin-1)。該蛋白是G-肌動蛋白單體轉化為F-肌動蛋白單體并聚合形成絲狀肌動蛋白，構成細胞骨架所必不可少的〔67〕。它可通過調控肌動蛋白的聚合，從而對細胞外信號做出應答反應。當PFN1突變體在神經2a細胞或初級運動神經元中過度表達時，可形式泛素化的胞質聚合物，而這些聚合物絕大多數都含有與ALS發病相關的TDP-43蛋白〔61〕。此外，PFN1突變還可降低肌動蛋白的結合能力，并抑制軸突的生長，減少培養細胞或初級運動神經元中生長錐的大小〔61〕。這些證據表明，PFN1突變通過調控肌動蛋白的動態平衡來參與ALS的發病。而且該基因突變還與Miller-Dieker綜合征、Huntington病有關。

19ALS19/ERBB4基因

ALS19是常染色體顯性遺傳的家族性肌萎縮側索硬化癥。在對FALS病人的全基因組測序和參數連鎖分析中已發現2種ERBB4基因突變類型—p.Arg927Gln和p.Arg1275Trp。目前，已明確ALS19的致病基因為ERBB4基因，染色體定位在2q33.3-q34，基因組坐標為Chr2：212240442-213403352(-)，該基因編碼含1 308個氨基酸、相對分子量為146 808的蛋白質。該蛋白屬于酪氨酸蛋白激酶家族及ERFR亞家族的一員，富含多個半胱氨酸結構域、跨膜結構域、酪氨酸激酶結構域、磷脂酰肌醇-3激酶結合位點和PDZ結構域結合基序。酪氨酸蛋白激酶—作為神經調節蛋白NRG1、NRG2、NRG3、NRG4和EGF家族成員BTC、EREG、HBEGF的細胞表面受體，誘導多種細胞應答，在神經調節蛋白和EGF家族中發揮重要作用。它可調節心臟、中樞神經系統和乳腺的發育，還可調控基因轉錄、細胞增殖、分化、移行和凋亡。它在胚胎期中樞神經系統的發育(尤其是正常神經嵴細胞的遷移和軸突的生長)、心肌的正常分化、產后心肌細胞增殖和乳腺分化、誘導乳蛋白和泌乳中是必不可少的。配體與特定酪氨酸殘基結合位點結合后可觸發受體發生二聚化和自身磷酸化，使得受體激活，驅動了多種細胞應答，包括基因表達的變化、細胞骨架的重排、抗凋亡和細胞的增殖。而選擇性剪接、蛋白水解加工，其他ErbB家族成員形成的異源二聚體可調控配體的特異性，從而形成可觸發配體特定細胞應答的細胞內磷酸酪氨酸聚合物，參與SHC1介導的磷酸化和MAP激酶的激活過程〔68〕。JM-A CYT-1和JM-B CYT-1亞型可使PIK3R1磷酸化，導致磷脂酰肌醇3-激酶和AKT1活化，并且可保護細胞免受凋亡，還可介導肌動蛋白細胞骨架的重組，促進細胞對NRG1的移行應答。JM-A CYT-2和JM-B CYT-2亞型缺乏磷酸化，與JM-ACYT-1和JM-B CYT-1亞型功能相反。此外，該基因突變也被證實與癌癥相關。而編碼不同亞型蛋白的選擇性剪接突變，并非都被充分表征。這項研究表明，ErbB4通路參與ALS的發病，很可能為創新性的治療策略提供依據，例如使用NRGs或其激動劑上調ErbB4的功能。

20ALS20/ HNRNPA1基因

ALS20是一種常染色體顯性遺傳的ALS。其致病基因為HNRNPA1基因，染色體定位于12q13.1，基因組坐標為Chr12：54674488-54679030(+)，編碼一種含372個氨基酸、相對分子量為38 747的蛋白質—核不均一核糖核蛋白(hnRNPs)。該蛋白屬于RNA結合蛋白，可與核不均一RNA(hnRNA)結合。該蛋白與細胞核內的前mRNA相關，并影響前mRNA加工和mRNA代謝和運輸等方面。幾乎所有的hnRNPs均存在于細胞核中，但是似乎可以發現一些hnRNPs可穿梭于細胞核和細胞質之間。hnRNP具有不同的核酸結合特性，因為它具有2個與RNA結合的類RRM結構域。迄今，只報道了1種突變—p.D262V。該突變可形成朊蛋白樣結構域(PrLD)，可加速核和蛋白的聚合作用，參與ALS20的發病〔69〕。

21ALS-額顳葉癡呆綜合征/C9ORF72基因

ALS-額顳葉癡呆綜合征(ALS-FTLD)為罕見的FALS，發病率可能<5%，是常染色體顯性遺傳，好發于45～65歲年齡，以雙側額顳葉局限性腦萎縮為典型改變，其臨床表現為行為異常、語速減慢、記憶損害、運動神經系統損害為主要特征。2000年Hosler等〔70〕對ALS-FTLD家系進行基因連鎖分析，將其致病基因定位于9q21-q22，候選基因位于D9S167和D9S301 17 Mb之間。隨后新的研究發現，ALS-FTLD家系的致病基因位于染色體9 p21.2，基因組坐標為Chr9：27546543-27573864(-)，編碼含481個氨基酸、相對分子量為54328的蛋白質。且在C9ORF72基因的非編碼外顯子1a和1 b間發現GGGGCC六核苷酸重復序列〔71〕。該基因在歐洲和北美白人中突變率較高：在FTLD、ALS和ALS/FTLD病人中分別高達29%、50%和88%〔72〕。尤其在歐洲北部病例中，甚至是在SALS中，該重復擴增頻率可從12%增加到21%〔71〕。相反，在亞洲ALS患者中，該基因的重復擴增序列非常少見〔73，74〕。伴C9ORF72擴增序列的ALS患者通常以延髓癥狀和認知障礙為主，部分可表現為帕金森綜合征或精神癥狀，如精神病或自殺傾向〔75〕。在攜帶該重復序列的病人中，采用RNA熒光原位雜交(FISH)分析，可觀察到富含C9ORF72的RNA熒光聚集點存在于25%脊髓和額葉皮質神經元中〔71〕。此外，該神經元所含的二肽重復蛋白是由非ATG起使的內含子重復區域翻譯生成的〔76〕。然而，這些在神經元聚集的異常RNA及由C9ORF72重復擴增轉錄翻譯的蛋白是否有助于神經退行性變，這點仍有待確證。最新的研究表明，C9ORF72是一個與DENN(屬于Rab GEF，可調控Rab-GTP激酶的功能)相關的全長型同源蛋白〔77〕。因為Rab GTP激酶可調控膜運輸，由此推測C9ORF72在神經元活動，如軸突運輸和自噬-溶酶體系統中，可能起著至關重要的作用。

22ALS癡呆帕金森綜合征/ Tau基因

ALS癡呆帕金森綜合征(ALS-FTDP)就是同時出現癡呆、帕金森病及運動神經元損害的臨床表現，其中帕金森病癥狀和肌肉萎縮出現較晚。ALS-FTDP的致病基因為 Tau基因，含16個外顯子，外顯子1和14被轉錄而不被翻譯〔78〕。其染色體定位于17q21.11上，故又稱為染色體17相關的額顳葉癡呆帕金森綜合征(FTDP-17)。該基因編碼的Tau蛋白主要表達于神經元中，可促進微管蛋白聚集成微管并增強其穩定性、維持細胞的生長發育，且在神經系統的形成和軸突的通訊傳導中起著至關重要的作用，同時也在神經變性疾病中扮演者重要角色〔79〕。目前大量的證據表明Tau基因突變可通過擾亂Tau蛋白與微管之間的相互作用，減少了Tau蛋白促進微管聚集的能力；還可影響外顯子的選擇性剪接，產生Tau蛋白的重復異構體，與軸突中微管的結合能力下降，導致中樞和外周軸突病變，引起神經元死亡和肌肉萎縮〔80〕。在FALS病人神經元內可見神經細絲積聚，主要由過度磷酸化的Tau蛋白組成。

23展望

綜上所述，雖然近年來對FALS的分子遺傳學、病理、診斷與治療有了較大進展，但仍有一些致病基因有待確證，不同的FALS亞型各有相應的致病基因，致病機制亦各不相同，而這些發病機制仍有待闡明。隨著對本病分子水平的深入研究，堅信會對其致病基因及發病機制有更進一步的認識，將為治療和預防ALS提供更有效的策略。

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〔2014-11-09修回〕

(編輯袁左鳴)