槐耳治療惡性腫瘤的研究進展?

魯明騫，盧宏達，孔慶志△

(1.湖北中醫藥大學，武漢 430061;2.三峽大學第一臨床醫學院腫瘤研究所、湖北省宜昌市中心人民醫院腫瘤內科，湖北宜昌 443000;3.武漢市中心醫院、武漢市腫瘤研究所，武漢 430061)

槐耳治療惡性腫瘤的研究進展?

魯明騫1，2，盧宏達1，3，孔慶志1，3△

(1.湖北中醫藥大學，武漢 430061;2.三峽大學第一臨床醫學院腫瘤研究所、湖北省宜昌市中心人民醫院腫瘤內科，湖北宜昌 443000;3.武漢市中心醫院、武漢市腫瘤研究所，武漢 430061)

目前惡性腫瘤發病率及死亡率呈逐年上升趨勢，嚴重威脅我國人民的身體健康，而腫瘤的治療近年來未見明顯突破，放化療又易產生嚴重不良反應，因此尋找新的藥物和新的治療手段是目前研究的熱點。我國擁有豐富的中草藥資源，槐耳有抗腫瘤、增強患者抵抗力、減輕放化療不良反應、提高患者生活質量等作用，臨床常用于惡性腫瘤的輔助治療。

槐耳;惡性腫瘤;研究進展

槐耳是我國重要的藥用真菌類抗腫瘤藥物之一，分布于河北、山東、陜西等地，因野生資源較稀缺，故近年來江蘇等地多采用固體發酵法培養槐栓菌以供藥用，主要成分為槐耳蛋白多糖，其水解產物含L－巖藻糖、L－阿拉伯糖、D－木糖、D－甘槐耳露糖、D－半乳糖、D－葡萄糖等6種單糖以及18種氨基酸，其功效主要有止血、止痢、抗癌，治療痔瘡出血、便血、崩漏、痢疾、肝癌、肝炎等?；倍甯酁檎婢倍|發酵后的熱水提取產物，包含多種有機物和10多種礦物質元素，主要活性成分為多糖蛋白，可誘導肺癌、腸癌、乳腺癌等多種惡性腫瘤細胞的凋亡，抑制腫瘤細胞的轉移，同時增強患者機體免疫力，改善患者生活質量，現將其在惡性腫瘤方面的研究綜述如下。

1 槐耳與原發性肝癌

我國是全世界原發性肝癌患者最多的國家，每年約有11萬人死于原發性肝癌，占全世界肝癌死亡人數的45%。肝癌的治療以手術切除為主，然而大多數患者診斷即為晚期，介入治療成為一種相對較好的選擇。雖然少數患者可以治愈或有二期手術切除的機會，但因腫瘤殘存和患者免疫功能低下，導致腫瘤治療不徹底易復發和/或轉移?；倍诿耖g就用于肝癌的治療，有“破血”“補血”“清毒”等功效，具有改善患者肝區疼痛、腹脹、乏力等癥狀的作用。動物實驗顯示，槐耳清膏通過促進肝癌細胞Bax蛋白表達增高，使P53和Bcl2蛋白表達下降，導致肝癌細胞凋亡增加，抑制腫瘤細胞的生長，從而達到治療肝癌的目的［1］。動物實驗還發現，槐耳清膏增加肝內白細胞介素－2受體(IL－2R)陽性細胞數，增強體內細胞免疫功能，有效抑癌，還能抑制抑癌基因人第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因(PTEN)的缺失而發揮抑癌作用［2］。槐耳還可通過減少血管內皮生長因子(VEGF)表達，抑制腫瘤血管生成［3］。對于預防肝癌的遠處轉移，槐耳清膏也顯示出一定的作用，尤其是肝癌的肺轉移［1－4］。治療晚期肝癌目前國內已有大量關于槐耳的臨床研究，并取得了可喜的治療效果。槐耳聯合經導管肝動脈化療栓塞(TACE)治療原發性肝癌可有效延長患者生存期和無瘤生存時間［5－6］，改善患者生活質量［7－8］?；倍€可減輕TACE術后患者的不良反應，對殘存的癌細胞有一定的抑制作用［9］。在轉移性肝癌中，槐耳聯合化療栓塞治療有效率87.1%，單純栓塞有效率69.8%，聯合治療組1～2年生存率分別為74.2%和51.6%，而對照組分別為55.6%和26.9%，差異有統計學意義。與此同時，聯合治療組的血細胞下降程度更小，肝功能異常發生率更低［10］?；倍摵衔⒉崮讨委熢l性肝癌，可改善肝癌患者疲乏、納差、疼痛等癥狀，降低血液甲胎蛋白(AFP)、谷丙轉氨酶(ALT)和總膽紅素(TBIL)水平，但對白細胞無影響［11］，對中晚期肝癌患者腫瘤細胞的生長也有顯著的抑制作用［12－13］。此外，用于肝癌移植術后時，槐耳有可能增加患者的遠期無瘤生存率。莫斌等［14］在臨床觀察中發現，用槐耳治療肝癌移植術后患者的平均生存時間、平均無瘤生存時間、6個月、1年、3年和5年存活率及生存率均優于對照組。黃瑋等［15］也認為，槐耳顆粒對提高肝癌患者肝移植術后無瘤生存率、抑制腫瘤復發轉移有一定的作用，并不增加免疫排斥反應的發生幾率?；倍粌H具有抑制癌癥生長和復發的作用，而且可以通過預防和抑制肝硬化的發生預防肝癌［16］。陳莉的實驗顯示，在誘癌硬化的不同階段灌服槐耳均具有較強的抑制肝硬化的作用，且療效與療程呈密切正相關。除直接針對肝癌進行抑制和預防外，槐耳清膏可顯著增強腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體(TRAIL)對肝癌細胞(HEPG2)及肝癌細胞系阿霉素耐藥細胞株(HEPG2－ADM)的殺傷作用，而對正常胎肝細胞株L02殺傷作用輕微。兩者聯合應用可望克服腫瘤細胞中存在的化學治療藥物耐藥和TRAIL耐受問題［17］。肝癌患者腫瘤切除后長期口服槐耳可促使Th1型細胞因子的表達，使Th1/Th2偏向Th1狀態，增強機體自身的抗腫瘤和免疫調節作用［18］。

2 槐耳與乳腺癌

乳腺癌的發病率呈逐年上升趨勢，目前已是女性最常見的惡性腫瘤，占女性惡性腫瘤死亡原因的第二位，滬、京、津及沿海地區已成為我國乳腺癌的高發地區。

體外研究發現，槐耳可抑制乳腺癌細胞系MCF－7細胞的生長，隨著藥物濃度的升高和作用時間的延長，其細胞毒性作用增強，當藥物濃度達到0.1 mg/ml以上時，其作用效果均在90%以上，然而繼續增加槐耳的藥物濃度其細胞毒性增加不明顯［19］。也有實驗證實，小劑量槐耳與阿霉素(ADM)合用4 h后，明顯增加MCF－7/A細胞內藥物濃度，顯著提高耐藥細胞MCF－7/A對ADM的化療敏感度［20］。臨床觀察發現，單純“CTF”方案對于乳腺癌術前輔助化療的有效率為68.8%，聯合槐耳可提高到90.9%，提示槐耳有較好的抗腫瘤活性。另外，還有研究顯示，槐耳能增強乳腺癌患者的免疫能力，提高患者血液中CD3+、CD4+、CD4+/CD8+與NK細胞含量，但差異無統計學意義［21］。

3 槐耳與肺癌

肺癌是當前對人類健康和生命威脅最嚴重的腫瘤之一，已成為我國惡性腫瘤死亡原因的首位?；倍茏柚谷朔蜗侔┘毎鸄549由S期進入G2/M期，表現為 G1峰前出現一個 sub－G1峰誘導細胞凋亡［22］。此外，槐耳清膏還可以通過激活不依賴于p53基因的細胞凋亡途徑而誘導凋亡，從而提高腫瘤細胞對化療的敏感性［23］?；倍甯喑陨碛姓T導凋亡作用外，還可以逆轉人肺癌細胞對化療藥物的耐藥作用，提高腫瘤細胞對化療藥物的敏感性［24］。體外研究觀察到，聯合使用槐耳清膏可使DDP和ADM作用于H1299細胞的凋亡率分別提高2.6和2.3倍。不僅如此，槐耳清膏在體外對人高轉移大細胞肺癌細胞L9981具有不同程度的生長抑制作用，該作用呈劑量依賴性;同時槐耳清膏可能參與調控血管生成相關基因mRNA的轉錄，減弱腫瘤細胞的侵襲力，從而抑制腫瘤轉移的作用［25］。張芷旋等［26］應用Boyden小室法檢測人高轉移大細胞肺癌細胞L9981用藥前后體外侵襲力改變，發現槐耳清膏組細胞的體外侵襲力明顯低于對照組。此外，槐耳能保護病人免疫功能免受化療攻擊，改善化療所致的免疫功能低下，增強機體的抗癌能力。姚亞民等［27］將槐耳與化療合用治療非小細胞肺癌41例，與單用化療治療非小細胞肺癌39例進行對比發現，治療組NK細胞活性、T4/T8比值水平明顯高于對照組，治療后2組NK細胞活性、T4/T8比較差異有統計學意義(P＜0.05)?；倍{節免疫功能的機制還包括激活巨噬細胞活性，提高體液免疫，通過產生某些細胞激活因子(如NK細胞激活因子等)進一步激活有關的免疫細胞等。

4 槐耳與胰腺癌

胰腺癌在世界范圍內發病率呈逐年增加趨勢，已成為癌癥致死的第四位病因，大多數胰腺癌診斷明確時已屬中晚期，5年生存率不到5%。周進等［28］用不同濃度的槐耳以及5－FU分別與人胰腺癌細胞Panc－1共同培養，利用MTT、FCM、TUNEL、免疫組化等手段分別檢測腫瘤細胞的生長抑制率、細胞凋亡周期和形態學，以及凋亡基因Caspase－3的表達，發現槐耳對胰腺癌細胞Panc－1有明顯殺傷抑制療效。李凱等［29］對85例無法切除胰腺癌患者行吉西他濱化療和吉西他濱化療結合槐耳治療，臨床發現聯合治療組化療結束后體液免疫指標IgA、IgG、IgM值、細胞免疫指標NK細胞、CD3+T細胞亞群百分比及CD4+/CD8+比值均較單用化療組有不同程度升高，差異有統計學意義，證明槐耳可增強無法切除胰腺癌患者的免疫功能。

5 槐耳與胃癌

胃癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，手術是最主要的治療手段，但術后5年生存率只有約20%～30%，因此希望通過術后輔助治療以提高療效。體外研究顯示，槐耳清膏可通過 SGC－7901細胞的Survivin MRNA表達，進而抑制細胞增殖能力和誘導細胞凋亡［30］。唐求等［31］用槐耳治療老年晚期胃癌有效率約78.8%，1年及2年生存率分別為70.2%和29.8%，且能降低CEA值，緩解老年患者臨床癥狀，改善生活質量，增強患者抗病能力。季德林等［32］在臨床研究中發現，槐耳可改善胃癌術后同步放化療患者生活質量，減輕放化療不良反應，提高患者治療的依從性。

6 槐耳與大腸癌

在我國，大腸癌是發病率和死亡率較高的消化道惡性腫瘤。有學者發現，槐耳清膏對HR8348細胞的抑制有一定劑量依賴性，一定的藥物濃度顯著誘導人直腸癌R8348的細胞凋亡，其作用機制可能是通過升高凋亡相關基因B淋巴細胞瘤－2異源二聚體(Bax/Bcl－2、Bxk、Bcl－Xl)的比值，上調p53基因表達來促使細胞凋亡［33］。呂赤等［34］發現，對于人結腸癌SW480細胞，槐耳清膏可通過抑制其缺氧誘導因子1α(HIF－1α)合成或增強其HIF－1α清除系統，使腫瘤細胞HIF－1α表達減少，繼而抑制腫瘤細胞的生長，降低腫瘤新生血管的形成，達到抗腫瘤的效果。袁明等［35］研究表明，槐耳在大腸癌術后能提高患者CD3+、CD4+、CD8+細胞的百分比，CD4+/ CD8+比值及NK細胞活性顯著提高，有統計學意義。

7 槐耳與其他惡性腫瘤

李保慶等［36］研究發現，槐耳能誘導食管癌腫瘤細胞凋亡，增加患者免疫功能。Yu等用槐耳聯合放化療治療急性淋巴細胞白細胞細胞株MOLT－4，發現有疊加的抑制作用。邱中川等用槐耳治療30例慢性粒細胞性白血病患者，總有效率為80%，同時可增強免疫調節抑制，降低免疫抑制因子。對骨肉瘤、淋巴瘤等治療方面，槐耳制劑也有類似相關報道研究。

總體來講，槐耳對于腫瘤，尤其是消化道腫瘤，具有廣泛的治療前景。對于腫瘤細胞，槐耳不僅可以誘導腫瘤細胞的自身凋亡，增加腫瘤細胞對于化療藥物的敏感性，還可以減弱腫瘤細胞的侵襲性和遠處轉移能力。對于腫瘤患者，槐耳可以增強患者的免疫力，減輕放化療的副反應，提高患者的生活質量。隨著研究的不斷深入，對槐耳制劑的成分、作用、作用機理將了解得更加透徹，對疾病的治療帶來更大的希望。

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R730.5

:A

:1006－3250(2015)12－1607－03

2015－02－09

國家自然科學基金資助項目(81071921);湖北省自然科學基金面上項目(2014CFB675);湖北省教育廳重點項目(D20141205);湖北省衛計委科研基金資助項目(WJ2015MB176)

魯明騫(1973－)，男，湖北宜昌人，副主任醫師，醫學博士，從事中西醫結合腫瘤的臨床及基礎研究。

△通訊作者:孔慶志(1953－)，男，湖北武漢人，主任醫師，教授，博士研究生導師，從事中西醫結合腫瘤的臨床及基礎研究，Tel:0717－6486745，E－mail:whzlkqz@sina.com。