發(fā)育成熟心臟中血管內(nèi)皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞的關(guān)系

發(fā)育成熟心臟中血管內(nèi)皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞的關(guān)系

位庚郭勇英賈振華1，2，3

(河北醫(yī)科大學(xué)，河北石家莊050017)

關(guān)鍵詞〔〕血管內(nèi)皮細(xì)胞；心肌細(xì)胞；神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白；心肌再生

中圖分類號〔〕R543.7〔文獻(xiàn)標(biāo)識碼〕A〔

基金項(xiàng)目：國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃(973計(jì)劃)(No.2012CB518606)

通訊作者：賈振華(1975-)，男，博士，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，主要從事心血管疾病的研究。

1河北以嶺醫(yī)藥研究院國家中醫(yī)藥管理局重點(diǎn)研究室(心腦血管絡(luò)病)

2河北醫(yī)科大學(xué)附屬以嶺醫(yī)院心血管病科

3河北省絡(luò)病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

第一作者：位庚(1980-)，女，博士，主治醫(yī)師，主要從事心血管疾病的研究。

在正常成年哺乳動(dòng)物的心臟中大約有30%的細(xì)胞是心肌細(xì)胞，另外的70%為內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和免疫細(xì)胞〔1〕。各細(xì)胞間的相互詣?wù){(diào)作用對心臟的發(fā)育至關(guān)重要〔2〕。內(nèi)皮細(xì)胞已經(jīng)成為目前心血管系統(tǒng)結(jié)構(gòu)其功能的重要因素之一〔3〕，是血管張力和附近細(xì)胞生長的動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)器〔4〕。心肌細(xì)胞不僅有賴內(nèi)皮細(xì)胞提供血氧和營養(yǎng)物質(zhì)，更需要內(nèi)皮細(xì)胞自分泌和旁分泌信號，從而引導(dǎo)和促進(jìn)心肌細(xì)胞發(fā)育、舒縮功能、缺血損傷后存活乃至有限再生。本文綜述了以往研究中關(guān)于內(nèi)皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞之間相互作用的關(guān)鍵分子機(jī)制，討論血管內(nèi)皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞相互作用在心臟形態(tài)、功能和損傷后修復(fù)方面的功效，以利于研究心肌細(xì)胞的再生和心血管疾病的治療。

1血管內(nèi)皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞的解剖位置關(guān)系

在成年哺乳動(dòng)物的心臟中，每一個(gè)心肌細(xì)胞旁至少有一根毛細(xì)血管，在重量上心肌細(xì)胞大約是血管內(nèi)皮細(xì)胞的25倍但是在數(shù)量上內(nèi)皮細(xì)胞至少是心肌細(xì)胞的3倍〔5〕。心肌細(xì)胞的大小通常是10～100 μm，由內(nèi)皮細(xì)胞形成的微血管之間的距離為15～50 μm〔6〕，每一個(gè)心肌細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的距離都小于3 μm，冠狀動(dòng)脈微血管網(wǎng)絡(luò)內(nèi)心肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的這種緊密解剖結(jié)構(gòu)不僅可以供應(yīng)使充足的血液，同時(shí)也有利于這些細(xì)胞之間的相互作用〔7〕。

2心臟血管內(nèi)皮細(xì)胞調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞收縮

血管內(nèi)膜可以感應(yīng)流過血液的剪切應(yīng)力和調(diào)節(jié)血管平滑肌的收縮。因此，心臟內(nèi)皮細(xì)胞(包括心內(nèi)膜內(nèi)皮細(xì)胞和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞)可以調(diào)節(jié)心臟的收縮。由心臟血管內(nèi)皮細(xì)胞通過自分泌和旁分泌途徑釋放或活化信號分子，達(dá)到調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞收縮反應(yīng)的作用。心臟內(nèi)皮細(xì)胞通過旁分泌作用調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞的收縮功能，其分泌的因子包括一氧化氮、內(nèi)皮素-1、前列環(huán)素、促尿鈉肽和其他細(xì)胞因子〔8〕。

2.1一氧化氮三種不同的一氧化氮合酶同工酶將L-精氨酸合成為一氧化氮(NO)。神經(jīng)元型和內(nèi)皮型一氧化氮合酶(nNOS和eNOS)在正常生理狀態(tài)下表達(dá)，而誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)在應(yīng)激或細(xì)胞因子誘導(dǎo)下表達(dá)。NO作用于血管可以使血管平滑肌松弛，作用于心臟則影響心室的舒張。雖然NO主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌起旁分泌效應(yīng)，但是心肌細(xì)胞也同樣表達(dá)nNOS和eNOS。內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的eNOS與心肌細(xì)胞表達(dá)的eNOS的比值大于4∶1〔9〕。心肌細(xì)胞表達(dá)的eNOS信號可以通過調(diào)節(jié)β-腎上腺素和膽堿來控制心臟的收縮狀態(tài)〔10〕。

Barouch等〔11〕證明了心肌細(xì)胞表達(dá)的eNOS和nNOS可能對心臟的結(jié)構(gòu)和功能起相反作用，他們利用eNOS或nNOS基因敲除小鼠，發(fā)現(xiàn)eNOS和nNOS不但在心肌細(xì)胞中有不同的定位，而且在心肌收縮功能上起相反的作用。eNOS定位在細(xì)胞質(zhì)膜微囊，抑制L-型Ca2+通道，誘導(dǎo)負(fù)性肌力作用，而nNOS的靶器官是肌漿網(wǎng)，促進(jìn)Ca2+釋放，起正性肌力作用。這些結(jié)果表明不同的一氧化氮合酶亞型對維持心臟的結(jié)構(gòu)和外型是獨(dú)立起作用的。

2.2內(nèi)皮素-1(ET-1)ET-1是由21個(gè)氨基酸組成的多肽，主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞經(jīng)過直接的收縮作用產(chǎn)生和釋放，具有收縮血管的作用〔12〕。在心臟中，ET-1有自分泌和旁分泌兩種途徑，其受體包括內(nèi)皮素A(ETA)受體和內(nèi)皮素B(ETB)受體。ETA受體在心肌細(xì)胞上表達(dá)。當(dāng)ET-1與ETB 受體結(jié)合，可導(dǎo)致其他信號分子(如：NO和前列環(huán)素I2)的釋放而不是血管收縮，而當(dāng)ET-1與ETA 受體結(jié)合時(shí)，ET-1可以引起心肌細(xì)胞的收縮〔13〕。以上結(jié)果表明，在心臟內(nèi)皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞之間可能有一個(gè)反饋機(jī)制并通過ET-1系統(tǒng)控制心肌的收縮功能。

2.3神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白-1/ErbBs神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白(NRG)是表皮生長因子家族的成員，這些成員的受體為ErbB家族受體絡(luò)氨酸激酶。NRG可分為四種亞型：NRG-1、NRG-2、NRG-3和NRG-4。在心臟形成早期，心內(nèi)膜內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生NRG-1，心肌細(xì)胞則表達(dá)ErbB2和ErbB4兩種受體。ErbB2/4系統(tǒng)通過旁分泌信號通路從心內(nèi)膜到心肌，對心肌小梁和心臟墊的形成起到至關(guān)重要的作用〔14〕。有研究表明，NRG或兩種其同源受體(ErbB2和ErbB4)的突變，可致心肌小梁中止生長，使胚胎中期死亡〔15〕。在成年心臟中NRG-1特異性的在心肌內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)，而且NRG-1表達(dá)似乎嚴(yán)格限制在靠近心肌細(xì)胞的心肌微血管內(nèi)皮細(xì)胞中，在大的冠脈靜脈和主動(dòng)脈中均無表達(dá)，但ErbB2和ErbB4在心肌細(xì)胞中卻有表達(dá)。因此，考慮可能是靠近心肌細(xì)胞的內(nèi)皮細(xì)胞合成并釋放NRG-1作用于心肌細(xì)胞中的受體，從而發(fā)揮旁分泌效應(yīng)〔16〕。在成年小鼠中，心肌細(xì)胞特異性敲除ErbB2后可導(dǎo)致擴(kuò)張型心肌病〔17〕。來自內(nèi)皮細(xì)胞的神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白在兔離體乳頭肌中可以誘導(dǎo)負(fù)性肌力作用〔18〕。這表明神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白信號通路和NO在心臟肌力調(diào)節(jié)中充當(dāng)了內(nèi)皮源性調(diào)節(jié)器的作用。

3心肌細(xì)胞的再生

自然界中，脊椎動(dòng)物的器官再生現(xiàn)象相對較少，而斑馬魚能夠在心臟部分切除后實(shí)現(xiàn)心肌再生〔19〕。Porrello等〔20〕最近的研究也發(fā)現(xiàn)小鼠出生后早期具有心肌再生的能力，在出生7 d后則基本喪失了這種能力。他們的研究還發(fā)現(xiàn)，心肌梗死術(shù)后的新生小鼠心肌可以依賴預(yù)先存在的心肌細(xì)胞的增殖而實(shí)現(xiàn)再生〔21〕。但人類心臟缺血后死亡的心肌細(xì)胞由于不能被充分置換，從而導(dǎo)致心室功能障礙〔22〕。有證據(jù)表明，心肌細(xì)胞在特定情況下可以持續(xù)再生，其再生能力隨著年齡的增長逐漸下降〔23〕。關(guān)于成人再生的心肌細(xì)胞來源，Quaini等〔24〕研究了8名接受了女性供體心臟的男性患者，在這些男性患者去世后，發(fā)現(xiàn)其移植的心臟內(nèi)有含Y染色體的干細(xì)胞。顯然這些干細(xì)胞要么來自受體的骨髓，要么來自受體殘留的部分心血管組織。另有研究表明，現(xiàn)有的心臟干細(xì)胞是心肌再生的來源〔25〕。

由于缺乏對心肌細(xì)胞新生機(jī)制的了解，所以研究人員將不同類型的細(xì)胞或者將損傷的心肌細(xì)胞注入心臟，試圖刺激心肌細(xì)胞的新生。這些細(xì)胞都表現(xiàn)出向益處發(fā)展的潛力，包括骨骼肌細(xì)胞、成人和新生兒的心肌細(xì)胞、骨髓干細(xì)胞和新生兒干細(xì)胞〔26〕。在某些情況下，注入的細(xì)胞或者植入未完全分化的細(xì)胞存活較差，其他情況是宿主心肌細(xì)胞與植入細(xì)胞整合不佳〔27〕。注入骨髓來源的內(nèi)皮祖細(xì)胞已經(jīng)成為心梗后促進(jìn)心肌血管生成和提高心肌存活率的輔助療法〔28〕，雖然它們轉(zhuǎn)化為心肌細(xì)胞的能力很有限。實(shí)驗(yàn)性的細(xì)胞療法似乎有利于受損心臟的功能，即使大多數(shù)細(xì)胞并沒有存活甚至更少的細(xì)胞在功能上融入心肌細(xì)胞。因?yàn)樽⑸涞募?xì)胞刺激了血管的生成，無論這些注射的細(xì)胞是存活還是死亡其都含有豐富的血管生成因子。

4內(nèi)皮細(xì)胞促進(jìn)心肌細(xì)胞存活

4.1eNOS-NO途徑Leucker等〔29〕將血管內(nèi)皮細(xì)胞與心肌細(xì)胞按1∶12的比例混合培養(yǎng)，在缺氧/復(fù)氧的體外模型中，異氟烷可通過激活內(nèi)皮細(xì)胞的缺氧誘導(dǎo)因子(HIF1α)-eNOS途徑加強(qiáng)其對心肌細(xì)胞的保護(hù)作用，其機(jī)制與內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的NO，抑制心肌細(xì)胞線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(mPTP)開放有關(guān)。該研究團(tuán)隊(duì)的另一個(gè)實(shí)驗(yàn)是將血管內(nèi)皮細(xì)胞與心肌細(xì)胞按1:3的比例混合培養(yǎng)，缺氧/復(fù)氧處理后NO的產(chǎn)生量明顯高于單獨(dú)培養(yǎng)心肌細(xì)胞，而混合培養(yǎng)的細(xì)胞中乳酸脫氫酶(LDH)的產(chǎn)量明顯降低。高糖環(huán)境則損傷了上述內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用，補(bǔ)充四氫葉酸(Bp)或上調(diào)三磷酸鳥苷環(huán)化水解酶(GTPCH-1)活性則可以恢復(fù)上述內(nèi)皮細(xì)胞對心肌細(xì)胞的保護(hù)作用，其機(jī)制與促進(jìn)eNOS耦聯(lián)以及磷酸化有關(guān)〔30〕。Liu等〔31〕研究發(fā)現(xiàn)在心肌細(xì)胞-血管內(nèi)皮細(xì)胞共培養(yǎng)缺氧/復(fù)氧模型中，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷可加劇心肌細(xì)胞損傷，而vasostatin-1基因轉(zhuǎn)染可通過血管內(nèi)皮保護(hù)機(jī)制，對共培養(yǎng)中的心肌細(xì)胞產(chǎn)生更為顯著的抗心肌缺血再灌注損傷保護(hù)，該作用與內(nèi)皮來源的NO信號通路密切相關(guān)。

4.2NRG/ErbB途徑NRG-1在心臟微血管內(nèi)皮中表達(dá)，而ErbB2和ErbB4在心肌細(xì)胞中表達(dá)，這就為內(nèi)皮細(xì)胞通過NRG-1/ErbB2/4旁分泌作用于心肌細(xì)胞提供了可能。Kuramochi等〔7〕的研究證明了活性氧可以調(diào)節(jié)NRG/ErbB信號通路。他們發(fā)現(xiàn)NRG通過PI-3K/Akt信號通路促進(jìn)心肌細(xì)胞存活。心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)NRG和NRG-1β可保護(hù)心肌細(xì)胞抵抗蒽環(huán)類藥物、β-腎上腺素能受體和過氧化氫(H2O2)誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞死亡〔7〕。H2O2以濃度依賴的方式和旁分泌的機(jī)制激活心肌細(xì)胞的ErbB4信號，從而誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞NRG-1β的釋放〔7〕。共培養(yǎng)心肌內(nèi)皮細(xì)胞通過NRG/ErbB4信號通絡(luò)保護(hù)H2O2誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡。缺氧/復(fù)氧環(huán)境亦可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞釋放NRG-1，起到保護(hù)心肌細(xì)胞的作用。Hedhli等〔32〕發(fā)現(xiàn)，在缺氧再灌注后，內(nèi)皮細(xì)胞釋放NRG-1水平明顯高于單獨(dú)缺氧；在內(nèi)皮與心肌細(xì)胞隔離共培養(yǎng)后進(jìn)行缺氧/復(fù)氧處理，心肌細(xì)胞凋亡明顯被抑制，存活數(shù)量增多；小鼠體內(nèi)內(nèi)皮特異性敲除NRG-1基因后，心肌缺血后梗死面積明顯增多。Ebner等〔33〕的研究證實(shí)，即使給予NRG-1，在eNOS功能受損(解耦連)的小鼠體內(nèi)，其心肌保護(hù)作用也被大大削弱；在eNOS基因敲除的小鼠中，NRG-1可通過失活GSK-3β而達(dá)到明顯的心肌保護(hù)作用。該研究提示NRG-1可能也是部分通過eNOS未發(fā)揮作用的。

4.3其他保護(hù)機(jī)制在心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞三維立體培養(yǎng)中，內(nèi)皮細(xì)胞可保護(hù)心肌細(xì)胞，減少凋亡〔34〕。初步研究數(shù)據(jù)表明：內(nèi)皮細(xì)胞在與心肌細(xì)胞接觸培養(yǎng)中，內(nèi)皮細(xì)胞(PDGF-B)分泌血小板衍生生長因子-B，它可以通過PI-3k/Akt信號通路保護(hù)心肌細(xì)胞提高心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞的止血和血管生成活性〔35〕。

除了eNOS、NRG和PDGF-B，另外一個(gè)血管內(nèi)皮細(xì)胞介導(dǎo)心肌細(xì)胞存活的因子是血管生成素-1。Ang-1基因缺陷的小鼠在發(fā)育中死亡主要是因?yàn)樾呐K功能缺陷。這些缺陷通常是由于內(nèi)皮細(xì)胞功能受損引起的。Ang-1不僅提高了內(nèi)皮細(xì)胞的存活率而且可以提高骨骼肌細(xì)胞和心肌細(xì)胞的存活質(zhì)量，Ang-1的腺病毒過表達(dá)可以減少實(shí)驗(yàn)性心肌梗死的面積〔36〕。

5結(jié)語

正常成年哺乳動(dòng)物的心臟中每一個(gè)心肌細(xì)胞都被錯(cuò)綜復(fù)雜的毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)所包繞。心肌細(xì)胞不僅依賴血管內(nèi)皮細(xì)胞供血供氧，而且血管內(nèi)皮細(xì)胞在生理和病理狀態(tài)還介導(dǎo)了局部的保護(hù)信號，這些保護(hù)信號可以增強(qiáng)心肌細(xì)胞的功能并提高存活率。我們了解了成年哺乳動(dòng)物心臟中血管內(nèi)皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞之間的關(guān)鍵分子機(jī)制，以及內(nèi)皮細(xì)胞對心肌細(xì)胞的保護(hù)機(jī)制，因此，本文綜述之內(nèi)可為心肌細(xì)胞再生研究和心血管疾病治療提供一定的依據(jù)。

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〔2014-09-19修回〕

(編輯郭菁)