5－氟尿嘧啶對老年鼻咽癌患者血漿EB病毒DNA水平的影響及臨床療效

5-氟尿嘧啶對老年鼻咽癌患者血漿EB病毒DNA水平的影響及臨床療效

蔣成義李多杰1汪洪濤2江濤許亞佳

(蚌埠醫學院第一附屬醫院耳鼻咽喉頭頸外科，安徽蚌埠233004)

摘要〔〕目的探討5-氟尿嘧啶(5-FU)對老年鼻咽癌患者血漿EB病毒DNA水平影響及對老年鼻咽癌患者的臨床療效。方法收集90例Ⅲ期和Ⅳ期鼻咽癌患者，隨機分為實驗組和對照組各45例。兩組均給予放射治療，實驗組輔助給予5-FU治療，熒光定量PCR反應監測患者治療前后EB病毒DNA的變化，臨床檢查和MRI判斷患者治療后的臨床療效，進行對比分析。結果實驗組較對照組臨床有效率高(P=0.011)。對頸淋巴結轉移患者，實驗組較對照組有效率高(P=0.000)。實驗組和對照組治療后EBV DNA均較治療前顯著降低，實驗組較對照組降低更明顯(P<0.05)。結論5-FU能明顯降低老年鼻咽癌患者血漿EBV DNA水平，提高患者的臨床療效。

關鍵詞〔〕鼻咽癌；5-氟尿嘧啶；EB病毒DNA

中圖分類號〔〕R73〔文獻標識碼〕A〔

1蚌埠醫學院第一附屬醫院腫瘤放療科

2蚌埠醫學院免疫學教研室

第一作者：蔣成義(1975-)，男，碩士，副教授，副主任醫師，主要從事頭頸部腫瘤基礎及臨床研究。

EB病毒(EBV)與鼻咽癌關系非常密切〔1〕，其中血漿EBV DNA定量測定是近年發展起來的EBV血清學標志物檢測技術。研究證實不同時期的血漿EBV DNA拷貝數在鼻咽癌早期診斷臨床分期、療效監測、預后判斷等方面有重要的臨床意義〔2〕。目前治療鼻咽癌的主要手段仍是放射治療，但治療效果很差。鼻咽癌對化療相對敏感，局部中、晚期的治療應以綜合治療為主，治療可以顯著提高療效〔3〕。5-氟脲嘧啶(5-FU)是鼻咽癌化療中最常用的方案。本文旨在進一步觀察老年鼻咽癌患者在使用化療藥物5-FU期間，血漿EBV DNA水平的動態變化及其臨床療效。

1資料與方法

1.1臨床資料選取2011年4月至2013年5月我院耳鼻喉科通過病理檢測確診為鼻咽低分化鱗癌及未分化癌患者90例。年齡60～77〔平均(65.3±10.3)〕歲，其中男62例，女28例，按92分期〔3〕，Ⅲ期47例，Ⅳ期43例。隨機分為實驗組和對照組各45例。實驗組和對照組均有40例患者有頸部淋巴結轉移。

1.2治療方法所有的患者均接受同期放療，放射治療按照臨床檢查和CT或磁共振成像(MRI)示腫瘤范圍設野，鼻咽部劑量為70～74 Gy，頸部治療劑量60～64 Gy，預防劑量50 Gy。其中實驗組患者同時接受化療藥物5-FU治療，500 mg/ml，靜脈滴注，2次/w，連續6 w?；颊呋熐俺Ｒ庮A防應用5-羥色胺(5-HT3)受體拮抗劑。出現外周血白細胞和血小板減少者，給予粒細胞集落刺激因子和白細胞介素11治療。

1.3血漿標本采集分別抽取治療前(初診)、治療后(2～6 w)清晨空腹肘靜脈血5 ml，放入乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝管中，16 000 r/min離心5 min，吸取管中上層血漿并轉移至另一抗凝管，-20℃保存，以便進行下一步的處理。

1.4血漿DNA提取與熒光定量PCR反應凍存的血漿置于4℃解凍，每例標本取50 μl血漿，用QIAamp血液DNA提取試劑盒(德國Qiagen公司)抽提DNA。按試劑盒說明書進行血液DNA的提取。血漿EBV DNA水平通過熒光定量PCR反應進行測定。用成都東方銳進科技有限公司ABI-7300實時熒光定量PCR儀進行檢測，檢測過程按廠家說明的檢測步驟、結果判斷以及質量控制方法進行。

1.5療效評價標準患者于第6周化療后第7天體檢和行MRI檢查。按實體瘤治療后評價標準(RECIST)對兩組患者的療效進行評價，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)和疾病進展(PD)，有效率為CR+PR。

1.6統計學方法應用SPSS13.0軟件進行t檢驗和χ2檢驗。

2結果

2.1兩組鼻咽癌患者臨床療效比較兩組患者完成6 w治療后，實驗組有效率(84.4%)顯著高于對照組(60.0%)(P<0.05)，其中CR 5 vs 3例，PR 33 vs 24例，SD 7 vs 13例，PD 0 vs 5例。

2.2兩組頸淋巴結轉移灶有效率比較實驗組頸淋巴結轉移灶有效率(95.0%)顯著高于對照組(62.5%)(P<0.05)，其中CR 14 vs 5例，PR 24 vs 20例，SD 2 vs 15例。

2.3兩組血漿EBV DNA水平比較兩組患者均完成6 w治療，實驗組和對照組治療后EBV DNA含量〔(31.23±17.34)×103拷貝/ml，(100.24±34.67)×103拷貝/ml〕均較治療前〔(162.47±50.23)×103拷貝/ml，(167.88±52.34)×103拷貝/ml〕下降(P<0.05)。實驗組較對照組下降更明顯(P<0.05)。

3討論

鼻咽癌是頭頸部腫瘤中一種較特殊的腫瘤，有其很顯著的流行病學、病理學及治療方面的特點，是一種對放、化療均較敏感的腫瘤。目前鼻咽癌的傳統治療方案仍是以放射治療為主。雖然近年來由于技術和設備有很大的提高和改進，但是晚期鼻咽癌單純放射治療5年生存率僅40%左右。因此一種新的治療方案被很多專家提出并逐漸用于臨床，即同期放療輔助化療的方式治療晚期鼻咽癌。5-FU是嘧啶類抗代謝藥物，臨床作為腫瘤的化療藥物已有30多年的歷史，目前是大多數腫瘤治療的常用藥物之一，并為頭頸部腫瘤治療的首選藥〔4〕。

鼻咽癌的發生與EBV密切相關。在鼻咽癌的發展過程中，EBV感染通過表觀遺傳變化和多種體細胞遺傳共同地破壞鼻黏部細胞功能，引起鼻咽癌的發生以及進一步惡化〔5〕。腫瘤標志物是指腫瘤細胞代謝過程中分泌到血漿或其他體液存在的一些生物化學物質。近年來，很多研究者通過提取腫瘤(如鼻咽癌、肝癌)患者和正常健康對照者血漿、血清DNA，發現腫瘤患者血漿中存在一種不同于正常對照者DNA，稱為腫瘤性DNA，這可能是腫瘤細胞死亡時分泌到血漿中的生物化學物質〔6〕。Lo等〔7〕認為EBV DNA平均拷貝數可能與鼻咽癌患者病情有一定相關性。Wang等〔8〕通過研究34例轉移及復發的晚期鼻咽癌患者化療后第1個月的血漿EBV DNA清除率及含量，發現均能較好地預測療效。朱超綱等〔2〕研究發現鼻咽癌TNM分期越晚，患者血漿中EBV DNA拷貝數越高，基本反映了臨床分期。

本研究表明對于臨床分期3期和4期鼻咽癌患者，在放療的基礎上，輔助化療藥物5-FU能明顯降低患者血漿EBV含量。從而改善患者的臨床癥狀，提高患者5年的生存率。另外，在放療的基礎上加用化療藥物5-FU可以明顯改善患者的臨床癥狀，使部分患者病情達到部分緩減、完全緩減、甚至病情消失。由于鼻咽癌的組織學類型具有區別于其他惡性腫瘤的獨特生物學特性：局部侵蝕力強，浸潤性擴展，極易侵犯鄰近組織器官，區域淋巴結轉移率高，造成腫瘤靶體積大而不規則；雖然對射線有較高的敏感性，但控制腫瘤要求的劑量高，且易復發和遠處轉移。輔助化療藥物既可以降低患者血漿中EBV含量，并且改善患者臨床療效，可以彌補單純放療治療的不足。

4參考文獻

1Yip TT，Ngan RK，Fong AH，etal.Application of circulating plasma/serum EBV DNA in the clinical management of nasopharyngeal carcinoma〔J〕.Oral Oncol，2014；50(6)：527-38.

2朱超綱，趙淑芬，陳新林，等.EB病毒DNA定量測定與鼻咽癌“中國2008TNM分期”的關系〔J〕.中國腫瘤，2011；20(10)：772-4.

3潘建基.鼻咽癌'92分期修訂工作報告〔J〕.中華放射腫瘤學雜志，2009；18(1)：2-6.

4廖清平，鐘陸行.鼻咽癌治療的研究進展〔J〕.江西醫學院學報，2009；49(3)：129-31.

5武要洪，李曉江，費繼敏，等.紫杉醇聯合順鉑、5-氟尿嘧啶(TPF方案)治療中、晚期鼻咽癌療效觀察〔J〕.內蒙古中醫藥，2011；30(3)：28-9.

6馮海燕，莫穎禧，周曉瑩，等.鼻咽癌患者血漿EB病毒DNA 水平與腫瘤的分期關系〔J〕.臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2008；22(6)：277-8.

7Lo YM，Chan LY，Lo KW，etal.Quantitative analysis of cell-free Epstein-Barr virus DNA in plasma of patients with nasopharyngeal carcinoma〔J〕.Cancer Res，1999；59(6)：1188-91.

8Wang WY，Twu CW，Lin WY，etal.Plasma Epstein-Barr virus DNA screening followed by 18F-fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography in detecting post treatment failures of nasopharyngeal carcinoma〔J〕.Cancer，2011；177(19)：4452-9.

〔2014-10-06修回〕

(編輯袁左鳴/滕欣航)