脂肪因子與糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)性的研究進(jìn)展

李苗苗　安蓮華　張紅梅　左　程　劉　鑫　姜宏宇(吉林大學(xué)第一醫(yī)院體檢中心，吉林　長(zhǎng)春　130021)

脂肪因子與糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)性的研究進(jìn)展

李苗苗安蓮華張紅梅左程劉鑫姜宏宇
(吉林大學(xué)第一醫(yī)院體檢中心，吉林長(zhǎng)春130021)

〔關(guān)鍵詞〕脂肪因子;瘦素;脂聯(lián)素;網(wǎng)膜素;糖尿病;動(dòng)脈粥樣硬化

第一作者:李苗苗(1986-)，女，在讀碩士，主要從事老年心血管疾病和腫瘤的治療研究。

傳統(tǒng)上，普遍認(rèn)為脂肪組織為能源倉(cāng)庫(kù)，由于肥胖和代謝疾病發(fā)病率的迅速增加，脂肪組織也獲得了巨大的研究?jī)r(jià)值，其分泌的脂肪因子除了調(diào)節(jié)脂肪存儲(chǔ)和養(yǎng)分平衡，還參與了胰島素抵抗(IR)、糖脂代謝、炎癥調(diào)節(jié)等病理生理過(guò)程。21世紀(jì)，糖尿病已成為一種世界范圍內(nèi)的流行病，而其大血管并發(fā)癥，即動(dòng)脈粥樣硬化所致的心腦血管疾病，是造成患者死亡的主要原因。本文旨在對(duì)糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化作用較突出的部分脂肪因子作一綜述，以闡述其對(duì)該病理過(guò)程的影響。

1　瘦素

1.1瘦素是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的脂肪因子，它由肥胖基因編碼，主要由脂肪組織合成，棕色脂肪、胎盤(pán)及胎兒的心臟、骨骼肌、胃黏膜、骨、軟骨組織也可分泌。瘦素通過(guò)受體的介導(dǎo)，作用于靶組織，抑制食欲、參與能量代謝、免疫反應(yīng)和神經(jīng)內(nèi)分泌等〔1〕。瘦素主要通過(guò)虹腦屏障作用于下丘腦的瘦素受體，或直接作用于靶細(xì)胞的瘦素受體而發(fā)揮生物學(xué)作用。目前認(rèn)為雙向激活JAK激酶和STAT，即JAK/STAT途徑是瘦素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要途徑，此外，瘦素還能通過(guò)磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(P13K/ Akt)和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路發(fā)揮調(diào)節(jié)作用〔2〕。瘦素功能主要是抑制食欲和調(diào)節(jié)機(jī)體能量代謝，還通過(guò)其他組織器官上的受體(胰島、肝臟、性腺、腎上腺、甲狀腺等)在體內(nèi)共同形成一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)作用系統(tǒng)，影響著機(jī)體許多生理系統(tǒng)和代謝通路。

1.2瘦素與糖尿病多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，瘦素與胰島素之間具有雙向調(diào)節(jié)作用。一方面，瘦素主要通過(guò)胰島β細(xì)胞上的瘦素受體抑制胰島素的合成和分泌，抑制葡萄糖誘導(dǎo)的第二時(shí)相胰島素的分泌和釋放，又可通過(guò)瘦素受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制胰島素原mRNA的表達(dá)〔3〕。生理狀態(tài)下，人體正常的“脂肪-胰島素”軸:脂肪堆積→瘦素分泌↑→胰島β細(xì)胞達(dá)到超極化狀態(tài)→胰島素分泌受抑制→脂肪同化↓→脂肪儲(chǔ)存↓。肥胖者由于瘦素水平的上升，直接導(dǎo)致瘦素受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受阻或受體水平反饋性下調(diào)，首先導(dǎo)致瘦素抵抗〔4〕。瘦素抑制胰島素分泌的能力也隨之下降，破壞了正常的“脂肪-胰島素”軸的反饋機(jī)制，進(jìn)而導(dǎo)致IR。研究證實(shí)，血清中瘦素水平不但與脂肪組織量成正比，且在IR狀態(tài)下分泌增多〔5〕。

1.3瘦素與動(dòng)脈粥樣硬化瘦素除本身可通過(guò)促進(jìn)IR引起高血糖來(lái)加速動(dòng)脈粥樣硬化，同時(shí)還可通過(guò)以下作用影響動(dòng)脈硬化: (1)瘦素促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖、遷移，還可增加血小板聚集及血管生成，進(jìn)而促進(jìn)動(dòng)脈硬化形成。(2)瘦素可調(diào)高游離脂肪酸和膽固醇，導(dǎo)致脂質(zhì)代謝紊亂，低密度脂蛋白(LDL)升高，加速動(dòng)脈內(nèi)膜下泡沫細(xì)胞的形成，進(jìn)而加重動(dòng)脈硬化。(3)使炎性因子C反應(yīng)蛋白(CRP)等增高，促進(jìn)慢性炎癥發(fā)生及進(jìn)展，而動(dòng)脈硬化本身就是由慢性炎癥所致。(4) Singh等〔6〕的研究證實(shí)血清中瘦素的緩慢升高可導(dǎo)致血管收縮，Rodriguez等〔7〕則發(fā)現(xiàn)大量給予大鼠注射瘦素會(huì)引起血管擴(kuò)張。前者是通過(guò)激活交感神經(jīng)系統(tǒng)和兒茶酚胺釋放增加引起，而后者則是通過(guò)促進(jìn)一氧化氮(NO)合酶(NOS)磷酸化使NO釋放所致。

2　脂聯(lián)素(APN)

2.1APN首次被Scherer等〔8〕從小鼠脂肪組織中發(fā)現(xiàn)，1996 年Maeda等〔9〕等分離出APN基因(apM1)，1999年首次被Arita等〔10〕命名為APN，并建立了人血漿中apM1產(chǎn)物濃度的測(cè)量方法。APN的生物學(xué)作用亦是通過(guò)與受體結(jié)合而實(shí)現(xiàn)的，APN的受體(AdipoR)分為受體1(AdipoR1)、AdipoR2及鈣黏蛋白，這些受體廣泛分布于人體各器官和組織，使其與肥胖、2型糖尿病、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化及腫瘤等多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，成為近年來(lái)研究的熱點(diǎn)。

2.2APN與2型糖尿病(T2DM) APN與T2DM的關(guān)系主要體現(xiàn)在其胰島素增敏作用上。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，Berg等〔11〕發(fā)現(xiàn)腹腔注射APN的小鼠可產(chǎn)生顯著的一過(guò)性低血糖現(xiàn)象。ob/ob小鼠、鏈脲佐菌素(STZ)誘導(dǎo)的胰島素缺乏的小鼠及非肥胖型糖尿病小鼠注入脂聯(lián)素后，葡萄糖水平也下降，而小鼠本身胰島素水平未見(jiàn)升高，并由此推測(cè)引起血糖降低的原因?yàn)橐葝u素敏感性的提高。許多流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，血漿APN濃度與胰島素敏感性指數(shù)呈正相關(guān)〔12〕，T2DM患者血清APN水平明顯低于正常人群，說(shuō)明血漿APN水平降低與胰島β細(xì)胞功能障礙及IR具有一定的相關(guān)性〔13〕。APN的胰島素增敏作用主要體現(xiàn)在:增加骨骼肌脂肪酸氧化、抑制肝臟糖異生兩方面。具體原理如下:在人體骨骼肌中，APN兩種受體AdiPoR1及Adi-PoR2均有豐富表達(dá)〔14〕，APN作用于兩種受體后，可激活過(guò)氧化物酶體增殖體受體(PPAR) -γ和AMP依賴(lài)性蛋白激酶(AMPK)，增加脂肪酸氧化，減少甘油三酯(TG)含量，從而改善肌肉中的IR;肝臟是人體調(diào)節(jié)能量代謝的重要器官，在肝臟中，AdiPoR的表達(dá)亦十分豐富，且以AdiPoR2為主〔15〕，APN作用于受體同樣可通過(guò)AMPK途徑下調(diào)葡萄糖-6-磷酸酶從而使肝臟葡萄糖輸出減少，另外，AMPK的激活還能抑制磷酸烯醇式丙酮酸激酶及葡萄糖-6-磷酸酶mRNA的表達(dá)，而減少糖異生。

2.3APN與動(dòng)脈粥樣硬化除胰島素增敏作用對(duì)動(dòng)脈硬化的有利影響外，APN幾乎在單純的動(dòng)脈硬化發(fā)生的所有階段發(fā)揮有益的作用。這些作用主要體現(xiàn)在: (1)動(dòng)脈硬化是以?xún)?nèi)皮細(xì)胞的損傷為起始，APN可誘生內(nèi)皮細(xì)胞eNOS和NO的產(chǎn)生，上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞的黏附作用〔16〕，另有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還證實(shí)APN可通過(guò)抑制腫瘤壞死因子(TNF) -α改善載脂蛋白(Apo) E基因敲除小鼠的內(nèi)皮功能而減少其動(dòng)脈硬化〔17〕。(2) APN可抑制脂多糖誘生的血管外膜成纖維細(xì)胞(AFs)增殖、遷移，減少動(dòng)脈硬化過(guò)程中AFs轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞(MFs)，另外，研究發(fā)現(xiàn)，APN還可通過(guò)抑制ERK1/2活化和細(xì)胞遷移抑制胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF) -1誘生的血管平滑肌細(xì)胞的遷移〔18〕。(3) Ouchi等〔19〕的研究發(fā)現(xiàn)，APN能通過(guò)抑制巨噬細(xì)胞表面A類(lèi)清道夫受體的表達(dá)減少人類(lèi)單核-巨噬細(xì)胞表面的脂肪堆積，即APN可以作為巨噬細(xì)胞像泡沫細(xì)胞轉(zhuǎn)化的調(diào)制器。(4)抗感染作用: APN還可抑制核因子(NF) -κB的激活，間接抑制炎癥過(guò)程中細(xì)胞因子和黏附因子的表達(dá)〔20〕，另外，APN還可通過(guò)抑制CRP、IL-6，減少其分泌的TNF-α，達(dá)到抗感染作用。

3　網(wǎng)膜素

3.1定義網(wǎng)膜素是一種較新的多肽類(lèi)脂肪因子，因其基因(FESTs)產(chǎn)物選擇性高表達(dá)于網(wǎng)膜脂肪組織而得名。網(wǎng)膜素有兩種主要亞型，即網(wǎng)膜素-1和網(wǎng)膜素-2，其中，外周血中主要為網(wǎng)膜素-1〔21〕，是人網(wǎng)膜素血液循環(huán)中的主要表達(dá)形式，而網(wǎng)膜素-2因被細(xì)胞分泌入小腸腔內(nèi)，所以在血清中難以檢測(cè)到。網(wǎng)膜素的分泌與其他脂肪因子相關(guān)，特別是APN。Yan等〔22〕的研究表明在各類(lèi)人群(正常人、糖耐量異常者和初發(fā)T2DM患者)中，網(wǎng)膜素-1與APN呈正相關(guān)，與IR指數(shù)(HOMA-IR)呈負(fù)相關(guān)，并由此推測(cè)網(wǎng)膜素-1的分泌受APN調(diào)節(jié)。

3.2網(wǎng)膜素與糖尿病(1)從分子層面來(lái)說(shuō)，網(wǎng)膜素基因位點(diǎn)在染色體lq22-q23區(qū)域，而該區(qū)域被證實(shí)與T2DM的發(fā)病存在關(guān)聯(lián)〔23〕。(2)就其分泌調(diào)節(jié)來(lái)說(shuō)，APN分泌可同時(shí)增強(qiáng)胰島素敏感性和網(wǎng)膜素分泌，因此推測(cè)，網(wǎng)膜素可能與APN一樣有著胰島素增敏作用。(3)從機(jī)制上來(lái)分析，網(wǎng)膜素可增強(qiáng)胰島素介導(dǎo)下脂肪組織的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，另外，還可通過(guò)促Akt磷酸化以增強(qiáng)胰島素敏感性。

3.3網(wǎng)膜素與動(dòng)脈粥樣硬化對(duì)代謝綜合征患者的研究發(fā)現(xiàn)，網(wǎng)膜素水平在動(dòng)脈粥樣硬化患者血清中的表達(dá)較無(wú)動(dòng)脈粥樣硬化組明顯降低，且其表達(dá)水平與動(dòng)脈內(nèi)膜的厚度呈負(fù)相關(guān)。網(wǎng)膜素可調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、促進(jìn)血管再生、抑制血管鈣化〔24〕: (1)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，網(wǎng)膜素可增加小鼠缺血肢體的血流恢復(fù)，還可增加其毛細(xì)血管密度〔25〕。網(wǎng)膜素可通過(guò)對(duì)NOS上1 177位絲氨酸的磷酸化促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞NO的生成，從而發(fā)揮其舒血管效應(yīng)，這種效應(yīng)在內(nèi)皮受損情況下也存在，但較內(nèi)皮完整時(shí)弱〔26〕。(2)網(wǎng)膜素可抑制血管平滑肌細(xì)胞中TNF-α介導(dǎo)的p38和氨基末端激酶(JUN)的磷酸化，降低血管細(xì)胞黏附分子(VCAM) -1的表達(dá)，抑制單核細(xì)胞的黏附作用。(3)網(wǎng)膜素還可抑制血管平滑肌細(xì)胞中TNF-α介導(dǎo)的活性氧的產(chǎn)生〔27〕。

4　其他

除APN、網(wǎng)膜素外，還有趨化素、內(nèi)酯素等脂肪因子，具有改善IR、抗感染及抗動(dòng)脈粥樣硬化等有益作用，而瘦素、chemerin及脂肪組織分泌的炎癥因子(如TNF-α、IL-1，IL-6)等脂肪因子則作用相反。總的來(lái)說(shuō)，脂肪因子在預(yù)測(cè)糖尿病大血管病變程度及改變疾病預(yù)后起到重要作用。

5　參考文獻(xiàn)

1Udagawa J，Hatta T，Naora H，et al.Expression of the long form of the long form of leptin receptor(Ob-Rb) mRNA in the brain of mouse embryos and newborn mice〔J〕．Brain Res，2000; 868(2) : 251-8.

2Procaccini C，Jirillo E，Matarese G.Leptin as an immunomodulator〔J〕．Mol Aspects Med，2012; 33(1) : 35.

3Seufert J，Kieffer TJ，Leech CA，et al.Leptin suppression of insulin secretion and gene expression in human pancreatic islets: implications for the development of adipogenic diabetes mellitus〔J〕．J Clin Endocrinol Metab，1999; 84(2) : 670-6.

4張諾，郝餐.2型糖尿病和肥胖患者瘦紊與胰島素敏感性的關(guān)系〔J〕．中國(guó)誤診學(xué)雜志，2008; 8(13) : 3053-4.

5Gupta A，Gupta V，Agrawal S，et al.Association between circulating leptin and insulin resistance，the lipid profile，and metabolic risk factors in North Indian adult women〔J〕．Biosci Trends，2010; 4(6) : 325-32.

6Singh M，Bedi US，Sinsh PP，et al.Leptin and the clinical cardiovascular risk〔J〕．Int J Cardiol，2010; 140(3) : 266-71.

7Rodriguez A，F(xiàn)ortuno A，Gomez-Ambrosi J.The inhibitory effect of leptin on angiotensinⅡ-induced vasoconstriction in vascular smooth muscle cells is mediated via a nitric oxide-dependent mechanism〔J〕．Endocrinology，2007; 148(1) : 324-31．

8Scherer PE，Williams S，F(xiàn)ogliano M，et al.A novel serum protein similar to C1q，produced exclusively in adipocytes〔J〕．J Biol Chem，1995; 270 (45) : 26746-9.

9Maeda K，Okubo K，Shimomura I，et al.cloning and expression of novel adipose specific collagen 2-like factor，ap MI(Adipose Most abundant Gene transcript 1)〔J〕．Boichem Biophys Res Commun，1996; 221(2) : 286.

10Arita Y，Kihara H，Ouchi N，et al.Paradoxical decrease of an adipose specific protein，adiponectin，in obesity〔J〕．Biochem Biophiys Res Commu，1999; 257(1) : 79-83.

11Berg AH，Combs TP，Du X，et al.The adipocyte-secreted protein Acrp30 enhances hepatic insulin action〔J〕．Nat Med，2001; 7(8) : 947-53.

12Weyer C，F(xiàn)unahashi T，Tanaka S，et al.Hypoadiponectinemia in obesity and type 2 diabetes: close association with insulin resistance and hyperinsulinemia〔J〕．J Clin Endocrinol Metab，2001; 86(5) : 1930-5.

13Kishida K，F(xiàn)unahashi T，Shimomura I .Molecular mechanisms of diabetes and atherosclerosis: role of adiponectin〔J〕．Endocr Metab Immune Disord Drug Targets，2012; 12(2) : 118-31.

14Jang C，Inder WJ，Obeyesekere VR，et al.Adiponectin，skeletal muscleadiponectin receptor expression and insulin resistance following dexamethasone〔J〕．Clin Endocrinol(Qxf)，2008; 69(5) : 745-50.

15Boonard C，Durand A，Vidal H，et al.Changes in adiponectin，its receptors and AMPK activity in tissues of diet-induced diabetic mice〔J〕．Diabetes Metab，2008; 34(1) : 52-61.

16Ouedraogo R，Gong Y，Berzins B，et al.Adiponectin deficiency increases leukocyte-endothelium interactions via upregulation of endothelial cell adhesion molecules in vivo〔J〕．J Clin Invest，2007: 117(6) : 1718-26.

17Zhang H，Zhang J，Ungvari Z，et al.Resveratrol improves endothelial function: role of TNF{ alpha} and vascular oxidative stress〔J〕．Arterioscler Thromb Vasc Biol，2009; 29: 1164-71.

18Motobayashi Y，Izawa-Ishizawa K，Ishizaua K，et al.Adiponectin inhibits insulin-like growth factor-1-induced cell migration by the suppression of extracellular signal-regulated kinase 1/2 activation，but not Akt in vascular smooth muscle cells〔J〕．Hyperten Res，2009; 32(3) : 188-93.

19Ouchi N，Kihara S，Arita Y，et al.Adipocyte-derived plasma protein，adiponectin，suppresses，suppresses lipid accumulation and class A scavenger receptor expression in human monocyte-derived macrophages〔J〕．Circulation，2001; 103(8) : 1057-63．

20Tsatsanis C，Zacharioudaki V，Androulidaki A，et al.Adiponectin induces TNF-alpha and IL-6 in macrophages and promotes tolerance to itself and other pro-inflammatory stimuli〔J〕．Biochem Biophys Res Commun，2005; 335(4) : 1254-63.

21Yang RZ，Lee MJ，Hu H，et al.Identification of omentin as a novel depot-specific adipokine in human adipose tissue: possible role in modulating insulin action〔J〕，Am J Physiol Endocrinol Metab，2006; 290(6) : E1253-61．

22Yan P，Liu D，Long M，et al.Changes of serum omentin levels and relationship between omentin and adiponectin concentrations in type 2 diabetes mellitus〔J〕．Exp Clin Endocrinol Diabetes，2011; 119 (4) : 257-63.

23Vionnet N，Hani EH，Dupont S，et al.Genomewide search for type 2 diabetes-susceptibility genes in French whites: evidence for a novel susceptibility locus for early-onset diabetes on chromosome 3q27-qter and independent replication of a type 2diabetes locus on chromosome 1q21-q24〔J〕．Am J Hum Genet，2000; 67(6) : 1470-80.

24Duan XY，Xie PL，Ma YL，et al.Omentin inhibits osteoblastic dif-ferentiation of calcifying vascular smooth muscle cells through the PI3K/Akt pathway〔J〕．Amino Acids，2011; 41(5) : 1223-31.

25Maruyama S，Shibata R，Kikuchi R，et al.Fat-derived factor Omentin stimulates endothelial cell function and ischemia-induced revascularization via endothelial nitric oxide syn-thase-dependent mechanism〔J〕．J Biol Chem，2012; 287(1) : 408-17.

26Yamawaki H，Tsubaki N，Mukohda M，et al.Omentin，a novel adipokine，induces vasodilation in rat isolated blood vessels〔J〕．Biochem Biophys Res Commun，2010; 393(4) : 668-72.

27Kazama K，Usui T，Okada M，et al.Omentin plays an antiinflamma-tory role through inhibition of TNF-α-induced superoxide production in vascular smooth muscle cells〔J〕．Eur J Pharmacol，2012; 686 (1-3) : 116-23.

〔2015-04-15修回〕

(編輯袁左鳴/滕欣航)

通訊作者:姜宏宇(1964-)，女，博士，教授，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，主要從事老年心血管疾病和老年腫瘤的基礎(chǔ)和臨床研究。

基金項(xiàng)目:國(guó)家自然科學(xué)基金課題(No．81272471) ;吉林省自然科學(xué)基金課題(No．201115066)

〔中圖分類(lèi)號(hào)〕R543.5

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

〔文章編號(hào)〕1005-9202(2015) 15-4388-03;

doi:10.3969/j.issn.1005-9202.2015.05.132