阿爾茨海默病病因病機研究進展

李國徽　陳　凌麥鳳香　賈孟輝(寧夏醫科大學附屬銀川市中醫醫院，寧夏　銀川　75000)

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阿爾茨海默病病因病機研究進展

李國徽陳凌1麥鳳香賈孟輝2(寧夏醫科大學附屬銀川市中醫醫院，寧夏銀川750001)

〔關鍵詞〕阿爾茨海默病;病因病機;研究進展

1寧夏醫科大學總醫院2銀川市第一人民醫院

第一作者:李國徽(1979-)，男，副主任醫師，醫學碩士，主要從事腦血管

病臨床和科研工作。

阿爾茨海默氏病(AD)又稱老年性癡呆，是多因素引起的原發性中樞神經系統退行性疾病，皮質、海馬的神經元脫失是其主要的病理特征之一。癡呆在老年人的疾病譜和死亡譜中被列為僅次于心血管、腫瘤和腦血管疾病之后的第四位死亡殺手，全球估計有1500萬人患此病且數目還在逐年上升〔1～3〕。我國已步入老齡化社會，由于人口多、基數大，因此加強AD的研究具有重大的現實意義，本文現將近年來AD病因病機從環境因素和自身因素兩個方面綜述如下。

1　環境危險因素致病

各種復雜環境可能直接或間接地疾病，對人們的健康產生危害，對老年人的影響尤甚。所以AD的環境危險因素很復雜，大體上包括社會環境因素、感染因素和金屬元素因素3個方面。

1. 1感染因素病毒作為獨立的致炎癥物質，可引發神經細胞的損傷與死亡〔4〕。由于Creutzfeldt Jakob病和Kure病均是由病毒引起的慢性神經變性疾病，其臨床表現和病理改變與AD有許多相似之處，所以人們自然提出AD可能與病毒感染有關，支持這種學說的依據是:在神經細胞培養中，已研究發現許多病毒感染性疾病可在形態學上發生類似AD的神經纖維纏結和老年斑，如羊搔癢癥，其臨床表現有癡呆癥狀。在單純皰疹腦炎、亞急性硬化性全腦炎和狂犬病的腦組織病理檢查中也發現了神經纏結，這也進一步支持AD與病毒感染有關。但時至今日，人們尚未從AD患者腦組織中真正找到病毒。

1. 2金屬元素因素鋁是一種低毒且人體非必需的微量元素，它是多種酶的抑制劑，過量時能影響蛋白質的合成與神經遞質釋放，能使腦內酶的活性受到抑制，長期過量攝入的鋁可進入腦內取代鈣鎂離子，同氨基酸鏈上的谷氨酸和精氨酸的羧基結合形成谷氨酸鋁鹽或精氨酸鋁鹽的穩定復合物，沉積于大腦皮質、海馬和杏仁核內等部位，激發自由基鏈式反應，損傷神經元和膠質細胞，引發癡呆〔5〕。鈣是人體的一種必需元素，當患AD時神經細胞鈣平衡失調，造成鈣內流使胞內Ca2+超載，導致神經細胞的損傷與凋亡。鋅是許多蛋白質、核酸合成酶的組成成分，能促進細胞更新、增加免疫功能、強化記憶力、延緩腦的衰老，但當鋅過量時可引起可溶性蛋白質聚積成塊。其他如鈉、銅、鐵等的過量和不足都可影響神經細胞的代謝平衡，促使癡呆的發生〔6，7〕。

1. 3社會環境因素近年來，環境污染因素，尤其是可吸入細顆粒物在AD的發病中受到重視，國外學者研究發現長期居住在汽車尾氣污染較嚴重社區的老年女性的認知功能下降〔8〕，碳粒值比美國國家標準基線每增加1倍，簡易智能量表(MMSE)評分小于25分者將增加1. 3倍〔9〕。老年人短期或長期暴露于PM2. 5之后的總體認知、詞語記憶、詞語流暢度、記憶和注意力均會下降，下降程度與PM2. 5濃度呈正相關。目前，認為PM2. 5引起AD等認知障礙的可能機制是PM2. 5通過產生炎性因子導致慢性呼吸道系統性損傷，影響血腦屏障，啟動神經免疫反應，從而產生慢性氧化應激。兩種機制也可協同刺激腦部產生炎性反應，從而導致神經功能異常及老年斑形成〔10〕。

個體的文化程度、生活、家庭與癡呆有一定關系，文盲和小學文化程度的癡呆發病率明顯高于初中以上〔11〕，生活不規律，嗜好煙酒、經濟困難、思想包袱重、缺乏鍛煉，喪偶、獨居是癡呆的易發因素〔12〕。

2　自身因素致病

2. 1遺傳因素研究證明，AD與遺傳有關，約25%～40%的病例有家族史，遺傳病學證實AD是一種常染色體多基因顯性遺傳病，至少5種基因的突變或多形性與AD有關，多基因突變可加速神經元纏結和老年斑的形成，促進AD病情進展。位于21號染色體的APP基因、14號染色體的PS1基因和1號染色體的PS2基因與早發型AD有關，位于12號染色體的A2M基因、19號染色體的tau基因和ApoE基因與遲發型AD關系密切〔12〕，ApoE4基因可增加男性患AD的風險，而ApoE2對早發型AD有保護作用〔13〕。血管緊張素轉換酶基因、sortiln相關受體等8個AD的候補基因均參與了AD的發病過程〔14〕。

2. 2興奮性氨基酸及神經遞質因素近年來研究表明AD的發生、發展與興奮性氨基酸Glu的毒性作用相關〔15〕;可兒茶酚氨(CAs)的生成不足、在組織中的含量過低，可降低神經細胞的抗凋亡、抗免疫應激、抗損傷的能力〔16，17〕。CAs在體內主要包括NE、E和DA，其神經元廣泛分布在中樞神經系統中，老年人學習、記憶力減退以及AD的發生與中樞腎上腺素能神經功能衰退有直接關系。酪氨酸羥化酶(TH)存在于CAs能神經元胞質中，是CAs合成的關鍵限速酶，其活性低、反應速度慢、專一性強，在腦內主要作用于底物酪氨酸。當TH含量下降，可導致CAs合成不足，在老年人中可表現為學習、記憶能力下降。

Glu是哺乳動物中樞神經系統中最重要的興奮性遞質，Glu及其受體參與了突觸的發生、延伸及以突觸可塑性調節，異常的Glu及GluR介導了小膠質細胞的神經毒損害，引起G蛋白傳導通路的改變，參與了自由基損害的細胞凋亡過程。持續釋放的異常Glu導致的“弱興奮毒性”可能是神經元死亡的“最后旅程”〔18〕。

2. 3內分泌及代謝因素國外學者Paga研究發現使用雌激素的人發生癡呆的危險性較不用者低，提示雌激素可保護膽堿能神經元。Hayer認為正常腦衰老伴隨輕微的能量生成降低，神經細胞代謝供需失衡，因此，腦能量代謝降低可能是AD發病的危險因素。高同型半胱氨酸血癥也是AD的獨立危險因素〔19，20〕，其病理機制與氧化應激增加、海馬回萎縮、腦血管病變以及大腦神經元的直接損傷等有關。Wehr等認為膽固醇與AD的發生密切相關，其機制是高膽固醇血癥可降低a-分泌酶途徑，導致毒性β-淀粉樣蛋白(Aβ)的沉積〔21〕。

2. 4年齡、性別因素AD發病率在60～70歲之間緩慢升高，71～80歲之間快速增長，80～85歲為頂峰，而90歲以上反而減少〔2〕。

2. 5其他疾病因素體力運動障礙、低舒張壓、糖尿病、缺血性心臟病，腦卒中和心房纖維顫等亦能增加發生AD的概率〔22〕。

就本試驗結果而言，轉基因大豆SHZD32-01在存活率、株高和覆蓋度等多個方面略弱于其他2種大豆或相當，但根據中華人民共和國農業部2031號公告中的公式計算得到的其繁育系數反而整體上高于其他2種大豆，主要是因為該公式未考慮到結實的株數，建議在評測大豆的繁育能力時綜合考慮其存活率，以使結果更有參考價值。

總之，AD的發生、發展是多因素、多機制聯合作用的結果，而任何單一藥物的實驗研究或臨床應用都是針對AD的某一病因病機，目前臨床治療只能延緩病程，很難從根本、整體上預防、阻斷AD的發生和進展;新藥、新技術由于開發難度大，治療費用高，多滯留于實驗階段;多藥聯合，多途徑干預實驗研究開展甚少，多藥聯合治療的效價比、安全性也尚待評價。

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〔2014-09-11修回〕

(編輯郭菁)

基金項目:國家自然科學基金資助項目(No．81260568);國家“十二五”重點專科支持項目(ZJ3001kf060);寧夏自然科學基金資助項目(NZ09176)

〔文章編號〕1005-9202(2015)20-5955-03;

doi:10. 3969/j. issn. 1005-9202. 2015. 20. 138

〔文獻標識碼〕A

〔中圖分類號〕R749. 16