人參保護血管內皮細胞的研究進展

李紅蓉位　庚尹玉潔劉紅利王宏濤，3(河北醫科大學，河北　石家莊　05007)

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人參保護血管內皮細胞的研究進展

李紅蓉1位庚1尹玉潔1劉紅利2王宏濤1，3(河北醫科大學，河北石家莊050017)

〔關鍵詞〕人參;人參皂苷;血管內皮細胞

1河北以嶺醫藥研究院國家中醫藥管理局重點研究室(心腦血管絡病)

2南京中醫藥大學3河北省絡病重點實驗室

第一作者:李紅蓉(1989-)，女，在讀碩士，主要從事中西醫結合心腦血管病研究。

人參是著名的益氣滋補藥物，有大補元氣、復脈固脫、生津安神等功效。現代研究也證明人參對中樞神經、心血管、內分泌和免疫系統等均有作用，被廣泛應用于心腦血管疾病的治療和預防保健。多種損傷因素均可導致血管內皮細胞結構和功能障礙，從而引發一系列病變導致心腦血管疾病的發生。隨著研究的深入，對人參在血管內皮細胞保護方面的研究也取得了一些成果，本文將對國內外關于人參保護血管內皮細胞的相關作用機制研究進行綜述。

1　抗氧化保護血管內皮細胞

氧自由基的產生和清除失衡產生“氧化應激”反應。生理狀態下，氧化應激對細胞功能有調節作用，但過度氧化應激則會損傷血管內皮細胞。活性氧(ROS)主要與被血管緊張素(Ang)Ⅱ、血流切應力和高血糖等激活的還原型輔酶Ⅱ(NADPH)氧化酶有關，是介導氧化應激引起血管內皮細胞損傷甚至死亡的主要因素之一〔1〕。H2O2是主要的ROS之一，被廣泛應用于血管內皮細胞氧化損傷的體外模型研究，衰老和缺血再灌注、糖尿病、動脈粥樣硬化、感染性休克等疾病都可以由于H2O2過度產生引起細胞損傷〔2〕。H2O2的積累可以損傷細胞膜、線粒體和DNA甚至導致細胞死亡。H2O2既能直接氧化血管內皮細胞膜上的脂質及蛋白，造成細胞功能障礙，也能自由穿過細胞膜與細胞內鐵離子反應生成活性更強的氧自由基，進一步損傷細胞。細胞內ROS水平與抗氧化防御系統的調控密切相關，通過酶類，例如，H2O2酶，谷胱甘肽(GSH)過氧化物酶(GPx)和非酶類(例如，抗壞血酸和谷胱甘肽)自由基清除劑及超氧化物歧化酶(SOD)的作用，ROS可以被直接解毒或被還原成無毒物質。人參三醇型皂苷(PPT)可以影響基因表達，進而影響一些細胞保護性酶(如GPx、GR、H2O2酶)的表達〔3〕。

正常情況下機體有固定的抗氧化防御系統，包括GSH和各種抗氧化酶類。GSH氧化還原循環是內皮細胞最重要的H2O2清除通路，可以作為氧化還原緩沖液有效地將細胞內ROS維持在低水平。GPx通過把GSH氧化成氧化型GSH(GSSG)將H2O2中和成水，GSH和GSSG之間的平衡可以反映細胞內的氧化還原狀態。細胞內H2O2的過量產生引起GSH嚴重消耗，導致GSH/GSSG比例降低，這些改變與GSH代謝酶、GSH還原酶和GPx活性的改變有關。PPT預處理可以降低H2O2導致的細胞氧化損傷程度，提高細胞內GSH/GSSG的比例。在氧化應激發生的前30 min細胞內GSH/GSSG的比例降低是一個不可逆的死亡信號，即使GSH/GSSG的比例恢復也不能逆轉。PPT預處理可以抑制這種死亡信號的激發從而阻止細胞死亡〔4〕。糖皮質激素受體(GR)的活性升高可以提高GSH的水平進而促進GPx清除H2O2，使得細胞有更強的抗H2O2損傷的能力。而PPT可以調節核因子(Nrf)2的轉錄調控活性繼而調節GR的活性，以發揮維持細胞內氧化還原狀態的作用〔3〕。GR可以使GSSG轉變為GSH，這一過程在細胞的抗氧化損傷中起關鍵作用，但此過程與NADPH的含量關系密切。聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP-1)是一種DNA修復酶，DNA損傷一旦發生，活化的PARP-1結合到DNA斷裂位點進行堿基修復。嚴重的DNA損傷將引起PARP-1的過度活化導致細胞內NAD+的耗盡，NAD+的再生將引起ATP耗盡從而破壞基礎能量平衡。心血管缺血再灌注時ROS的過量產生導致RARP-1過度活化及細胞能量過度消耗，細胞內適量的ATP是保證細胞穩態的關鍵因素之一，抑制PARP-1的過度活化及維持細胞能量平衡對心血管功能障礙有巨大的治療潛力。PPT預處理可以阻止這些改變，減輕H2O2導致的DNA損傷、抑制DNA修復酶PARP-1的過度激活及伴隨的細胞內NAD+的耗盡、恢復SIRT1的活性、減少ATP的消耗、逆轉H2O2導致的ATP/ADP比例的降低〔3〕。此外，H2O2在過渡金屬離子(如Fe2+)存在的細胞中可以產生毒性羥自由基，而PPT有很強的螯合鐵的作用，可以防止H2O2對細胞的損傷〔4〕。對于正常人臍靜脈血管內皮細胞(HUVEC)，PPT處理24 h后并未出現明顯變化，說明人參皂苷對于損傷狀態的細胞作用較明顯。總之，人參總皂苷可以從多方面發揮抗氧化損傷作用，改善血管內皮細胞的氧化還原狀態。

人參皂苷單體的抗氧化作用研究多著眼于其直接的ROS清除活性。人參皂苷Rb1可以升高血管內皮細胞中SOD的含量，提高氧自由基清除能力;并減少自由基降解產物丙二醛(MDA)的產生〔5〕。人參皂苷Rg1預處理24 h可以顯著改善H2O2損傷的HUVEC細胞的生存活性，降低H2O2引起的細胞培養上清中乳酸脫氫酶(LDH)、MDA的含量，提高NO水平ND合酶(NOS)、SOD、GSH活性，起到抗氧化保護HUVEC細胞的作用〔6〕。

電離輻射能夠使細胞內ROS產生增加并降低抗氧化物質的活性或含量，導致細胞氧化還原失衡引起氧化損傷，造成細胞功能障礙。二甲基精氨酸(ADMA)是NOS的主要內源性抑制劑，是動脈粥樣硬化血管疾病的早期標志物。預先喂以人參能夠明顯升高γ射線損傷大鼠血中SOD和GPx的活性及GSH和總的硝酸鹽/亞硝酸鹽NO(x)的含量，降低MDA和ADMA的含量〔7〕。SOD和GSHPx的活性及GSH含量的降低可能是由于其與大量的ROS相互作用導致變性或部分失活。人參能夠減少ROS的產生并上調eNOS的表達，增加NO的釋放量，改善血管內皮功能〔8〕，人參皂苷能夠插入到細胞膜中，改變其流動相，通過螯合過渡金屬和清除ROS抑制脂質過氧化物的產生〔9〕。表明人參的抗氧化活性與其人參皂苷的含量密切相關。

過多的ROS損傷內皮依賴的血管舒張功能并引起血管收縮，導致血壓升高〔10〕。人參皂苷Rb3與血管緊張素受體拮抗劑氯沙坦有相似的作用，能夠抑制NOX-2、NOX-4 and p67phox的表達，抑制NADPH氧化酶的表達及其活性，減少硝基酪氨酸(氧化應激指標)的表達和ROS的產生，并能增強eNOS的磷酸化，提高NO的水平及其生物活性，抑制血管壁的氧化損傷，劑量依賴性的改善高血壓大鼠的血管內皮功能，恢復高血壓狀態下內皮依賴的血管舒張功能并抑制血管收縮。研究人員用Rb3與放線菌素D(mRNA合成抑制劑)聯合治療兩種高血壓大鼠，卻沒有發現Rb3的抗氧化作用，說明Rb3發揮抗氧化作用依賴于某些基因和蛋白的表達。抗氧化劑與Rb3都有抗氧化應激的作用，短時間(30 min)應用抗氧化劑能夠抑制H2O2介導的ROS的過度表達，短時間(30 min)應用Rb3卻不能抑制AngⅡ介導的ROS過度表達或高血壓大鼠內皮依賴性的血管收縮，表明Rb3或許不是ROS的直接清除劑或血管緊張素受體拮抗劑〔11〕。然而并不是所有的人參皂苷都具有抗氧化活性，人參皂苷Rg3有促氧化作用〔12〕。

2　抗凋亡保護血管內皮細胞

凋亡的內皮細胞可以激活組織因子(TF)、促進凝血酶的產生和血小板黏附，誘發血栓形成及血管內膜剝蝕。內皮細胞凋亡可以啟動斑塊的蝕損，增強斑塊的不穩定性，在進展期動脈粥樣硬化斑塊部位發現了嚴重的內皮細胞凋亡現象。線粒體在細胞修復和細胞凋亡過程中都發揮必不可少的作用。多種因素都可引起細胞凋亡，但這些信號最終是通過半胱氨酸天冬酶(Caspase)途徑執行凋亡程序的最后階段，順序激活Caspase-3、8和9，最終導致細胞凋亡的發生，線粒體膜電位與細胞凋亡也密切相關〔13〕。人參皂苷Rg1可以拮抗H2O2引發的細胞凋亡，人參皂苷Rg1預處理24 h可以顯著提高線粒體膜電位水平，降低促凋亡蛋白Bid以及Caspase3，8，9的mRNA的表達水平〔6〕。用β-淀粉樣肽造成HUVEC細胞凋亡模型，發現人參皂苷Rg1預處理24 h可以顯著減輕細胞凋亡，其抗凋亡作用與抑制HIF-1α的表達及其蛋白酪氨酸硝基化以及抑制線粒體凋亡途徑有關;而這些作用可以被GR拮抗劑RU486和p-ERK抑制劑U0126消除，而與雌激素受體(ER)無關，表明人參皂苷保護HUVEC細胞，拮抗β-淀粉樣肽誘發的內皮細胞凋亡機制與GR-ERK信號通路有關〔14〕。此前即有人參皂苷Rg1有GR樣作用及人參皂苷Rg1通過GR依賴的抗蛋白硝基化作用拮抗β-淀粉樣肽誘發的神經元細胞凋亡的報道〔15〕。人感染高致病性禽流感因其高致死率備受關注，內皮細胞凋亡在流感病毒引起的腦病中發揮重要作用。用禽流感病毒H9N2/G1亞型感染HUVEC細胞16 h后發現細胞出現變圓、分離等死亡的形態變化，細胞存活率下降50%，細胞凋亡的標志性特點DNA鏈斷裂的程度也明顯增加，人參皂苷Re(50 μmol/L)對此有顯著改善作用〔16〕。

3　抗炎保護血管內皮細胞

動脈粥樣硬化和急性冠脈綜合征被認為是血管炎癥的主要臨床表現，多種危險因素可以導致血管細胞黏附分子(VCAM)-1和細胞間黏附分子(ICAM)-1等炎癥因子表達增加，促進炎癥細胞黏附到血管內皮并遷到內皮下層，引發一系列病理變化，造成血管內皮的炎癥狀態。人參皂苷Rg2能夠抑制脂多糖(LPS)誘導的HUVEC表達VCAM-1和ICAM-1〔17〕。人參皂苷CK由人參皂苷Rb1在體內經腸道細菌代謝產生，人參皂苷CK和人參皂苷Rh1可以抑制腫瘤壞死因子(TNF)-α引起的HUVEC細胞VCAM-1、ICAM-1及E-選擇素的表達，并能抑制單核細胞上相應受體VLA-4和LFA-1的表達，對經TNF-α活化的HUVEC細胞與THP-1細胞的黏附作用也有抑制效果;人參皂苷CK還可以抑制THP-1細胞MMP-9的分泌及其跨內皮遷移作用;并發現人參皂苷CK的這些作用與調節NF-κB信號通路有關〔18〕。人參皂苷Rg3也有抗TNF-α介導的ECV 304細胞VCAM-1、ICAM-1的表達的作用〔19〕。用人參提取物喂養糖尿病大鼠，發現人參可以降低選擇素、ICAM-1、趨化因子CCl2和CxCl-1、白介素1受體2(IL1-R2)、IL-3、IL-4、IL-5、TNF-α等動脈粥樣硬化相關的炎癥基因的表達〔20〕。人感染高致病性禽流感病毒可以引起內皮細胞表達趨化因子干擾素誘導蛋白(IP)-10增多，PPT(10 μmol/L)能夠顯著抑制IP-10的表達，并發現此作用與促進miR-15b的表達有關，卻未發現人參皂苷Re(50μmol/L)和Rg1(50 μmol/L)有此作用〔16〕。人參皂苷Rb1可以抑制微血管內皮細胞炎癥因子IL-6和TNF-α的表達〔21〕。

4　抗高糖導致的血管內皮細胞損傷

內皮細胞通過內皮衍生舒張因子(EDRF)、NO、前列環素、內皮源超級化因子(EDHF)等血管擴張介質控制血管張力，乙酰膽堿(Ach)能夠引起內皮依賴性的血管舒張。用Ach刺激大鼠主動脈環能夠劑量依賴性的引起主動脈環舒張反應，濃度為1×10-5mol/L時正常組大鼠主動脈環能夠100%舒張，而糖尿病組只有62. 5%能出現舒張反應，飼以人參二醇型皂苷和人參三醇型皂苷的糖尿病組舒張功能得以不同程度恢復，表明人參皂苷能夠改善高血糖引起的血管內皮功能障礙。人參皂苷還可以部分依賴于cGMP和PKG途徑激活Ca2+-K+離子通道，促進Ca2+內流和NO的分泌，改善內皮依賴的血管舒張功能〔22〕。在糖尿病過程中，血管內皮細胞攝取更多的葡萄糖造成質子梯度增高，最終產生更多的ROS和糖基化終末產物并造成DNA損傷，晚期糖基化終末產物堆積在血管可以引起微血管壁結締組織的變化導致管壁硬化，PPT可以明顯降低糖尿病大鼠晚期糖基化終末產物的水平，可能與其減少內皮細胞對血糖的攝取有關。高糖可以引起內皮細胞氧化損傷〔23〕。用高糖造成HUVEC細胞損傷模型，發現人參醇提物預處理可以減少ROS和超氧陰離子的產生，人參醇提物可明顯減少DNA氧化性損傷標志物8-OHdG陽性細胞的數量。人參皂苷醇提物可以明顯降低高糖所致的HUVEC細胞NF-κBp65蛋白水平的升高及其活化，并降低FN、EDB+FN、VEGF和ET-1的mRNA及蛋白的表達水平，有效地保護了內皮細胞〔24〕。

5　抗衰老保護血管內皮細胞

內皮祖細胞(EPCs)是血管內皮細胞的前體細胞，可以分化為成熟的內皮細胞，新生血管中大約25%的內皮細胞來自EPCs。EPCs可以通過替換有功能障礙的血管內皮細胞及釋放血管生長因子來維持血管內皮的完整性，是血管修復的預后標志物。EPCs數量與心血管風險呈負相關，患動脈粥樣硬化疾病風險較高的個體EPCs細胞數量明顯減少且細胞衰老速度較快。β-半乳糖苷酶(SA-β-gal)是細胞早衰的標志物，并且細胞早衰與端粒酶活性密切相關。人參生曬參能夠減少EPCs細胞β-半乳糖苷酶陽性細胞數及凋亡細胞的數目〔25〕。雌激素對EPCs具有保護效應，能夠增強EPCs增殖遷移及黏附等生物活性，同時能延緩EPCs衰老，通過抗凋亡作用增加EPCs細胞的數目，這可能與雌激素能夠增強端粒酶的活性有關。人參皂苷Rg1因其雌激素樣活性被稱作植物雌激素。Rg1能夠以時間和劑量依賴的方式促進EPCs的增殖和血管新生，促進細胞由G1 期(DNA合成前期)進入S期(DNA合成期)，并能增加端粒酶的活性，延緩細胞衰老〔26〕。過量的氧自由基誘發機體氧化反應，可損害機體的組織和細胞，進而導致衰老〔27〕。Rb1能夠逆轉H2O2誘導的HUVEC細胞衰老、增強eNOS的mRNA及蛋白的表達，升高Ser1177位點的磷酸化水平，降低Thr495位點的磷酸化水平〔28〕。PAI-1也是細胞衰老相關的標志物，人參皂苷Rb(120 μmol/L)預處理30 min可減少H2O2導致的SA-β-gal陽性的細胞數量并抑制PAI-1蛋白表達，人參皂苷Rb1單獨作用于HUVEC細胞則無此作用〔28〕。

6　調節脂質代謝保護血管內皮細胞

人參二醇型皂苷和人參三醇型皂苷可以明顯降低糖尿病大鼠的血清甘油三酯和總膽固醇水平〔29〕。對動脈粥樣硬化和脂代謝相關的87種基因進行陣列分析發現，人參皂苷可以上調糖尿病大鼠載脂蛋白E(ApoE)、脂肪酶(lipase)和PPAR-γ基因的表達，ApoE基因與富含甘油三酯的脂蛋白代謝、心血管疾病及炎癥因子有關〔30〕，脂肪酶表達增多加強了對膳食脂肪的處理從而降低了血清甘油三酯的水平，而PPAR-γ正是噻唑烷二酮類糖尿病治療藥物的作用靶點。

7　抗同型半胱氨酸(Hcy)導致的血管內皮細胞損傷

Hcy是血管內皮損傷和功能障礙的獨立危險因素，大約40%的冠心病患者或腦血管動脈粥樣硬化患者有高Hcy血癥。防止Hcy的過量產生和抑制其對血管內皮的毒性作用是防治動脈粥樣硬化、高血壓及其他慢性血管疾病的有效措施。血管內皮細胞長期暴露于Hcy可以使內皮源性血管舒張因子NO產生減少。Hcy可以通過減少精氨酸轉運和活化蛋白激酶C信號通路抑制eNOS的活性和NO的表達，促進血管性血友病因子(vWF)的釋放，嚴重損傷內皮依賴的血管舒張功能〔31〕。生長激素釋放肽(ghrelin)是一種腦-腸肽，可以維持心血管系統的穩態，有多重心血管保護作用。Ghrelin可以抑制內皮細胞死亡，促進eNOS的表達及NO合成并增強NO的生物活性，保護血管內皮細胞功能，通過NO信號通路逆轉Hcy導致的內皮功能障礙及結構損傷。正常的血管內皮細胞可以表達和分泌ghrelin，內皮細胞受損時ghrelin的分泌嚴重受損，且ghrelin的水平與vWF水平呈負相關，與NO的表達呈正相關，說明ghrelin的分泌與血管內皮細胞的損傷程度有關; Ghrelin可以調節血管平滑肌舒張功能，是體內最有效的ET-1拮抗劑。Ghrelin還可以影響中樞神經系統，通過抑制交感神經活性降低血壓。Rb1可以促進HUVEC細胞ghrelin和eNOS的表達及NO的產生，通過調節NO信號機制有效保護Hcy誘導損傷的血管內皮細胞，改善Hcy引起的內皮依賴性血管舒張功能障礙〔31〕。

8　小結

血管內皮細胞在各種高血壓、心、腦血管以及其他多種疾病的發病機制中具有重要的病理生理學意義。由于其所處的特殊位置，可通過不同的機制和生化信息來釋放血管活性物質、細胞因子和生長因子，以調節免疫反應、血管床張力及凝血過程。近年來對內皮細胞的研究逐漸深入，內皮細胞與血管平滑肌細胞及體內多種細胞之間關系密切，相互制約、相互調節作用共同維持機體的正常生理功能。在病理情況下，內皮細胞結構和功能的異常與高血壓、動脈粥樣硬化、糖尿病、心肌缺血等疾病的發生發展關系密切。因此研究血管內皮細胞的損傷和保護機制及開發血管內皮細胞保護藥物對于心腦血管疾病的治療具有重要意義。人參廣泛應用于心腦血管疾病的治療和預防保健，其藥理作用機制研究也頗受關注。不同的人參成分通過抗氧化、抗炎等多種途徑保護血管內皮細胞，改善受損血管內皮細胞的結構和功能，阻止由內皮損傷引發的疾病，體現了中藥多靶點起效的特點。雖然目前對于人參保護血管內皮細胞、防治心血管疾病的研究已經深入到細胞分子水平，但在基因水平方面的研究仍然不足。人參保護血管內皮細胞的機制研究還有很大的探索空間。

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〔2015-05-11修回〕

(編輯袁左鳴)

基金項目:國家重點基礎研究發展計劃(973計劃)(No．2012CB518606)

〔文章編號〕1005-9202(2015)20-5957-04;

doi:10. 3969/j. issn. 1005-9202. 2015. 20. 139

〔文獻標識碼〕A

〔中圖分類號〕R285