Galectin-3與乳腺癌發生轉移耐藥的關系

李玲娣　袁　瑛(浙江大學醫學院附屬第二醫院，浙江　杭州　30000)

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Galectin-3與乳腺癌發生轉移耐藥的關系

李玲娣袁瑛1(浙江大學醫學院附屬第二醫院，浙江杭州310000)

〔關鍵詞〕Galectin-3;乳腺癌;耐藥

1浙江大學醫學院附屬第二醫院腫瘤內科

第一作者:李玲娣(1981-)，女，主治醫師，主要從事惡性腫瘤個體化治療研究。

Galectin-3是作為多功能性原癌蛋白，廣泛參與腫瘤細胞增殖、侵襲、血管生成以及凋亡調節，有可能作為一種新型腫瘤轉移的診斷標志物及癌癥治療的靶向蛋白之一。但其基因的確切功能及在細胞內外信號傳導的作用有待進一步闡明，有助于進一步研究癌癥演進和轉移的機制，從而治療臨床治療。

1　 Galectin-3　基因及其表達產物

Galectin是動物凝集素家族的成員，Galectin-3是其中唯一一個嵌合體結構的碳水化合物結合蛋白，廣泛分布于細胞內和細胞外可，與細胞表面基質糖蛋白發生相互作用。Galectin-3 有3個結構域: A區是由23個氨基酸組成的NH2-末端，包括一個絲氨酸磷酸化位點，對調節細胞信號通路有重要作用; B區是一個富含甘氨酸、脯氨酸、絡氨酸的串聯重復的類膠原序列; C區是一個由140個氨基酸殘基組成的COOH-末端碳水化合物識別區域(CRD)。Galectin-3廣泛表達于腫瘤細胞、上皮細胞以及免疫細胞中。目前認為Galectin-3是一個多功能性的原癌蛋白，參與細胞生長、黏附、增殖、血管生成以及凋亡的調節。腫瘤細胞中Galectin-3的表達與多種腫瘤的侵襲性及發生潛在轉移相關，能幫助腫瘤細胞對抗腫瘤藥物產生耐藥性，因而在腫瘤的發生、發展、治療以及預后中占有重要地位。

2　 Galectin-3　與乳腺癌的關系

2. 1發生及轉移有證據表明，高表達的Galectin-3能促進乳腺癌發生〔1〕。高度惡性人乳腺癌細胞在抑制Galectin-3表達后，在體外培養時失去可其惡性表型。抑制Galectin-3的表達可以使已改變的細胞形態發生逆轉并且失去腫瘤的“錨定”生長和血清依賴性生長的特性。在裸鼠體內，阻斷Galectin-3表達也能明顯抑制腫瘤的生長〔2〕。在人乳腺癌BT549細胞的體外實驗中顯示，Galectin-3可能通過調節細胞周期進而影響腫瘤發生，高表達的Galectin-3可下調細胞周期蛋白E和A的表達，上調細胞周期抑制蛋白P21(WAF1)和p27(KIP1)。進一步研究證明Galectin-3還通過與beta蛋白結合，增強細胞周期蛋白D和c-myc的表達來促進細胞周期的進程。以上研究都說明Galectin-3過表達可以抑制失巢凋亡，促進乳腺癌的發生和轉移。此外，Galectin-3可能通過與K-RAS蛋白相互作用，啟動細胞惡變，Galectin-3首先結合K-Ras，促進Ras錨定血漿成分，因而持續激活Ras依賴性的磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)和Raf-1，導致腫瘤細胞持續增殖〔3〕。研究證明，乳腺癌細胞中高表達Galectin-3會增加乳腺癌腦、骨轉移的風險〔4〕。Galectin-3可以介導腫瘤細胞與上皮細胞黏附促使發生轉移〔5〕。體內和體外實驗發現，Galectin-3可以與腫瘤相關的Thomsen–Friedenreich糖抗原相互作用，介導乳腺癌細胞與遠處微血管發生黏附，招募腫瘤細胞同型聚集，參與轉移性癌細胞的發生以及癌栓的形成。此外，循環游離的Galectin-3與腫瘤相關的跨膜黏蛋白MUC1相互作用也能促使乳腺癌循環中癌栓的形成和腫瘤細胞聚集，進一步延長了腫瘤細胞的存活時間。Galectin-3也能“幫助”腫瘤細胞與細胞外基質(ECM)蛋白C如層黏蛋白結合，增強乳腺癌細胞侵襲基底膜與靶器官間質〔6〕。Nangia-Makker發現高表達的Galectin-3可參與內皮細胞的形態變化和血管生成。體外試驗中，Galectin-3行使著上皮細胞趨化劑的作用，能誘導上皮細胞穿過基底膜和毛細血管壁進而發生侵襲。因此，Galectin-3可以被視為一種強有力的血管生成因子〔7〕。

2. 2耐藥及凋亡目前大部分抗腫瘤藥物是通過內在(線粒體)凋亡通路，誘導腫瘤細胞凋亡而達到治療目的。但是Galectin-3作為bcl-2家族成員的類似物，能抑制線粒體凋亡通路，也能保護腫瘤細胞免受失巢凋亡，是引起腫瘤耐藥的重要原因。研究已經證明，Galectin-3能直接調節腫瘤細胞對許多化療藥物的敏感性，如順鉑，星孢菌素，依托泊苷，硼替佐米，地塞米松及阿霉素等。抗凋亡的機制主要是Galectin-3磷酸化后可從胞核轉運到胞質中，誘導Bad、Akt和ERK磷酸化，阻斷細胞色素c從線粒體膜間隙釋放，隨之抑制caspase-3活性，保護了腫瘤細胞免受凋亡調節。在失巢凋亡和順鉑等凋亡刺激物出現時人乳腺癌BT549細胞會高表達Galectin-3，但當Galectin-3的磷酸化位點上一個氨基酸被一個非磷酸化的氨基酸替代后則可抑制Galectin-3的抗凋亡功能。在另一項乳腺癌細胞的研究中發現Galectin-3隨著各種凋亡刺激物(如順鉑，星孢菌素)的出現，可從胞核轉運到胞質，阻止線粒體膜電位降低，以達到抑制凋亡刺激物等誘導凋亡的作用。但是，磷酸化的Galectin-3在BT549乳腺癌細胞中，可通過PTEN促進腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體TRAIL介導的凋亡并增加細胞的敏感性。進一步研究發現，galectin-3的序列多態性能影響TRAIL介導的凋亡。讓BT549細胞強制高表達His64 Galectin-3(64位點上編碼組氨酸)會出現對TRAIL敏感，對阿霉素耐藥，但強制表達Pro64 Galectin-3(64位點上編碼脯氨酸)后，則對TRAIL抑制，對阿霉素敏感。目前的研究結果表明，天然存在Galectin-3的Pro64His型能增加細胞凋亡的敏感性，這發現表明Galectin-3序列多態性可以影響腫瘤細胞對TRAIL的敏感性，為逆轉腫瘤耐藥性提供了一種研究思路。

2. 3預后Galectin-3廣泛參與腫瘤細胞的發生、轉移等生物活動，因而有人提出將Galectin-3作為某些腫瘤細胞診斷或預后的標志。但Galectin-3與乳腺癌預后之間的相關性存在一定的爭議。Fernandez-Aguilar等〔8〕發現乳腺小管癌中Galectin-3明顯比G1級浸潤性導管癌中表達量高，提示不同乳腺癌組織學類型中Galectin-3表達量有差異，而Galectin-3可能與乳腺癌的預后和轉移情況密切相關。陳干農等〔9〕比較了乳腺良、惡病性變中Galectin-3表達的臨床意義，結果發現乳癌中galectin-3的表達水平明顯比良性病變高，生存分析也顯示Galectin-3陽性的乳腺癌患者生存時間明顯更短，因此認為Galectin-3高表達可能提示預后不良。Moisa等用免疫組化技術分析了273例乳腺癌組織中胞核、胞質以及腫瘤間質中Galectin-3水平，發現浸潤性小葉癌中核染Galectin-3比浸潤性導管癌多，腫瘤間質中的Galectin-3與惡性程度分級有關，不良預后與腫瘤間質中Galectin-3水平有相關性，而與細胞質/胞核內的Galectin-3無關〔10〕。最近有研究發現，Galectin-3與乳腺癌的血管侵襲性相關，但與反映腫瘤細胞增殖的Ki-67不相關，生存分析結果顯示Galectin-3表達減少的患者與表達高的患者相比，無病生存時間和長期總生存時間都更短，但該研究沒有分析胞核、胞質、腫瘤間質內的Galectin-3表達情況與生存時間的關系。這一結果與先前的研究并不一致，這可能與腫瘤細胞異質性和Galectin-3在細胞-細胞、細胞-基質之間存在多向性等相關，而Galectin-3的表達部位不同與其功能的關系還有待進一步研究。

3　展望

靶向Galectin-3的治療研究層出不窮〔11〕，利用放射性標記的Galectin-3靶向分子可幫助表達Galectin-3的腫瘤無損成像，甚至有可能作為一種新型癌癥靶向治療。

4參考文獻

1 Castronovo V，Van Den Ble FA，Jackers P，et al．Decreased expression of galectin-3 is associated with progression of human breast cancer〔J〕．J Pathol，1996; 179(1): 43-8.

2 Honjo Y，Nangia-Makker P，Inohara H，et al．Down-regulation of galectin-3 suppresses tumorigenicity of human breast carcinoma cells〔J〕．Clin Cancer Res，2001; 7(3): 661-8.

3 Shimura T，Takenaka Y，Tsutsumi S，et al．Galectin-3，a novel binding partner of beta-catenin〔J〕．Cancer Res，2004; 64(18): 6363-7.

4 Mayoral MA，Mayoral C，Meneses A，et al．Identification of galectin-3 and mucin-type O-glycans in breast cancer and its metastasis to brain〔J〕．Cancer Invest，2008; 26(6): 615-23.

5 Matarrese P，Fusco O，Tinari N，et al．Galectin-3 overexpression protects from apoptosis by improving cell adhesion properties〔J〕．Int J Cancer，2000; 85(4): 545-54.

6 Warfield PR，Makker PN，Raz A，et al．Adhesion of human breast carcinoma to extracellular matrix proteins is modulated by galectin-3〔J〕．Invasion Metastasis，1997; 17(2): 101-12.

7 Nangia-Makker P，Hogan V，Honjo Y，et al．Galectin-3 induces endothelial cell morphogenesis and angiogenesis; inhibition of human cancer cell growth and metastasis in nude mice by oral intake of modified citrus pectin〔J〕．J Natl Cancer Inst，2002; 94(24): 1854-62.

8 Fernandez-Aguilar S，No?l JC. Expression of cathepsin D and galectin 3 in tubular carcinomas of the breast〔J〕．APMIS，2008; 116(1): 33-40.

9陳干農，鄒瓊燕，楊竹林．乳腺良君性病變組織中gal-3和SNA的表達及其臨床病理意義〔J〕．中南大學學報(醫學版)，2010; 35(6): 584-9.

10 Moisa A，Fritz P，Eck A，et al．Growth/Adhesion-regulatory Tissue Lectin Galectin-3: Stromal Presence but not Cytoplasmic/Nuclear Expression in Tumor Cells as a Negative Prognostic Factor in Breast Cancer 〔J〕．Anticancer Res，2007; 27(4B): 2131-9.

11 Kumar SR，Deutscher SL. 111In-labeled galectin-3-targeting peptide as a SPECT agent for imaging breast tumors〔J〕．J Nucl Med，2008; 49(5): 796-803.

〔2014-09-01修回〕

(編輯郭菁)

通訊作者:袁瑛(1971-)，女，主任醫師，主要從事惡性腫瘤個體化治療研究。

基金項目:國家青年基金(No. 81102013);浙江省杰出青年基金(No. R2090353)

〔文章編號〕1005-9202(2015)20-5969-02;

doi:10. 3969/j. issn. 1005-9202. 2015. 20. 143

〔文獻標識碼〕A

〔中圖分類號〕R737. 9