阿爾茨海默病藥物治療研究進展

曾紀榮　(贛州市人民醫院藥劑科，江西　贛州　341000)

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阿爾茨海默病藥物治療研究進展

曾紀榮(贛州市人民醫院藥劑科，江西贛州341000)

〔關鍵詞〕阿爾茨海默病;神經保護劑

第一作者:曾紀榮(1965-)，男，副主任藥師，主要從事藥劑科管理研究。

阿爾茨海默病(AD)是發生在早老及老年期以進行性癡呆和精神行為異常為主的中樞神經系統退行性疾病(ND)。其發病機制復雜，至今仍未清楚闡明。本文就AD的藥物治療現狀作一綜述。

1　作用于神經遞質的藥物

1. 1膽堿酯酶抑制劑AD的藥物治療主要目標是改善認知和行為障礙，減緩疾病的進展或有可能情況下防止和延緩疾病的發生。這些藥物著重于增加中樞神經系統(CNS)的乙酰膽堿酯酶抑制劑的釋放。目前，國內外研究最多且應用最多的藥物有5個:他可林、多奈哌齊、利斯的明、加蘭他敏和我國自己研制并已上市的藥物石杉堿甲。此外，其他治療AD的乙酰膽堿酯酶抑制劑還有美曲磷脂、毒扁豆堿及其衍生物和控釋制劑。毒扁豆堿因其半衰期短(30 min)、首過效應強、易產生毒副作用而受限。

1. 2膽堿能受體激動劑主要是毒蕈堿型(M)和煙堿型(N)受體，尤其是M1受體的選擇性激動劑。M1受體激動劑不但能減輕AD的癥狀，而且能延緩病情的發展。這類藥物有占諾美林、米拉美林、AF系列化合物、SB202026等，其中占諾美林、AF102B、SB202026在臨床試驗中分別證實有改善癥狀的作用。1. 3谷氨酸受體阻斷劑此類藥物可阻止過量的神經遞質谷氨酸傳遞造成的興奮毒性，起到保護神經元的作用。代表藥有黃皮酰胺、美金剛。

2　神經保護劑

2. 1抗氧化劑大量證據表明氧化應激在AD中扮演著重要的角色。正常細胞代謝生成的少量活性氧(ROS)可被及時清除，而AD中產生大量的ROS破壞了生成-清除的平衡，導致氧化應激反應。抗氧化劑通過清除或減少ROS等氧化刺激因素的產生，從而對神經元具有保護作用。日本厚生省批準上市的依達拉奉，是臨床使用的自由基清除劑，僅可延緩病情的發展。在大規模的神經保護治療臨床(DATATOPO)研究中發現維生素E、B型單胺氧化酶(MAO-B)抑制劑均存在神經保護的潛在益處，但仍存在很大的爭議。Dinebon是以線粒體為靶點的抗氧化劑，由Medivation和Pfizer共同研發，在Ⅱ期臨床試驗中顯示出較好的療效，可Ⅲ期試驗治療效果不明顯〔1〕。內源性抗氧化激素褪黑素、銀杏制劑、酚酸B等均有較強的抗氧化性。

2. 2鈣通道拮抗劑研究〔2〕表明，鈣離子(Ca2+)在神經元的死亡過程中發揮著重要的角色。正常生理學活動中，胞內Ca2+濃度的升高所需的時間非常短且并不會損害神經元。在病理狀態時，神經元調節Ca2+流入與恢復其超載的能力受到損傷。鈣通道拮抗劑阻滯鈣通道之后，可抑制Ca2+超載，從而保護組織活力。AD患者使用鈣通道拮抗劑后，多巴胺能神經元不再依賴鈣通道，而是通過其他機制來維持其興奮節律性作用，這樣可減少神經元的損傷〔3〕。尼莫地平、氟桂嗪、維拉帕米等為常用的鈣通道拮抗劑。

2. 3抗感染藥物炎癥可介導ND中神經元的慢性變性，這表明抗炎藥或許可以起到神經保護的作用。目前常使用的抗炎藥主要是非甾體抗感染藥(NSAIDs)，研究發現長期服用NSAIDs的人群罹患AD的概率下降，但短期服用是否具有預防AD的作用尚不明確，且一些NSAIDs在臨床試驗中并未表現出減緩AD患者的作用〔4，5〕。抗感染藥治療AD方面證據不充分，仍存在爭議。選擇性環氧化酶(COX)-2抑制劑可阻斷由1-甲基4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶(MPTP)誘導的多巴胺能神經元的變性，可并非所有的COX-2抑制劑的神經保護作用都與減輕炎癥相關〔6，7〕。目前多選用COX-2抑制劑，報道最多的藥物有吲哚美辛、替尼達普、阿司匹林、布洛芬、萘普生等。

2. 4抗凋亡藥物大量的研究〔8〕證實，AD中細胞凋亡作用可促進神經元的損傷、死亡。因此，破壞神經元損傷與神經元凋亡的信號轉導網絡可起到治療該病的效果。目前抗凋亡藥物的研究范圍廣泛，包括半胱天冬酶抑制劑、c-Jun氨基末端激酶(JNK)或其他激酶抑制劑、基因療法和小分子化合物等，但可透過血腦屏障且值得進行臨床試驗的化合物還很少。IDN-6556，半胱天冬酶抑制劑仍處于臨床試驗中。有報道〔9〕稱，米諾環素具有的神經保護作用與其抑制凋亡有關，且臨床試驗也顯示其對亨廷頓病(HD)，肌萎縮側索硬化癥(ALS)的效果較好，但其可引起多巴胺能神經系統的損傷。JNK抑制劑，CFP-1347，體內外的實驗都表明其可促進神經元的存活，降低其死亡率，但還處于臨床試驗中。

2. 5雌激素自從1986年Fillit首先報道雌激素治療7例AD患者3例有效后，越來越多的研究證明雌激素能夠治療此病。其作用機制可能為:促進神經突觸的生長并增加神經生長因子及其受體的表達;抑制β淀粉樣蛋白(Aβ)的沉淀;拮抗Aβ的毒性作用。有研究〔10〕表明雌激素治療AD與腦內的煙堿性乙酰膽堿受體(nAchR)表達的增加有關。

2. 6降膽固醇藥對AD患者的研究〔11〕證明，AD患者的血清膽固醇水平高于正常對照組，膽固醇水平與AD的嚴重程度有關。流行病學研究〔12〕證明，服用他汀類藥物與未服用者相比AD發病率可降低70%。

2. 7金屬螯合劑金屬螯合劑主要通過與對神經具有毒性的金屬離子(如銅、鋅、鋁、鐵等)進行螯合使這些離子的濃度調到一個正常水平，減少這些離子對大腦神經的破壞。淀粉樣前體蛋白(APP)含有形成AD淀粉樣斑塊的Aβ結構，是銅和(或)鋅的轉運體，在保持體內正常銅水平和各種金屬離子平衡中起重要作用。血漿銅水平異常，APP-Cu復合物介導的自由基產生及銅、鋅參與下的Aβ聚積，均可導致AD的發生。因此，保持體內銅、鋅、鋁、鐵的平衡有助于AD的治療。

2. 8抑制淀粉樣蛋白生成的藥物研究〔13〕認為抑制腎上腺素能受體β-(AR)與γ-分泌酶將有效抑制淀粉樣蛋白的沉積，理論上可以減緩或是停止AD的發展進程。然而，這些酶不僅參與AD的病理過程，同時還調節其他信號，如Notch信號和鈣黏蛋白，如果抑制這兩種酶將導致其他功能混亂。Teng等〔14〕發現β與γ-分泌酶活性具有同時促進Aβ的生成。這種增強作用與β-AR和早老素-1的相關性有關，并需要β-AR的激活劑誘導的細胞內吞及隨后的γ-分泌酶進入次級包涵體和溶酶體，那里是Aβ生成的地方。研究小組發現β-AR與γ-分泌酶需與δ阿片受體形成復合物，在共同促進淀粉樣蛋白的生成。研究發現使用抵抗δ-阿片受體的藥物δ-阿片受體拮抗劑可有效地緩解淀粉樣蛋白的生成，在此過程中，沒有出現副作用，研究者認為，這將是AD的一個潛在治療靶位〔14〕。2012年12月3日，默克公司(Merck)宣布已啟動MK-8931的Ⅱ、Ⅲ期臨床研究，針對輕度至中度AD患者，該研究的目的是為了評價本品與安慰劑相比的安全性和有效性。作為新型的口服β-淀粉樣前體蛋白位點切割酶(BACE)抑制劑，本品是該作用機制下的第一個進入臨床研究階段的藥物。全球性多中心的EPOCH研究，在進行規模更大的Ⅲ期臨床之前，會對本品在200例患者中的安全性進行初步評估〔15〕。

2. 9以載脂蛋白(Apo)E4為新靶點的藥物Bell等〔16〕研究了幾組基因改良過的老鼠，包括一組缺乏ApoE基因，三組只攜帶ApoE2、ApoE3、ApoE4基因。老鼠正常只攜帶一種ApoE。研究者們發現只攜帶ApoE4或沒有ApoE的老鼠血腦屏障被破壞，以致血液中有害物質進入腦內。幾周之后，研究者檢測到小血管丟失，腦功能改變，腦細胞間連接功能損害。研究人員還發現ApoE2和ApoE3幫助控制一種叫作親環素(Cyp)A的炎癥分子的水平，而ApoE4無此作用。只攜帶ApoE4的老鼠中CypA的表達水平會升高5倍。過多的CypA激活基質金屬蛋白酶(MMP)-9，這種酶會破壞血腦屏障中的蛋白成分。用抑制CypA的免疫抑制劑環孢霉素A來治療可以保護血腦屏障完整性，減少對大腦損害。抑制MMP-9的藥物有類似功效。在先前的研究中，這種酶的抑制劑已經證實可減少腦卒中動物模型的腦損傷〔16〕。

2. 10神經營養因子(NTF)NTF可促進神經元的生長、發育及分化，支持成熟神經元的蛋白質，包括神經保護、神經修復和神經再生的作用。有研究觀察到在成年人CNS中一些神經元依賴NTF來維持其形態與功能，說明正常衰老過程神經元的萎縮及退行性疾病中神經元的死亡、丟失，都有可能與NTF的缺乏有關〔17〕。提示用NTF治療ND疾病中神經元的死亡或促神經再生等的可能性。體內外實驗顯示，NTF，如神經生長因子(NGF)，腦源性神經營養因子(BDNF)，神經營養因子(NT)3，NT4/5，在神經元的存活、突起生長、突起網絡的構建及神經系統的可塑性等方面發揮著關鍵的作用，且均具有恢復損傷的腦神經元及挽救神經退行性變時神經元死亡的作用〔18，19〕。近年來研究表明，NTF及具有類似NTF作用的小分子物質可預防突觸的丟失、突起的損傷，具備治療神經退行性變的潛力，如帕金森綜合征(PD)、AD〔20，21〕。但是，NTF分子量大，難以透過血腦屏障，易被代謝，導致其在臨床使用過程將受到限制，難以發揮治療ND疾病的作用。而具有類似NTF作用的小分子物質，分子量小，可克服這些難題為治療神經退行性變帶來希望。

2. 11其他一種新的alpha-7受體激動劑EVP-6124治療AD Ⅱb期臨床試驗顯示其能顯著改善認知和臨床功能，今后研究將繼續認識EVP-6124的新機制并開發它作為AD及精神分裂癥的一種具有潛力的治療藥物〔22〕。研究也發現一種治療糖尿病的藥物胰高血糖素樣肽(GLP)-1有潛力能夠治療ND，如AD〔23〕。同時還研究出一種非藥物治療的方法，認為使用深部腦刺激(DBS)或許至少會為一些AD患者帶來新的希望，而這種DBS的治療方法在之前曾被用來治療一些PD和抑郁癥患者〔24〕。

3　干細胞移植治療

最近，研究發現了一類新的多功能干細胞，誘導多功能(iPS)細胞，其來源于成人體細胞:如皮膚纖維原細胞。胚胎干細胞(ESCs)iPS細胞，組織特異性干細胞都可被從更高級的發展階段的各種組織中分離:如造血干細胞、骨髓間充質干細胞、脂肪組織源干細胞及神經干細胞(NSC)。這些干細胞均為多功能神經干細胞，具有不定生長及多向分化的潛能，可分化為神經元、星形膠質細胞和少突膠質細胞。大量的研究顯示ESC 或NSC來源的神經元或膠質細胞屬可再生細胞，治療神經退行性變的前景廣闊〔25〕。目前多種干細胞在神經退行性變的動物模型上已取得進展。Kim等〔26〕將小鼠ESC誘導分化成可分泌多巴胺的神經元，移植到PD大鼠紋狀體內，結果該神經元在PD大鼠腦內持續分泌多巴胺，且生成具有功能的突出連接，表現出藥理學誘導的作用，PD癥狀得到緩解。Sinden等〔27〕報道，AD大鼠腦內移植膽堿能豐富的NSC后，其癥狀減輕。雖然體內外實驗進展前景很好，可仍存在嚴重爭議，限制了干細胞或膠質來源的神經元的臨床應用:①移植干細胞或膠質來源的神經元后，其在體內的長期存活與表型穩態等問題并不良好。②從ESC，NSC定向分化大量的神經元純度不夠，可能包含其他神經元或膠質細胞類型，將導致移植細胞或與宿主細胞之間產生不可預料的相互作用。③在移植部位，少量沒經過分化和選擇過程的ESC可快速增殖擴張，并形成腫瘤。

4　中醫治療

研究〔28〕發現具有治療ND潛能的中藥頗多。中科院新疆理化技術研究所資源化學研究室科研人員從棉花的花瓣中提取純化制成的有效部位——草花總黃酮，經研究發現該有效部位可用于抗AD的研究，目前該研究室已完成了草花有效部位抗AD臨床前研究工作。通過對草花總黃酮有效部位及其黃酮類化合物進行抗氧化活性和乙酰膽堿酯酶活性的研究，科研人員又發現該有效部位及其黃酮類化合物不僅具有清除自由基的抗氧化活性，而且也具有一定的乙酰膽堿酯酶抑制活性，同時草花總黃酮及部分黃酮類化合物還具有保護氧化應激引起的PC12細胞損傷作用，該研究為草花總黃酮對AD的治療提供了重要的理論依據〔29〕。

Radad等〔30〕發現人參中活性成分具抗氧化、抗感染癥、抗凋亡及免疫激活作用，這些提示其對神經退行性變有一定的保護效果。有報道稱苯丙素苷化合物具有防止ND的功效〔31〕。梓醇是地黃的有效成分之一，體外實驗發現其可促進大鼠皮質神經元軸突生長〔32〕。Xue等〔33～35〕研究發現原兒茶酸(PCA)，3，4-二羥基苯甲酸甲脂(MDHB)，1，6-二磷酸果糖鎂(FDP-Mg)等均具有神經營養作用。這些研究提示，從植物資源中尋找具有神經營養或神經保護作用活性的物質具有相當好的前景。

5　老年癡呆疫苗，為患者帶來希望

一項由瑞典Karolinska醫學院進行的臨床研究〔36〕報道了首次臨床顯效的AD活性疫苗。新疫苗名為CAD106，是在尋找這種嚴重使人虛弱的癡呆疾病治療方法過程中的一項突破。研究中使用的疫苗可激活特定的白細胞(T細胞)，后者可攻擊人體自身的腦組織。研究中新的治療方法，采用主動免疫接種，設計了一種疫苗可激活人體對Aβ的免疫防御作用。在第二次人類臨床試驗中，該疫苗已修飾成為僅僅對有害的Aβ有作用。在超過3年的研究中，80%受試患者產生了針對Aβ的保護性抗體，而沒有任何副作用。研究表明CAD106疫苗是一種可耐受的治療輕中度AD患者的方法，需要進行更大規模的試驗來證實CAD106疫苗的療效〔37〕。

6　　新靶標

Xiong等〔38〕等通過遺傳突變體篩選發現組蛋白去乙酰化酶家族成員HDAC6突變后可以有效地通過提高微管乙酰化水平來挽救Tau誘導的微管破壞，揭示HDAC6可以作為治療AD和其他相關Tau蛋白病的潛在藥物靶標。Juha〔39〕研究發現腦受體亞型(α-2C)腎上腺素受體選擇性拮抗劑ORM-12741是第一個與目前市場上AD治療藥物作用機制完全不同的化合物。其特異性作用于調節記憶和行為的α-2C，因此，可以與現有AD藥物聯合使用，使患者獲得額外受益。

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〔2014-06-17修回〕

(編輯杜娟)

〔文章編號〕1005-9202(2015)20-5996-04;

doi:10. 3969/j. issn. 1005-9202. 2015. 20. 154

〔文獻標識碼〕A

〔中圖分類號〕R743