鎮咳、祛痰藥物研究進展Δ

梁盛華，許志威（1.中山大學中山醫學院，廣州 510080；2.中山大學中山醫學院病理生理學教研室，廣州 510080）

咳嗽、咳痰是呼吸系統疾病患者中最常見的兩大癥狀，在臨床實踐中經常會遇到，并且在其他疾病的病程進展中也常伴隨著咳嗽和咳痰的現象[1-2]。咳嗽、咳痰產生的機制及病因復雜，可能與體內眾多受體、細胞因子等有密切關系。現有的鎮咳、祛痰藥主要是中樞型或者外周型鎮咳藥，同時伴有促進痰液分泌的功能，雖種類繁多，但存在很多問題，如療效不明顯、副作用大、作用范圍窄等。如何能在有效控制咳嗽、咳痰癥狀的同時，開發出針對性好、選擇性高的鎮咳、祛痰藥物是相關研究者比較關心的問題。故筆者以“鎮咳藥”“祛痰藥”“研究進展”“Antitussive”“Expectorant”等為關鍵詞，組合查詢2003－2014年中國知網、萬方、PubMed、Scopus等數據庫中的相關文獻。共查到文獻80 余條，其中有效文獻29 條，將鎮咳藥物按受體的不同進行分類分析，而祛痰藥物則按作用機制的不同進行歸納，就一些具有良好開發前景的鎮咳藥物和祛痰藥物的研究進展作一概述，以期為新型藥物的開發提供一定的理論依據。

1 鎮咳藥

目前常用的鎮咳藥主要根據藥理作用機制和作用部位進行分類，可分為中樞型鎮咳藥、外周型鎮咳藥以及兼有中樞和外周兩種作用的鎮咳藥。中樞型鎮咳藥直接抑制延髓的咳嗽中樞而發揮鎮咳作用；外周型鎮咳藥則通過抑制咳嗽反射弧中的任何環節來發揮作用。其中，中樞型鎮咳藥主要為阿片類受體及其類似藥物，如可待因、枸櫞酸噴托維林等，其鎮咳效果雖強，對于各種原因引起的咳嗽都有一定效果，但中樞副作用多，對外周傳來的刺激不敏感，故不適合用于慢性咳嗽的長期治療。而良好的鎮咳藥應該具備鎮咳作用強、副作用少的特點，同時在不影響正常的咳嗽反射前提下，能夠有效抑制因疾病引起的異常咳嗽反射。

隨著對咳嗽反射通路和呼吸道高反應性機制的深入研究，已經發現一些新型的鎮咳藥，其中具有良好開發前景的主要有速激肽受體拮抗藥、P2X受體拮抗藥、選擇性大麻素受體（CB）激動藥、瞬時受體電位香草酸亞型1（Transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1）受體拮抗藥、p38絲裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）抑制劑以及鉀通道開放劑等[3-4]。目前，上述新型受體鎮咳藥的治療效果只是從實驗中得出，而且機制仍未得到很充分的探究，以下是各種受體類新藥的研究現狀。

1.1 速激肽受體拮抗藥

速激肽是C 末端有-Phe-X-Leu-Met-NH2共同結構肽的總稱，哺乳動物的速激肽包括P物質、神經激肽A和神經激肽B 3種，分別與相應的神經激肽受體NK-1、NK-2、NK-3結合后，參與氣道平滑肌收縮、血漿滲出及黏液分泌的調節。同時，研究表明，速激肽與哮喘的關系密切，其受體拮抗藥還可用于哮喘的防治[5]。

1.1.1 NK-1受體拮抗藥 李淼等[6]在對哮喘豚鼠氣道內NK-1受體mRNA的分布及相對含量的研究中發現，NK-1受體參與了過敏原激發的與組胺相關的氣道高反應性，并且氣道炎性細胞的滲透液也會引起氣道高反應性。CP-99994的化學結構為（+）-（2S，3S）-3-（2-甲氧芐胺）-2-苯基哌啶，屬于非肽類選擇性NK-1 受體拮抗藥。Chapman RC 等[7]首次報道CP-99994 對Beagle犬因機械刺激引起的咳嗽有抑制作用。

1.1.2 NK-2受體拮抗藥 張晗等[5]用吸入卵蛋白致敏及激發誘喘方法復制哮喘豚鼠模型，研究NK-2受體mRNA 在哮喘豚鼠氣管、支氣管及肺組織中的表達。結果顯示，哮喘豚鼠相對正常豚鼠的氣管、支氣管黏膜下平滑肌周圍的NK-2 受體mRNA 相對含量表達上調，同時發現肺組織中的NK-2 受體mRNA含量也增加，提示NK-2受體可能參與了哮喘的發病機制。此外，有研究發現，SR-48968是作用最強的非肽類選擇性NK-2受體拮抗藥，能夠抑制NK-2受體所介導的平滑肌收縮，亦可阻斷由速激肽引起的呼吸道平滑肌痙攣和呼吸道阻力，還可抑制致敏豚鼠卵蛋白激發后增高的咳嗽反應[8]。Santicioli P等[9]在研究艾波度坦（Ibodutant）對豚鼠游離主支氣管的藥理學特性中發現，Ibodutant 是種強有力的NK-2 受體拮抗藥，可以有效抑制平滑肌的痙攣反應。

1.1.3 NK-3受體拮抗藥 Kamei J[10]首次證明了NK-3受體與支氣管的副交感神經突觸傳遞相關，并指出這將對控制支氣管肌痙攣以及肺的氣道流通大有益處。目前，對NK-3受體拮抗藥的研究不多，主要的有SB-235375，其為非肽類選擇性NK-3 受體拮抗藥。有研究表明，其可對平滑肌（如氣管或腸道）的突觸電路產生影響，可調節平滑肌的蠕動、痙攣及腺體的分泌[11]。

1.2 P2X受體拮抗藥

在P2受體家族中，P2X受體為配體門控離子通道，其配體是三磷酸腺苷（ATP），胞外與ATP 結合時P2X 受體通道打開，允許陽離子（Na+、Ca2+等）通過[12]。

P2X7是目前已知的ATP受體中最為重要的一個亞型。近年來，國外有研究通過檢測過敏性哮喘小鼠或人類肺組織和免疫細胞中P2X7 受體的表達，證明了P2X7 信號通路可以調控白細胞介素1β（IL-1β）、IL-18 等幾種炎癥介質的釋放，從而產生促炎癥效應[13]。還有報道指出，在P2X7 受體缺失的小鼠模型中能觀察到由細菌脂多糖（LPS）或IL-1β誘導的熱反應降低[14]。這表明P2X7在促進炎癥的同時也可誘導慢性炎癥疾病的發生，其在肺部炎癥相關疾病以及咳嗽發病機制中發揮著重要作用，尤其是慢性肺部疾病。這提示P2X 受體拮抗藥有較好的開發前景。

1.3 選擇性CB激動藥

CB是指對大麻類物質如Δ9-四氫大麻酚（Δ9-THC）等有應答的受體。其中已確定的CB亞型有2種：CB1，主要存在于中樞神經系統；CB2，主要存在于外周神經元如脾臟邊緣區、免疫細胞、扁桃體等。2種CB亞型都具有阻止神經遞質釋放的功能。

Patel HJ等[15]通過研究CB2激動藥對豚鼠和人氣道感覺神經活動和咳嗽反射影響的結果表明，CB2 可以抑制神經介導反應的敏感性，同時選擇性CB2 激動藥（如JWH-133）和非選擇性CB2激動藥（如CP-55940）可以抑制高滲性鹽水等引起的豚鼠迷走神經的去極化，即阻斷傷害性感覺器的傳導，提示其可起到鎮咳作用；研究還發現，JWH-133可明顯減輕檸檬酸所致的豚鼠的咳嗽。據國內相關報道指出，激活CB2 能夠抑制重癥急性胰腺炎（SAP）導致的肺損傷的發生發展，而抑制CB2則可加重SAP導致的肺損傷[16]。此現象與降低炎癥因子[如腫瘤壞死因子α（TNF-α）、IL-6 等]在血清中濃度水平有很大關聯。

1.4 TRPV1受體拮抗藥

辣椒素受體是一種能被辣椒素（Capsaicin）激活的受體，為香草酸類化合物，屬于香草酸受體1（Vanilloid receptor1，VR1）。根據其具有的離子通道的特性，此受體又可屬于瞬時感受器電位離子通道超家族，所以其英文名為Transient receptor potential vanilloid1（TRPV1）[17]。

研究發現，當鼻內吸入LPS時可以引起呼吸道炎癥、支氣管高反應性、支氣管周圍水腫、中性粒細胞和巨噬細胞等炎癥細胞浸潤、杯狀細胞肥大和髓質過氧化物酶活性升高等癥狀和現象，而在TRPV1基因敲除的小鼠身上，以上癥狀和現象都顯著減輕；同時發現，在TRPV1 基因發生突變的兒童中，先天性哮喘的發病率較低；應用TRPV1 受體拮抗藥如Iodo-RTX、BCTC等能減輕實驗豚鼠的咳嗽反應[18-19]。

1.5 p38MAPK抑制劑

MAPK 是細胞內的一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是一種重要的信號傳導系統，參與了細胞生長、發育、分化、凋亡等一系列生理、病理過程。其中，p38MAPK 是MAPK 家族中的重要組成部分，介導了應激、炎性細胞因子、細菌產物等多種刺激引起的細胞反應，對細胞周期的控制具有重要作用[20]。有研究發現，內毒素引起細胞因子TNF-α和IL-6增加的同時，體內的p38MAPK和肌動蛋白F含量也逐漸增加，最終導致急性肺損傷的發生[21]。該結果提示，內毒素可以通過激活p38MAPKHSP27 信號通路而引起急性肺損傷，阻斷該信號通路可以減輕肺損傷程度。同時，在陳嬌等[22]的研究中表明，p38MAPK的特異性抑制劑SB203580 可以通過減輕炎癥反應和提高抗氧化能力來減輕百草枯所致的急性肺損傷反應。然而其對于同樣由于炎癥等引起的咳嗽反應是否有效還有待進一步探究。

1.6 其他鎮咳藥

磷酸二甲啡烷的化學結構為（9S，13S，14S）-3，17-二甲啡烷單磷酸鹽，是一種非麻醉性中樞鎮咳藥。其通過直接抑制延髓咳嗽中樞而起到鎮咳作用，為非依賴型中樞鎮咳嗽藥。其在鎮咳效果方面略優于右美沙芬，約為可待因的3 倍；且毒性更低，不會產生依賴性，安全性好，是一種新型強效鎮咳藥。現已開發出兒童糖漿劑型，可用于嬰幼兒和兒童伴隨咳嗽的急性呼吸系統疾病的治療[23]。

2 祛痰藥

在咳痰困難的慢性呼吸道疾病或其他系統疾病中，主要臨床癥狀為咳嗽、咳痰。若痰液黏稠不易咳出，可導致氣道阻塞、肺部感染難以控制和誘發肺不張，嚴重時還會因痰液積聚而產生氣管內黏液栓塞，這可導致缺氧、窒息等危重的臨床表現，故祛痰治療與基礎疾病的治療同樣重要。祛痰藥主要是通過改善咳痰的流變學性狀或呼吸道分泌細胞的功能，進而改善咳嗽清除率和黏液纖毛系統清除率來減輕排痰困難。但近年來，祛痰藥更多的保護效應也逐漸引人關注，其中包括抗氧化、抗炎癥等作用[24-25]。目前，對祛痰藥的研究主要集中在黏液溶解藥、惡心性祛痰藥和黏液潤滑藥3種。

2.1 黏液溶解藥

黏液溶解藥主要包括N-乙酰-L-半胱氨酸、L-半胱氨酸乙基鹽酸鹽、甲基半胱氨酸鹽酸鹽等半胱氨酸制劑和鹽酸溴己新（必嗽平）等[25]。

近年來，N-乙酰半胱氨酸作為黏液溶解藥因其在臨床運用中療效確切，取得了越來越多的關注和肯定。其可通過裂解黏蛋白中的二硫鍵，從而降低黏液的黏滯度，并對膿性痰液中的DNA纖維亦有裂解作用；同時，其還能加快氣道黏膜的纖毛運動，刺激胃、肺迷走神經反射，從而促進黏液的外排[26]。在對N-乙酰半胱氨酸對慢性阻塞性肺疾病緩解期作用的研究中明確指出，其有抗炎和抗黏液高分泌的作用[27]。此外，舍雷肽酶（Serrapeptase）是一種新型祛痰藥物，是一種具有強效祛痰、抗炎消腫等多重作用的酶類制劑，屬于蛋白分解酶，也可歸于黏液溶解藥中。其具有很強的溶解纖維蛋白塊、消除黏性濃痰和凈化炎癥病灶面等作用，臨床廣泛用于治療呼吸道疾病引起的呼吸困難[28]。

2.2 惡心性祛痰藥

惡心性祛痰藥中以愈創木酚甘油醚（Guaiphenesin）為代表。愈創木酚甘油醚的化學名為3-（2-甲氧基苯氧基）丙烷-1，2-二醇，主要用于支氣管炎、慢性化膿性氣管炎、肺膿腫、支氣管擴張等引起的多痰的咳嗽。口服后可刺激胃黏膜，反射性引起支氣管分泌增加，使痰液稀釋，從而起到祛痰的作用，多與其他鎮咳平喘藥配成復方合用[29]。

2.3 黏液潤滑藥

常見的黏液潤滑藥有鹽酸沐舒坦（Ambroxol），其主要作用機制是通過刺激呼吸道分泌上皮細胞（杯狀細胞）或黏膜下分泌腺細胞、克拉拉細胞，使上述細胞分泌亢進的同時促進肺泡Ⅱ型細胞分泌表面活性物質，來潤滑痰液咳出時的排出路徑（即呼吸道），從而使痰更容易被咳出。

氨溴索近年來被廣泛運用，其可刺激以漿液為主的支氣管腺體分泌，裂解黏蛋白的多黏纖維，從而降低痰液黏滯度。因痰液黏滯度降低，抗菌藥物易于滲入，提高了局部氣道抗菌效果。此外，其還可刺激肺泡Ⅱ型細胞合成并分泌肺泡表面活性物質，降低黏液與纖毛的黏附力，加快黏液在氣道中的輸送，從而達到對氣道黏膜廓清的作用[28]。

3 結語

綜上，目前鎮咳藥物的研究方向是從咳嗽反射通路和呼吸道高反應性機制中深入的，如從速激肽受體參與氣道平滑肌收縮、血漿滲出及黏液分泌調節，到P2X受體可通過調節細胞因子如IL-1β、IL-18等產生促炎癥反應，以及CB可以直接抑制神經介導反應的敏感性、阻斷咳嗽反射通路等。鎮咳藥物逐漸向更具受體選擇性的方向發展，但其藥物的藥效作用研究仍局限于實驗室階段，未完全投入臨床實踐；而祛痰藥物仍然依據溶解黏液、潤滑黏液、惡心祛痰3種祛痰機制進行探討，未見有較大的突破，是否還存在其他更有效的途徑仍有待深究。但相信通過對鎮咳祛痰藥物的作用機制不斷深入研究，將會向高效、高選擇性、副作用小的新方向發展。

[1]Padma L.Current drugs for the treatment of dry cough[J].J Assoc Physicians India，2013，61（5 Suppl）：9.

[2]何秋霞.鎮咳藥的臨床應用評價[J].海峽醫藥，2012，24（5）：224.

[3]Barnes PJ.The problem of cough and development of novel antitussives[J].Pulm Pharmacol Ther，2007，20（4）：416.

[4]Bolser DC.Current and future centrally acting antitussives[J].Respir Physiol Neurobiol，2006，152（3）：349.

[5]張晗，尚云曉.NK2 受體mRNA 在哮喘豚鼠肺組織中表達的研究[J].中國醫科大學學報，2010，39（10）：815.

[6]李淼，尚云曉.哮喘豚鼠氣道內NK-1R mRNA 表達及其含量的研究[J].中國醫科大學學報，2005，34（6）：503.

[7]Chapman RC，Aileen H，Liu F，et al.Antitussive activity of the tachykinin NK1 receptor antagonist，CP-99994，in dogs[J].Eur J Pharmacol，2004，485（1/3）：329.

[8]呂寒靜，邱忠民，楊忠民，等.氣道速激肽在卵蛋白致敏豚鼠模型咳嗽反應中的作用[J].中國病理生理雜志，2005，21（90）：1 744.

[9]Santicioli P，Meini S，Giuliani S，et al.Antagonist profile of ibodutant at the tachykinin NK（2）receptor in guinea pig isolated bronchi[J].Eur J Pharmacol，2013，720（1/3）：180.

[10]Kamei J.Involvement of P2X receptor subtypes in ATP-induced enhancement of the cough reflex sensitivity[J].Eur J Pharmacol，2005，528（1/3）：158.

[11]Copel C，Osorio N，Crest M，et al.Activation of neurokinin 3 receptor increases Na（v）1.9 current in enteric neurons[J].Physiol，2009，587（7）：1 461.

[12]秦珊珊，樊波，徐昌水.P2X-7受體在炎癥和疼痛中的潛在作用及治療應用[J].中國藥理學通報，2014，30（7）：908.

[13]Müller T，Vieira RP，Grimm M，et al.A potential role for P2X7R in allergic airway inflammation in mice and humans[J].Am Respir Cell Mol Biol，2011，44（4）：456

[14]Barbera-Cremades M，Baroja-Mazo A，Gomez AI，et al.P2X7 receptor-stimulation causes fever via PGE2and IL-1beta release[J].FASEB J，2012，26（7）：2 951.

[15]Patel HJ，Birrell MA，Crispino N，et al.Inhibition of guinea-pig and human sensory nerve activity and the cough reflex in guinea-pigs by cannabinoid（CB2）receptor activation[J].British Journal of Pharmacology，2003，140（2）：261.

[16]李鑫，張鵬，柴琛，等.大麻素受體2在重癥急性胰腺炎肺損傷中的保護作用[J].醫學研究雜志，2014，43（8）：44.

[17]李魁君，李春剛，劉興君.辣椒素受體（TRPV1）的生物學作用及其作為藥物靶點的研究進展[J].沈陽藥科大學學報，2011，28（11）：917.

[18]Slawi K，Keeble J.The paradoxical role of the transient receptor potential vanilloid 1 receptor in inflammation [J].Pharmacol Ther，2010，125（2）：181.

[19]Gunthorpe MJ，Szallai A.Peripheral TRPV1 receptors as targets for drug development：new molecules and mechanisms[J].Curr Pharm Des，2008，14（1）：32.

[20]劉斌，趙紫燁，李建民，等.依達拉奉對腦出血大鼠血腫周圍組織細胞凋亡及P38MAPK 蛋白表達的影響[J].中國藥房，2010，21（13）：1 173.

[21]馬濤，劉志.p38MAPK-HSP27信號通路在內毒素致大鼠肺損傷中的作用[J].中國病理生理雜志，2012，28（11）：1 943.

[22]陳嬌，聶時南，任藝，等.p38MAPK抑制劑對百草枯致大鼠急性肺損傷的保護作用[J].醫學研究生學報，2014，27（4）：357.

[23]譚鴻毅，陽國平，黃路，等.磷酸二甲啡烷片在中國健康志愿者中的藥物代謝動力學研究[J].中南藥學，2014，12（5）：423.

[24]任常陵.祛痰藥物的分類及其使用方法[J].日本醫學介紹，2007，28（10）：468.

[25]章云峰，陳輝，姚曉梅.新型黏痰溶解劑對比氨溴索治療慢性呼吸道疾病的祛痰效果的系統評價[J].中國藥房，2012，23（32）：3 041.

[26]鐘貞，鄧玥，張婷.慢性氣道炎癥黏液高分泌的治療藥物研究進展[J].重慶醫學，2014，43（13）：1 644.

[27]葉賢偉，張湘燕，馮端興，等.N-乙酰半胱氨酸對慢性阻塞性肺疾病緩解期TNF-α含量及祛痰效果的影響[J].重慶醫學，2010，39（20）：2 717.

[28]童皖寧，徐世林，卓安山，等.舍雷肽酶輔助治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者41 例[J].醫藥導報，2012，31（2）：181.

[29]呂雄文，李俊，金涌.愈創木酚甘油醚緩釋片在Beagle犬體內的藥動學與生物利用度[J].中國醫院藥學雜志，2009，29（24）：2 071.