玉米赤霉烯酮對豬的毒性作用及其生物降解研究進展

陳繼發， 張佳鑫， 曲湘勇，彭豫東

（湖南農業大學動物科技學院，湖南長沙410128）

玉米赤霉烯酮（ZEN），又稱F-2毒素，是霉菌毒素的一種，主要由山玉米赤霉菌、三線鐮酮和禾谷鐮刀菌等真菌產生，有許多衍生物，如7-脫氫玉米赤霉烯酮、玉米赤霉烯醇等，可對飼料原料造成嚴重的污染，尤其對玉米、小麥、大麥和燕麥等谷物的污染性很強（溫琦等，2014）。畜禽采食了被ZEN污染的飼料，會引起食欲下降、生長緩慢、免疫抑制，持續中毒會導致母畜繁殖障礙，公畜出現“雌性化”癥狀，急性中毒會損害家畜的神經系統和心臟、腎臟、肝等臟器（陳光明等，2014；馮艷忠等，2014）。本文就玉米赤霉烯酮對豬的影響及其生物降解作一綜述。

1 玉米赤霉烯酮的毒性作用機制

ZEN是一種具類雌激素樣作用的生物毒素，主要影響動物繁殖機能，還會造成生長性能下降、免疫抑制、畸形等。大量研究表明，ZEN主要通過影響機體的生殖性能、免疫機能，引起細胞凋亡、損傷DNA等，從而危害動物健康。

1.1 生殖發育毒性 ZEN結構上與內源性雌激素相似，能通過與雌激素受體（ER）競爭性結合，激活雌激素反應元件，使受體發生二聚化，從而發生一系列擬雌激素效應，造成動物體內生殖激素紊亂，從而破壞動物生殖發育系統（何學軍和齊德生，2006）。 鄧友田和袁慧（2007）研究認為，ER 與ZEN結合后構型改變，形成的復合物轉移至胞核與DNA模板結合，調節靶基因轉錄和蛋白質合成。

1.2 肝毒性 ZEN主要在肝臟中代謝，因此肝臟也是ZEN重要的靶器官之一。研究表明，ZEN對肝臟及肝細胞具有強烈的毒害作用。Conkova等（2001）每日給家兔口服 ZEN 10、100 μg/kg 體重，于第7、14天分別測定血漿中幾種重要酶的濃度，結果表明，低劑量ZEN組血漿中堿性磷酸酶（ALP）濃度顯著升高；高劑量組血漿中丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、堿性磷酸酶（ALP）和 γ-谷氨酞胺轉移酶（γ-GT）顯著升高；血漿中上述酶濃度是肝細胞損害的標志酶，可以得出ZEN具有潛在的肝毒性。同時，肝臟也是ZEN分解代謝的主要器官，1.5 mg/kg體重ZEN就會影響肝細胞的功能，干擾血液參數（何學軍和齊德生，2006）。

1.3 細胞毒性 大量研究表明，ZEN能與細胞質雌激素受體結合，在體內具有氧化性，導致脂質過氧化，進入細胞核導致染色體異常，抑制細胞內蛋白質和DNA的合成，能對不同細胞產生毒害作用（James 等 ，2005； 鄔 靜 等 ，2007）。 Minervini 等（2001）研究發現，ZEN和α-玉米赤霉烯醇對牛卵母細胞減數分裂有不利影響，可抑制卵母細胞的正常生長；ZEN對Caco-2細胞和Vero也有很大的毒性作用。 Abid-Essefi等（2004）報道，ZEN 造成Caco-2細胞和Vero周期紊亂，通過抑制其蛋白質和DNA的合成、增加細胞丙二醛的生成降低細胞發育和生存能力。ZEN能夠促進bax的表達，抑制bcl-2 mRNA和蛋白質表達（鄧友田和袁慧，2007）。同時，ZEN還抑制Hep G2細胞增殖和其總蛋白質的合成，導致小鼠骨髓細胞染色體異常（Hassen 和 Baudrimont，2005；Ouanes等，2005）。

1.4 免疫毒性 ZEN能抑制人外周血淋巴細胞增殖，還能抑制刀豆素A和美洲商鹿有絲分裂原刺激的B細胞和T細胞形成 （鄧友田和袁慧，2007）。 Vlata 等（2006）研究表明，30 μg/mL ZEN能抑制T淋巴細胞和B淋巴細胞的增殖，同時研究發現ZEN是通過刺激植物凝集素和有絲分裂發揮作用。Pestka和Zhou（2006）研究證明Toll-lik受體的激活能使巨噬細胞對于由外源性物質如ZEN引起的促炎癥基因表達的誘導作用高度敏感。 Lioi等（2004）研究表明 0.5 μmol/L 的 ZEN 就能夠導致牛淋巴細胞染色單體斷裂和片段化，同時也會降低其生存能力。但Berek等（2001）研究表明，ZEN和α-玉米赤霉烯醇對B淋巴細胞和T淋巴細胞及自然殺傷細胞的活性無顯著抑制作用。目前，有關ZEN的免疫毒性研究報道較少，ZEN是否對免疫細胞和器官產生毒害以及影響機體免疫功能還需進一步研究。

1.5 氧化損害 Abid-Essefi等（2004）探討 ZEN的中毒機理，通過體外細胞培養試驗檢測ZEN的毒性作用，結果表明ZEN使細胞產生氧化應激，試劑盒測定發現其生成量明顯增加，進而得出氧化損傷為ZEN中毒的又一毒性機理。維生素E和葡萄糖醛酸均具有抗氧化特性，研究表明維生素E和葡萄糖醛酸能阻止ZEN對細胞蛋白質的毒害，提示ZEN可能通過擾亂依賴性細胞的氧化還原狀況造成毒性作用（Quane等，2003）。Kouadio等（2005）通過試驗證明ZEN能夠引起脂質過氧化，從而改變細胞膜的形狀而引起細胞死亡。

2 玉米赤霉烯酮對豬的影響

目前，多數國家對ZEN在飼料原料中的含量有法定限量標準。我國《飼料衛生標準》對ZEN的限量為飼料及原料中不得高于500 μg/kg。動物中豬對 ZEN 最敏感（Kandil等，1991），有報道稱，給豬飼喂含ZEN 1～5 mg/kg的飼料即出現臨床癥狀，1～10 nmol/L濃度時能刺激雌激素受體的轉錄，同時家畜的耗料量降低，導致生長緩慢，免疫抑制，繁殖障礙，給養殖生產帶來很大的經濟損失，現在已經成為養豬業的第二殺手（鄧友田和袁慧，2007）。

2.1 對母豬繁殖性能的影響 ZEN對母豬繁殖性能的影響主要表現為雌激素綜合征。研究表明，母豬采食了含有ZEN的飼料后，會出現卵巢萎縮、發情間隔延長、乳頭腫大、外陰紅腫、持久黃體、流產、死胎等癥狀（肖治軍，2005；張丁華和王艷豐，2004；候德明，2002）。 Minervini等（2001）從32日齡開始給母仔豬飼喂含ZEN 9 mg/kg的日糧，發現母仔豬的卵母細胞發育不成熟，同時染色體出現異常。Jadamus和Schneider（2002）連續3個生殖周期給母豬飼喂含ZEN 180 μg/kg的日糧，母豬表現出高返情率和流產率。Obremski等（2003）按母豬每千克體重連續飼喂ZEN 0.2、0.4 mg 7 d，導致母豬卵泡閉鎖，顆粒細胞凋亡，子宮和輸卵管細胞增殖。Gajecka等（2012）研究表明，給2月齡母豬飼喂ZEN 20 μg/kg飼料48 d后，出現子宮內腺體萎縮、子宮內膜充血、子宮壁增生等病變，而飼喂ZEN 40 μg/kg的母豬表現為子宮內膜結締組織玻璃樣變，變得纖維化，子宮壁肌細胞發生透明樣變及壞死。Olivera等（2012）報道，日糧添加ZEN 1.5 mg/kg對母豬生長性能沒有產生影響，但母豬生殖道的體積變大，腺體的發育更加迅速。

2.2 對公豬生殖機能的影響 大量研究表明ZEN也會影響公豬的生殖機能。青年公豬或閹割公豬ZEN中毒后，出現如乳頭腫大、乳腺增大、睪丸萎縮、包皮水腫等“雌性化”癥狀（Yang等，2007；單妹等，2006），同時也可使公仔豬出現上述癥狀（張丁華和王艷豐，2004）。 Minervini等（2001）從32日齡開始給公仔豬飼喂含ZEN 9 mg/kg的日糧，在其1歲時，發現公豬睪丸萎縮，精液濃度顯著降低。閾寧（2003）研究發現，給公豬飼喂32 d含有F-2毒素的飼料后，可使公豬射精量比正常減少40.8%，且在用后1周內，精子數也減少，大大降低了公豬的精液品質。日糧添加ZEN 1 mg/kg可顯著降低斷奶仔豬生殖器官指數（Sambuu等，2011）。但也有研究報道，飼喂60 mg/kg ZEN日糧連續8周不影響公豬的性欲及精液質量；飼喂200 mg/kg的日糧與對照組相比，公豬性欲不受影響，精液質量正常；但對后備公豬飼喂含40 mg/kg ZEN日糧，表現出性欲下降，可見，ZEN對后備公豬的影響比成年公豬大 （何成華和曹冬梅，2006）。

2.3 對仔豬生長性能的影響 ZEN對仔豬內臟發育有一定影響。趙虎等（2008）在基礎日糧中分別添加1、2、3 mg/kg的 ZEN，結果表明 ZEN對仔豬心臟、肺臟和消化道的發育影響不顯著 （P＞0.05），而顯著增加了仔豬的脾臟重、肝臟重和腎臟重（P＞0.05）。有關ZEN對仔豬采食量及日增重影響的研究結果不盡相同，Speranda等（2006）在日糧中添加3 mg/kg純品ZEN，斷奶仔豬平均日采食量、平均日增重及飼料報酬均未產生顯著影響。趙虎等（2008）研究發現在日糧中添加1～3 mg/kg的ZEN對仔豬平均日增重和料重比影響不顯著（P ＞ 0.05）。 而 Swamy等（2002）給斷奶仔豬飼喂含有自然感染ZEN的日糧，發現其采食量和增重顯著降低。可見，ZEN對仔豬采食量及日增重的影響還需進一步的研究。

2.4 對豬免疫功能的影響 ZEN對豬免疫功能影響的研究結果不盡相同。姜淑貞（2010）研究報道，ZEN 2.0 mg/kg飼料可顯著降低仔豬脾臟器官指數、改變脾臟組織結構。而趙虎等（2008）用含1～3 mg/kg ZEN的日糧飼喂仔豬18 d，仔豬胸腺指數和脾臟指數顯著提高 （P＜0.05）。Marin等（2011）研究發現，ZEN及其衍生物對豬中性粒細胞、IL-8等重要的先天免疫參數產生影響，當ZEN及其代謝產物濃度高于5 μmol/L時，能顯著降低IgG、IgA和IgM水平。姜淑貞等（2014）試驗表明，與對照組相比日糧添加1.0 mg/kg ZEN能顯著降低斷奶仔豬血小板、淋巴細胞比率，血紅蛋白含量，血清IgG產量和21 d仔豬血清豬瘟抗體水平（P＜0.05）。 而趙虎等（2008）試驗表明，用含ZEN 1～3 mg/kg日糧飼喂仔豬18 d能顯著提高仔豬血清中免疫球蛋白IgG和IgM含量 （P＜0.05），白細胞記數增加（P ＜ 0.05），同時提高了淋巴細胞比例 （P＜0.05），降低了中性粒細胞比例（P＜0.05）。綜合分析，霉菌毒素對動物機能的影響可能需要一定的時間，試驗周期過短是造成研究結果不一致的潛在因素，此外還有環境、飼養管理水平、機體抵抗力等因素，具體影響作用還有待進一步深入研究。

3 玉米赤霉烯酮毒素的生物降解

ZEN傳統去毒方法有高溫法、輻照法，化學方法有氨化法、堿法，這些處理方法效果不穩定，營養成分損失較大，難以規模化生產。而添加霉菌毒素吸附劑，在吸附毒素的同時會吸附一些營養成分，不能徹底去除ZEN的毒性（龍淼等，2011）。生物降解是指霉菌毒素分子的毒性基團被微生物產生的次級代謝產物或者所分泌的胞內、胞外酶分解破壞，同時產生無毒的降解產物的過程（計成和趙麗紅，2010）。ZEN微生物降解技術與傳統方法、吸附法相比具有效率高、特異性強，以及對飼料和環境沒有污染等優點，已成為當前去除霉菌毒素的研究熱點（熊凱華等，2010）。

3.1 細菌對玉米赤霉烯酮毒素的降解 目前國內外分離到能降解ZEN毒素的單菌株較少，主要有糞腸球菌、藤黃微球菌；地衣芽孢桿菌、枯草芽孢桿菌、黏膜乳桿菌；動球桿菌S118、不動桿菌屬、惡臭假單胞菌等，不同菌株對ZEN的降解能力也有一定的差異。

Megharaj等（1997）將泥土中分離獲取的混合細菌培養物與ZEN共培養，采用高效液相色譜法（HPLC）和ELISA方法對培養基提取物進行分析，結果未發現ZEN及其衍生物，表明混合菌株能夠降解ZEN。Abdulla等（2009）研究表明，從玉米植株根部分離的惡臭假單胞菌ZEA-1可將ZEN轉化成低毒甚至無毒的產物。熊凱華等（2010）從土壤和玉米樣品中篩選出了糞腸球菌、蠟樣芽孢桿菌、洋蔥伯克霍爾德菌等6株菌具有降解ZEN功能的菌株。程波財等（2010）報道，藤黃微球菌在含0.05 mol/L MnCl2，初始pH為7.0的LB培養基中，37℃，180 r/min連續培養120 h后，可降解99% 的ZEN。

Tinyiro等 （2011）報道了兩株芽孢桿菌B.subtilis 168和B.natto CICC 24640能夠降解ZEN，在30℃厭氧條件下培養24 h，可分別降解81%和100%的ZEN，且降解產物無雌激素效應。陳靜等（2012）通過芽孢桿菌與ZEN共同培養的方法，篩選出一株能去除ZEN的枯草芽孢桿菌。Yi等（2011）將從土壤樣品中分離獲得的菌株，接種在含2 μg/mL ZEN的LB培養基中培養36 h后，ZEN的降解率達95.8%，通過生化鑒定和16S rDNA基因序列分析，認定該菌為地衣芽孢桿菌。龍淼等（2013）研究表明，黏膜乳桿菌lm4208對ZEN毒素清除率為51%～60%，且滅活菌能顯著提高清除效果。

Lu等（2010）利用CS培養基從土壤樣品中分離到一株能去除ZEN的動球桿菌S118。Yu等（2011）使用 M1、M2和營養肉湯培養基，從土壤中分離到一株能夠降解ZEN的菌株，命名為SM04，經16S rDNA序列分析鑒定，SM04屬于不動桿菌屬。隨后，Yu等（2012）將SM04中過氧化物酶的基因Prx克隆后在大腸桿菌BL21中表達，發現重組后的Prx仍能降解ZEN。后來Tang等（2013）又將不動桿菌SM04中過氧化物酶的基因Prx在釀酒酵母中成功表達。

3.2 真菌對玉米赤霉烯酮毒素的降解 研究發現，能夠降解ZEN毒素的真菌主要有酵母菌類如膠紅類酵母菌、釀酒酵母、酵母菌株CLY01，粉紅粘帚菌、粉紅聚端孢菌、嗜霉菌毒素菌等菌株，其中對粉紅粘帚菌的研究相對較多。

霉屬菌株和部分絲狀真菌及酵母菌在一定條件下能將 ZEN轉化成 α-zearalenol和 β-zearalenol，由于β-zearalenol的雌激素活性比ZEN要低很多，可以看做是解毒過程。Molnar等（2004）從白蟻腸道中分離到了一株毛孢子菌屬嗜霉菌毒素菌株，并發現該菌株可在1 d內將ZEN降解為CO，或者無熒光和無紫外吸收的代謝物，且代謝物中不含有ZEN及其衍生物。Bakutis等（2005）也從白蟻腸道分離出具有降解ZEN毒素的膠紅類酵母菌，并表明該菌株10 d內可將玉米飼料中的ZEN毒素從2.20 mg/kg降至0.30 mg/kg。

劉海燕等 （2011）將粉紅粘帚霉菌（Glaocludaumroseum，IFO7063）總RNA作為模板，利用RT-PCR技術克隆到ZEN降解酶基因cDNA序列，并在畢赤酵母上表達，發現表達后的酶液能完全降解液體中的ZEN。Kakeya等（2002）也報道粉紅粘帚菌可以使ZEN轉化為不產生雌激素效應的代謝產物。Igawa等（2007）對粉紅粘帚菌中起關鍵作用的內酯水解酶（ZHD101）進行了研究，同時將ZHD101編碼基因在分裂酵母、大腸桿菌和釀酒酵母中表達，結果表明，重組后的ZHD101仍具有降解ZEN能力。

Matthies等 （2001）研究證實粉紅聚端孢菌（Glaocludaumroseum DSM 62726）可以降解 ZEN。Styriak（2001）研究表明釀酒酵母能夠降解ZEN。吳暉等（2009）篩選出一株具有去除ZEN能力的酵母菌株CLY01；冼嘉雯等（2009）優化了該菌的培養條件，結果發現在葡萄糖15%、豆粕粉2%、麩皮水解液 4%、KH2PO40.4%、MgSO40.25%、pH 4.5、接種量10%、轉速200 r/min的條件下該菌生長最好。

綜上所述，能夠降解ZEN毒素的主要是細菌和真菌，但不同菌株的降解能力不同。今后還需在降解ZEN毒素菌株的分離上加大工作力度，并研究其降解機制；同時可以將這些菌株進行組合試驗，以得到最大降解ZEN毒素的組合型菌株，并探討其安全性，最終作為微生態添加劑應用于飼料及糧食工業中。

4 小結

ZEN毒性強，嚴重影響豬的繁殖性能，還會導致仔豬生長性能下降，豬免疫功能降低，給養豬業造成巨大的經濟損失。微生物降解技術相比傳統方法、吸附法具有去毒效率高、特異性強和不破壞營養物質結構等優勢。但目前對于微生物降解ZEN毒素的機理及其降解代謝途徑的研究不夠深入，具降解能力的菌株還存在降解不穩定和退化等問題；同時，降解ZEN的菌株種類和數量相對較少，還有待進一步研究。

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