低強度中頻超聲聲動力治療子宮內膜疾病的研究現狀及應用前景*

商亞萍 岳 琦*

低強度中頻超聲聲動力治療子宮內膜疾病的研究現狀及應用前景*

商亞萍①岳 琦①*

聲動力療法在眾多治療腫瘤的方法中是一種比較新穎的方法，是在光動力的基礎上發展起來的，相對于光波，超聲波穿透哺乳類動物組織的能力更強，因此聲動力是一個更有發展前景的治療領域。眾多學者探究了聲動力的臨床應用，并在多學科取得了進展。由于女性生殖器與體腔外相通，更有利于發揮超聲治療局部作用，而聲動力在婦科已有應用，期望能在治療子宮內膜疾病方面取得更大進展。

聲動力；高能聚焦超聲；低頻中強度超聲；婦科疾病；子宮內膜

DOI∶ 10.3969/J.ISSN.1672-8270.2015.11.024

[First-author’s address] Department of Obstetrics and Gynecology, The Fourth Hospital, Harbin Medical University, Harbin 150000, China.

近年來，國內外的眾多學者在研究關注聲敏劑介導的聲動力治療技術(sonodynamic therapy，SDT)。聲動力是在光動力的基礎上衍生出的新興治療方法，具有毒副反應小，穿透力強的優點，是繼手術、放射治療及化療之后的一種腫瘤治療新方法。SDT是在特定的腫瘤組織注入聲敏劑后，給予一定頻率和強度的聲波輻照，激活腫瘤組織中的聲敏劑，并聯合本身的輻射作用共同發揮物理和化學作用，從而誘導腫瘤細胞的凋亡，限制腫瘤的生長和減少腫瘤復發。

1 SDT研究現狀

早在20世紀90年代初，Yumita等[1]在研究利用超聲抑制小鼠腫瘤細胞生長的同時加入了聲敏劑增加了抑制生長的效應，SDT的概念由此被提出。當時的研究表明，超聲聯合聲敏劑抑制腫瘤生長的作用明顯優于單用超聲或聲敏劑，血卟啉也成為了第一代聲敏劑。而在逐漸應用于臨床的過程中發現，聲敏劑會造成很嚴重的光毒副作用，影響了SDT的臨床效果和應用。隨后學者們研究開發了第二代聲敏劑，包括5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)、血卟啉單醚(HMME)等物質，活性和選擇性都得到提高，降低了光毒副作用。許川山等[2]研制出的新型聲敏劑既可定向到達腫瘤組織，又可以在互補處發揮裂解斷裂作用，從而抑制癌基因的表達，實現基因治療和SDT聯合殺傷惡性腫瘤的目的，這是由于卟啉衍生物可以嵌合裂解核酸并且高親和腫瘤組織。近期，Chen等[3]在實驗中發現，脂質體蒿甲醚作為聲敏劑可以顯著增強聲動力抗癌作用，因此青蒿素的衍生物可能成為新一代的聲敏劑，以增強抗癌效應。

目前，SDT殺傷腫瘤細胞的機制主要包括了超聲空化效應、產生自由基造成細胞損傷及破壞線粒體等，幾種作用相互配合達到損傷腫瘤細胞的作用。在超聲輻照時，腫瘤細胞發生超聲空化，聲敏物質在此過程中吸收能量，從低能態變為高能態，當回到低能態時，釋放出大量的能量，激發產生不穩定的三價態血卟啉，三價態很快變為穩定的單價態，釋放出氧自由基。氧自由基通過自身的強氧化作用，對腫瘤細胞造成傷害。同時，眾多學者發現SDT誘導細胞凋亡作用中線粒體凋亡通路起了重要作用。Li等[4]和ZHANG等[5]在分別研究SDT對鼠C6膠質瘤及S180腫瘤細胞凋亡作用時，均發現兩種細胞的線粒體發生了不同程度的性狀改變。Wang等[6]在近期的研究中發現，由竹紅菌素B介導的聲動力作用于人肝癌細胞HepG2后，發現HepG2細胞的線粒體腫脹嵴和線粒體髓鞘樣特征受到損傷，從而促進癌細胞的凋亡，抑制癌細胞的增殖。Su等[7]發現由原卟啉IX介導的聲動力作用于人白血病細胞K562后，細胞發生了凋亡與自噬，并且細胞內積存了大量的活性氧物質，這些活性氧物質在凋亡與自噬起了重要作用。而SDT作用于不同的細胞發揮的不同機制，還需進一步的研究和探索。

2 SDT臨床應用

在對SDT的作用進行更深入的實驗和研究，以使其更多地應用于臨床成為可能。YI等[8]應用SDT治療了2例男性肝癌患者，其中，原發性肝癌患者的一般情況在治療了1個月之后為良好，因治療之前已發生肺轉移且患者年齡較大而于2個月后死亡；另一例為十二指腸平滑肌肉瘤肝多發轉移患者，在2個月治療后，肝穿電鏡檢查示腫瘤細胞開始凋亡，而且腫瘤細胞形態明顯發生變化。HUANG等[9]在治療肝膽管細胞癌1例時采用了聲動力療法，患者行3個周期的GP化療方案后，出現4級骨髓抑制，CT示肝內腫瘤有所增多增大，最大者約10 cm×10.3 cm×6.7 cm。一月余后復查PET/CT示：肝臟體積增大，其內彌漫分布多發高代謝病灶，最大約10.9 cm×12.3 cm×7.6 cm。考慮之前化療的治療效果不明顯及副作用較大，采用聲敏劑聯合高強度聚焦超聲刀治療27次后，再次復查全身PET/CT示：①全身其他部位未見明顯高代謝惡性病變征象；②肝門及腹膜后未見淋巴結轉移征象；③肝內原病灶代謝減低效果明顯，面積范圍稍縮小，考慮腫瘤活性部分受抑。

聲動力應用于婦科治療也有一些進展[9]。于麗等[10]報道了3例胎盤植入的患者在接受3 d高強度聚焦超聲治療后進行清宮術，植入組織均被完全刮出，且無并發癥出現。于坤等[11]在治療胎盤植入2例時采用了同樣的方法，亦效果良好。但由于樣本量的缺乏，采用高強度超聲治療胎盤植入可行性還需要進一步探索。近期ZHOU等[12]實驗證明，當化療藥物和聲動力療法聯合作用于卵巢癌細胞時，即使是已耐藥的細胞也凋亡顯著，對于治療已耐藥的卵巢癌細胞提供了新方案的理論依據。

2.1 高頻聚焦超聲臨床應用

聲動力有高強度與低強度治療區別，學者對高強度超聲治療的研究更為深入。由于人體組織的聲阻不同，因此對聲波吸收亦不同。脂肪等組織含水量較高為低吸收組織，富含蛋白質的組織如肌肉等組織則反之[13]。選用治療的超聲頻率通常為0.75～3 MHz，其中最常用的頻率是1 MHz或3 MHz。低頻超聲波的優點是組織穿透力較好，但聚焦能力較差。由于3～5 cm的深部組織主要吸收1 MHz的聲波，因此較深組織或皮下脂肪較厚的患者選用此頻率，而1～2 cm的淺表損傷則選用3 MHz[14-15]。高強度聚焦超聲(highintensity focused ultrasound，HIFU)是一種非侵入性的治療方法，在選好靶向治療位置后，利用超聲波聚焦在靶向位置，使靶向部位溫度立即達到高溫，從而達到靶向破壞病變之目的。

20世紀90年代初，HIFU吸引了許多國家投入大量資源進行研究，但聚焦超聲治療技術應用于臨床的首次嘗試是由我國重慶醫科大學實現的，如今已有千余名患者接受了超聲治療。重慶醫科大學附屬第二醫院及重慶市江北區第一人民醫院于2003年1月至2003年5月對80例慢性宮頸炎患者進行了聚焦超聲治療，患者治療后接觸性出血及白帶異常的癥狀可緩解至完全消失，治療后，宮頸局部出現一過性的炎性反應，宮頸治療后恢復正常的形態，且無瘢痕形成；劉玉娟等[16]對316例慢性宮頸炎患者分類，聚焦超聲治療后宮頸輕度糜爛總有效率為100%，中度糜爛總有效率為97.56%，重度糜爛總有效率為93.18%，總治愈率為74.05%，無嚴重不良并發癥。王智彪等[17]的聚焦超聲靶向損傷及是否影響再孕的動物實驗研究表明，超聲波終止早孕方法是有效的，且影響較小，超聲波在發揮定點損傷的同時，并未影響動物的生殖功能；Pranima Maharjan等[18]及陳慧敏等[19]使用HIFU治療子宮肌瘤及子宮腺肌病病例108例，總有效率為99%，療效顯著率為82.4%，無并發癥出現。

2.2 低強度中頻超聲臨床應用

低強度中頻的超聲在婦科的應用還不廣泛，但也有學者注意到了低強度超聲的優越性。Yu等[20]研究通過低強度超聲增強順鉑對卵巢癌細胞殺傷作用發現，腫瘤細胞在超聲的輻照下比正常細胞更易受損，這是超聲用于腫瘤治療的優越性，也是其安全性的理論基礎。卵巢癌細胞3AO屬于對超聲敏感性高的腫瘤細胞，超聲可抑制3AO的增殖，超聲的空化作用使細胞的通透性增加，從而提高細胞內化療藥物的濃度。姚莉等[21]用不同強度中頻超聲照射宮頸癌CaSki細胞不同時間，細胞抑制率表現出一定的趨勢，提示低強度中頻超聲對宮頸癌CaSki細胞有較強的殺傷作用。這些研究為低強度中頻治療子宮內膜疾病的研究奠定了基礎。向君彥等在研究亞甲藍介導的聲動力對卵巢癌細胞的影響時發現，由亞甲藍介導的聲動力可以有效地殺傷卵巢癌細胞HO-8910，而單純的亞甲藍卻未發現明顯的細胞毒性，其實驗中所采用的是低強度中頻的超聲，推斷亞甲藍介導的聲動力是通過促進細胞凋亡從而發揮殺傷卵巢癌細胞的作用。Ninomiya等[22]創新地采用雙頻超聲聯合二氧化鈦納米顆粒作用于肝癌細胞，發現與單頻超聲實驗比較，肝癌細胞生長下降46%，并且產生了更多的氧自由基物質，有效地損傷肝癌細胞。

3 展望

女性生殖器與體腔外相通，為超聲的靶向照射治療提供了方便。已經有學者注意到低強度中頻超聲在婦產科領域應用的可行性，但對超聲治療不同疾病的具體操作方案有待進一步深入研究。低強度中頻超聲治療安全有效，既可獨立地成為一種治療方法，也可配合手術、放射治療及化療進行輔助治療。隨著對聲動力療法的逐漸認識，低強度中頻超聲治療的安全性和有效性會進一步得到提高，其在婦科領域的應用范圍會更加廣泛，在治療子宮內膜疾病也會取得進展和突破。

[1]Yumita N，Nishigaki R，Umemura K，et al. Synergistic effect of ultrasound and hematoporphyrin on sarcorma 180[J].Jpn J Cancer Res，1990，81(3)：304-308.

[2]XU CS，WANG ZG，RAN HT，et al.The national ultrasound medical engineering academic conference proceedings[C].Beijing：Chinese Association of Ultrasound in Medicine and Engineering，2005：58-59.

[3]Chen HJ，Huang XR，Zhou XB，et al.Potential sonodynamic anticancer activities of artemether and liposome-encapsulated artemether[J].Chem Commun(Camb)，2015，51(22)：4681-4684.

[4]Li JH，Yue W，Huang Z，et al.Calcium overload induces C6 rat glioma cell apoptosis in sonodynamic therapy[J].Int J Radiat Biol，2011，87(10)：1061-1066.

[5]ZHANG J，TANG W，WANG P，et al.Effect of mitochondrial apoptotic pathway in induced apoptosis of tumor cells by sonodynamic therapy[J].Ultrasound Med，2010，26(2)：113-115.

[6]Wang X，Luo J，Leung AW，et al.Hypocrellin B in hepatocellular carcinoma cells：Subcellular localization and sonodynamic damage[J].Int J Radiat Biol，2015，91(5)：399-406.

[7]Su X，Wang P，Yang S，et al.Sonodynamic therapy induces the interplay between apoptosis and autophagy in K562 cells through ROS[J]. Int J Biochem Cell Biol，2015，60：82-92.

[8]YI LR，ZHANG CL.Care during ultrasound combining with hemoporphgrin tberapy for liver cancer[J].Acta Acad Med PAPF(武警醫學院學報)，2002，11(2)：116.

[9]HUANG XQ，XIE B，WANG XH，et al.One example of onosensitize joint ultrasound focus knife therapy treating tube cell carcinoma[J].Chin Clin Oncol(臨床腫瘤學雜志)，2011，16(8)：767-768.

[10]于麗，肖雁冰，梁志剛.HIFU聯合清宮術治療胎盤植入3例分析[J].遵義醫學院學報，2012，35(3)：227-229.

[11]于坤，梁志剛，肖雁冰.高強度聚焦超聲治療產后胎盤植入2例[J].遵義醫學院學報，2011，34(6)：649-651.

[12]ZHOU XL，TANG LD，WANG Y，et al.A discussion on effect and mechanism of haematoporphyrin to chemotherapy sensitivity of cisplatin on COCl/DDP[J].J Chengdu Med Coll，2009，4(2)：100-104.

[13]M.Dyson.Meehanisms involved in therapeutic ultrasound[J].Physiotherapy，1987，73：116-120.

[14]N.Gann.Ultrasound：current concepts[J].Clin Manage，1991，11：64-69.

[15]M.Ziskin，T.McDiarmid，S.Michlovitz. Therapeutic ultrsound.Thermal agents in rehabilitation[M].Philadelphia：F.A.Davis.1990.

[16]劉玉娟，吳儀佳，袁小莉，等.聚焦超聲治療慢性宮頸炎的臨床研究[J].中國婦幼健康研究，2006，17(1)：17-19.

[17]王智彪，伍烽，王芷龍，等.聚焦聲束對猴胎兒定位損傷及再孕的研究[J].中國超聲醫學雜志，1999，15(4)：241-243.

[18]Pranima Maharjan，惠春.自聚焦超聲在動物離體皮下脂肪組織中的融脂效應研究[J].中國醫學裝備，2013，10(10)：3-5.

[19]陳慧敏，曹紅霞，章香春，等.高強度聚焦超聲治療子宮肌瘤及子宮腺肌病108例臨床分析[J].中國醫學裝備，2013，10(9)：84-85.

[20]Yu T，Hu K，Bai J，et al.Reversal of adriamycin resistance in ovarian carcinoma cell line by combination of verapamil and low-level ultrasound[J].Ultrason Sonochem，2003，10(1)：37-40.

[21]姚莉，孫彤，許川山.低強度中頻超聲對人宮頸癌CaSki細胞影響的實驗研究[J].激光雜志，2010，31(1)：72.

[22]Ninomiya K，Noda K，Ogino C， et al.Enhanced OH radical generation by dual-frequency ultrasound with TiO2 nanoparticles：Its application to targeted sonodynamic therapy[J]. Ultrason Sonochem，2014，21(1)：289-294.

Research on status and application prospects of sonodynamic therapy with intermediate frequency low-intensity ultrasound used to treat endometrial disease

SHANG Ya-ping, YUE Qi
China Medical Equipment,2015,12(11)∶75-77.

Sonodynamic therapy in many treatment methods of tumors, is a relatively new approach. Sonodynamic therapy as a treatment method is developed on the basis of photodynamic therapy. Compared to the lightwave, the ability to penetrate mammalian tissue of ultrasound is stronger. So sonodynamic therapy is a more promising therapeutic area. Many scholars have explored the clinical applications of sonodynamic therapy, and progress has been made in many areas. Because the female genitalia is connected the outside of body, it is more conducive that Sonodynamic therapy play a partial role. Sonodynamic therapy has some progress in the application of gynecology, and we hope it would have more progress in the treatment of endometrial disease.

Sonodynamic therapy; High intensity focused ultrasound; Intermediate frequency low-intensity ultrasound; Gynecological diseases; Endometrial

商亞萍，女，(1988- )，碩士研究生。哈爾濱醫科大學第四附屬醫院婦產科，從事婦科腫瘤治療方面研究。

1672-8270(2015)11-0075-03

R445.1

A

2015-03-17

哈爾濱市科技局(2014RFXGJ035)“血卟啉聲動力療法對子宮內膜癌的凋亡及轉移的研究”

①哈爾濱醫科大學第四附屬醫院婦產科 黑龍江 哈爾濱 150000

*通訊作者：yueqi876@sohu.com