系統性紅斑狼瘡臨床治療新進展

李開平

676200云南省普洱市景東縣醫院內二科

系統性紅斑狼瘡臨床治療新進展

李開平

676200云南省普洱市景東縣醫院內二科

目的：系統性紅斑狼瘡是一種臨床常見疾病，對患者的健康和生活造成嚴重的影響。本文簡要介紹系統性紅斑狼瘡臨床治療新進展。

系統性紅斑狼瘡；臨床治療；新進展

系統性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus，SLE)是一種慢性自身免疫性結締組織疾病，好發于年輕女性，研究顯示遺傳、內分泌、感染、免疫異常和一些環境因素等都可能參與了該疾病的發生和發展。SLE的臨床表現多樣，可損害各個系統器官，患者之間存在高度的異質性。通常來說，根據患者的癥狀或病程進展不同，可選擇不同的藥物進行治療。例如，非固醇類抗炎藥、抗瘧藥、類固醇激素、免疫抑制劑等。但是，長期使用上述藥物，特別是激素和免疫抑制劑都會產生不可避免的不良反應，并且上述的藥物治療對一些患者并沒有效果。因此，隨著對SLE的發病機制的研究，一些新的治療方法，特別是生物制劑使用應運而生。

B細胞靶向治療

B細胞的異常活化可能是導致SLE的重要原因。①針對B細胞表面標志物CD20和CD22的單克隆抗體，可直接阻斷B細胞的活化。其中，關于CD20的單克隆抗體利妥昔單抗(Rituximab)治療SLE的研究和報道時間最長、數量最多。雖然在兩項被試人數較多(EXPLORER試驗評價利妥昔單抗在重癥SLE中的療效和安全性[1]，257例；LUNAR試驗評價利妥昔單抗在狼瘡性腎炎中的作用[2]，144例)的臨床試驗中利妥昔單抗并沒有顯示其治療的優勢，但Pepper和Condon分別報道的另外兩項臨床試驗結果均提示利妥昔單抗可以取代類固醇激素[2]，與免疫抑制劑同時使用治療中重癥SLE，以降低類固醇激素的不良反應。但由于目前尚缺乏較大樣本的臨床隨機對照試驗，利妥昔單抗在SLE中的治療價值仍待進一步驗證和評價。而針對CD22的單克隆抗體依帕珠單抗(Epratuzumab)，已有兩項國際多中心隨機對照研究和一項非盲拓展研究提示其治療中、重度SLE安全有效。②通過抑制B細胞激活因子(B-lymphocyte stimulator，BLys)而間接阻斷B細胞的活化。貝利木單抗(Belimumab)是針對BLys的人源性抗體，是第一個被美國和加拿大批準上市的SLE生物治療藥物。兩項大型國際多中心隨機對照研究顯示貝利木單抗對中-重度SLE患者治療有效率最高可達58%，并可降低疾病的活動度，延緩內臟器官的受累緊張，減少激素使用量，并且在這兩項研究中患者對貝利木單抗均耐受。貝利木單抗治療SLE的成功也促進了其他阻斷B細胞活化藥物的開發。Atacicept是新研發的一個重組融合蛋白，在一項探索性的治療SLE臨床預實驗中，觀察到Atacicept可抑制B細胞的分化，減少B細胞及及免疫球蛋白水平。

T細胞靶向治療

除B細胞外，T細胞的水平和功能的異常在SLE的發病中也具有重要作用。關于T細胞的靶向治療一般通過抑制T細胞的活化、抑制T-B細胞間相互作用，以及調節性T細胞的過繼輸注。最近臨床研究結果表明CD40-CD40L的相互作用可能在SLE的發生和病程的進展中起作用。在活動期的SLE患者身上發現外周血單核細胞CD40L的表達增多且持續時間延長，在近端腎小管和腎小球也有CD40和CD40L表達的上調。但目前已有的CD40L單抗在臨床試驗中還未見到效果。CTLA-4是T細胞的一個相關抗原，在T細胞的活化中起到關鍵作用。CTLA-4Ig是一個重組融合蛋白，可阻斷CTLA-4而直接抑制T細胞的活化，并影響依賴T細胞的B細胞的功能，目前該抗體對SLE的療效還在臨床觀察中。此外，隨著近年來對調節性T細胞研究的深入，發現可以利用其免疫調節作用對自身免疫疾病進行干預和治療。臨床研究表明SLE患者體內的調節性T細胞的數量較健康對照明顯減少，缺乏正常的免疫調節活性。采用從患者體內分離出部分調節性T細胞，經過體外活化和擴增后，其免疫活性有所恢復，在輸回患者體內后可以改善SLE癥狀。

I型干擾素(Type I interferon，IFN-α or IFN-β)抑制劑

近年來，I型干擾素是頗受關注的治療SLE的靶點之一。例如有研究表明，IFN-α可調節SLE患者B細胞穩態和自身抗體的產生，可以促進Th2細胞的免疫活性。IFN-α單克隆抗體(sifalimumab)的臨床研究顯示，其用于SLE患者的安全性和耐受性與安慰劑相似。另一個IFN-α單抗(Rontalizumab)治療SLE的I期臨床研究顯示，在某些表達特定干擾素基因亞型SLE人群單獨應用此單抗治療，24周觀察到臨床癥狀有改善，并且復發率和激素劑量均下降。I型干擾素系統在SLE的發病中具有重要作用，深入而系統的研究I型干擾素系統有望為闡明SLE的發病機制提供線索，并為今后治療SLE的新藥開發提供新的靶點。

腫瘤壞死因子-α(TNF-α)抑制劑

TNF-α是一種具有多種生物活性的前炎性細胞因子，臨床觀察到在SLE中TNF-α的表達增加，并且TNF-α水平升高還可誘導其他炎癥細胞和與SLE相關細胞因子，如IL-18、干擾素等表達的增高。抑制TNF-α對處于活動期的SLE可能是非常有效的治療方式之一。已有臨床研究證明TNF-α阻斷劑可在一定程度上改善活動性SLE的臨床癥狀，可減輕SLE的組織損傷。

總的來說，上述提及的治療方法為SLE的患者，尤其是對傳統免疫抑制治療無效的患者提供了更多的選擇。生物制劑的靶向治療更具特異性，可能更好的改善SLE的癥狀并控制疾病的進展，但仍需要更多的臨床試驗來驗證其有效性，并觀察其不良反應。目前，關于SLE治療研究的另外一個熱點是SLE停藥和撤藥的問題。有研究提示，對于治療后達到長期緩解的患者，治療藥物可完全停止，但減藥的方式必須漸進，并在嚴格的監測下進行。此外，對SLE患者使用糖皮質激素應用最小化也是當前治療的首要目標，而前面提到的利妥昔單抗替代口服糖皮質激素可能將促進SLE的治療進入無糖皮質激素的時代。

[1]Merrill.Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus:the randomized,double-blind,phaseⅡ/Ⅲ systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial[J]. Arthritis Rheum,2010,62(1):222-233.

[2]Condon.Prospective observational single-centre cohort study to evaluate the effectiveness of treating lupus nephritis with rituximab and mycophenolate mofetil but no oral steroids[J].Ann Rheum Dis,2013,72(8): 1280-1286.

New progress of clinical treatment of systemic lupus erythematosus

Li Kaiping
The Second Department of Internal Medicine,Jingdong County Hospital of Puer City,Yunnan Province 676200

Systemic lupus erythematosus is a common clinical disease.It has a serious impact on the patients health and life.In this paper,the author briefly introduces the new progress of clinical treatment of systemic lupus erythematosus.

Systemic lupus erythematosus;Clinical treatment;New progress

10.3969/j.issn.1007-614x.2015.7.4