血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑臨床作用的評價

李迎 崔秀芹256600山東省濱州市濱城區區直機關醫院

血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑臨床作用的評價

李迎 崔秀芹
256600山東省濱州市濱城區區直機關醫院

血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）已廣泛應用于臨床，該類藥物的優越性已被越來越多的臨床和實驗所證實，此類藥物不僅有明顯的降壓作用，還可以逆轉左心室肥厚、改善心肌梗死后纖溶系統功能、穩定動脈硬化斑塊、改善心肌梗死后心力衰竭、改善糖尿病合并陣發性心房顫動、抗肝纖維化，并對腎臟、糖尿病視網膜、缺血性腦組織都有很好的保護作用。

ARB；降壓；逆轉左心室肥厚

ARB主要包括氯沙坦（Losartan）、纈沙坦（Valsartan）、厄貝沙坦（依貝沙坦Irbesartan）、替米沙坦（Telmisartan）、坎地沙坦（Candisartan，Can）、奧 美沙坦（Olmesartan）、伊普沙坦（Eprosartan）等。該類藥物通過阻滯組織的血管緊張素Ⅱ受體亞型AT1，能更充分有效地阻斷血管緊張素Ⅱ的水鈉潴留、血管收縮、重構作用，保護靶器官，降低心腦血管事件的發生。

抗高血壓及逆轉左心室肥厚作用

血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）刺激AT1受體可使細胞增生、左心室肥厚、血管中層肥厚、動脈粥樣硬化的新生內膜形成及腎動脈硬化，AT1受體拮抗劑選擇性阻滯AT1受體，從而阻滯與AT1受體有關的上述各種生理病理學效應。將門診與住院輕中度原發性高血壓患者250例，分為治療組與對照組，治療組服用厄貝沙坦75～150 mg/d，對照組服用西拉普利2.5～5 mg/d，由固定醫師于上午6：30-10：00監測血壓，1次/周。結果厄貝沙坦組4周總有效率75.00％；西拉普利組總有效率70.49％，兩組間總有效率差異無統計學意義。研究表明，厄貝沙坦能有效控制輕中度高血壓且安全有效[1]。郭氏用厄貝沙坦治療原發性高血壓（EH）伴左心室肥厚（LVH）的患者，結果厄貝沙坦可使24 h BP平穩下降，且左心室重量指數較治療前明顯減低（P＜0.01），說明其對EH患者的LVH有逆轉作用[2]。

改善心肌梗死（MI）后纖溶系統功能的作用

MI時由于缺血缺氧、氧化應激等損傷血管內皮細胞，使tPA合成及釋放減少，同時隨著血小板的激活，PAI-1也被大量激活并釋放，最終導致或加劇纖溶功能紊亂。將24只SD大鼠隨機分為假手術組、MI組、替米沙坦組。建模及給藥14 d后，其結果顯示，替米沙坦組心肌病理改變明顯減輕。與假手術組比較，Ml組血漿和主動脈組織勻漿AngⅡ含量、血漿和主動脈孵育液PAI-1活性均明顯增高（P＜0.05）而血漿和主動脈孵育液tPA活性及tPA/PAI-1比值均明顯降低（P＜0.05）；與Ml組比較，替米沙坦組主動脈組織勻漿AngⅡ含量、血漿和主動脈孵育液PAI-1活性均顯著降低（P＜0.05），但血漿AngⅡ含量、血漿和主動脈孵育液tPA活性及tPA／PAI-1比值均明顯增高（P＜0.05）。與假手術組比較，MI組主動脈勻漿p-ERK1/2及AT1R蛋白的表達均顯著增加（P＜0.05）；與MI組比較，替米沙坦組主動脈血管組織3H-TdR摻人率及p-ERK1/2和AT1R蛋白表達均顯著降低（P＜0.05），但血漿AngⅡ含量、血漿和主動脈孵育液tPA活性及tPA/PAI-1比值均明顯增高（P＜0.05）。研究表明：MI大鼠存在纖溶系統功能紊亂，替米沙坦可能通過AT1R作用經ERK信號通路調控纖溶活性從而改善大鼠MI后的纖溶系統功能[3]。

穩定動脈硬化斑塊的作用

氧化低密度脂蛋白（Ox-LDL）可以造成氧化損傷，使內皮細胞釋放各種炎性因子，炎癥在動脈粥樣硬化的發生發展中起著重要的作用，AngⅡ可誘導基質金屬蛋白酶（MMP）的表達。易破裂的斑塊肩部的MMP-1能降解細胞外基質，導致斑塊破裂，引發急性冠狀動脈綜合征。培養體外人臍靜脈內皮細胞，待細胞生長到融合狀態時，將細胞分4組：對照組、ox-LDL組（加ox-LDL 100 mg/L）、低濃度組（先加ox-LDL 100 mg/L，再加纈沙坦10 μmol/L）、高濃度組（先加ox-LDL 100 mg/L，再加纈沙坦 30 μ mol/L）。RT-PCR測定MMP-1 mRNA的表達。結果與對照組比較，ox-LDL組MMP-1 mRNA的表達明顯增多（P＜0.05），與

ox-LDL組比較，低、高濃度組抑制MMP-1 mRNA的表達（P＜0.05），并呈濃度依賴性。研究表明纈沙坦通過抑制炎性因子MMP-1 mRNA的表達，起到免疫調節及抗氧化的作用，對內皮功能、動脈粥樣硬化斑塊有保護及穩定的作用[4]。

改善心肌梗死后心力衰竭的作用

慢性心力衰竭（CHF）是各種心血管疾病發生、發展的最終結局，伴隨神經內分泌系統的激活，除了腎素-血管緊張素系統和交感神經系統外，還有強烈縮血管作用的血漿內皮素1（ET-1）和具有擴張血管作用的腎上腺髓質素（ADM）2種血管活性物質水平的變化。將Wistar大鼠隨機分為對照組、假手術組、模型組、奧美沙坦組。超聲心動圖檢測用藥前后大鼠心功能，放射免疫法測定血漿ET-1、ADM水平。結果顯示，用藥前對照組與假手術組大鼠LVEF、ET-1、ADM水平差異無統計學意義（P＞0.05）；與假手術組比較，模型組和奧美沙坦組大鼠LVEF明顯降低，差異有統計學意義（P＜0.01）。用藥后，與假手術組比較，模型組大鼠ET-1、ADM水平明顯升高，差異有統計學意義（P＜0.05，P＜0.01）；與模型組比較，奧美沙坦組大鼠LVEF明顯改善，ET-1、ADM水平明顯降低，差異有統計學意義（P＜0.05，P＜0.01）。研究表明應用奧美沙坦治療可以改善心肌梗死后心力衰竭大鼠心功能，抑制CHF時腎素-血管緊張素系統以外的神經內分泌系統激活，降低心力衰竭時升高的血漿ET-1、ADM水平，對CHF心臟起到保護作用[5]。

改善糖尿病合并陣發性心房顫動的作用

糖尿病是心房顫動（AF）發生的危險因素，較非糖尿病患者AF發生率高，糖尿病合并AF時栓塞的風險顯著增加。93例糖尿病合并陣發性房顫患者，隨機分成替米沙坦治療組與對照組。治療組在用原降糖藥物基礎上加用口服替米沙坦80 mg/d，對照組僅繼續使用原降糖藥物。治療觀察6個月，記錄治療前后房顫發作情況，觀察治療前和治療6個月后的左房內徑、血漿血管假性血友病因子（vWF）和一氧化氮（N0）濃度。其結果顯示：治療組維持竇性心律的情況明顯優于對照組（81.3％vs 66.7％，P＜0.05）。和對照組比較，治療組6個月后內皮功能明顯改善（P＜0.05）。研究表明替米沙坦可防治糖尿病并陣發性房顫患者維持竇性心律及改善內皮功能的作用[6]。

對腎臟的保護作用

糖尿病腎?。―N）是糖尿病（DM）最為嚴重的慢性微血管并發癥之一，E-選擇素（E-selectin）介導的炎性反應參與了DN發生發展，能增加尿蛋白，促進細胞外基質的沉積，引起腎小球纖維化。將SD大鼠左腎切除后單次腹腔注射50 mg/kg鏈脲佐菌素制備DM大鼠模型，隨機分為DM組、替米沙坦組[5 mg/（kg·d）]和正常對照組。用免疫組化及Westem印跡的方法檢測12周后大鼠腎臟E-選擇素表達的改變。結果與正常對照組相比，DM組及替米沙坦組E-選擇素表達明顯增加（P＜0.01）；而替米沙坦組E-選擇素表達顯著低于DM組（P＜0.01）。研究表明替米沙坦可抑制DM大鼠腎E-選擇素的表達來改善DM大鼠腎臟病變，延緩DN發生、發展而起到保護作用[7]。

對糖尿病視網膜病變（DR）的保護作用

DM患者因為高血糖導致全身各組織器官微血管病變的發生，視網膜病變是其中最嚴重的并發癥之一。血管內皮生長因子（VEGF）是一種增加血管內皮細胞有絲分裂活性的分泌因子，誘導血管生成和增加血管通透性。MCP-1作為一種重要的炎性趨化刺激因子，兩者與DM微血管病變密切相關。制備DM大鼠36只，隨機分為DM模型組和坎地沙坦治療組，另取18只正常SD大鼠為正常對照組，每組均隨機分為4、8、12周3個亞組。結果正常對照組視網膜血管網結構清晰，走行規則；DM模型組血管迂曲阻塞，走行不規則；治療組見血管網迂曲情況較模型組明顯改善，走行較規則。在對照組和模型4周組中大鼠視網膜組織無VEGF和MCP-1陽性表達或只呈弱陽性表達；模型8周和12周組兩者陽性表達明顯增強，且隨著病程延長呈遞增趨勢。治療組兩者的表達則均較同時期模型組明顯減弱，差異有統計學意義（P＜0.05）。研究表明坎地沙坦可選擇性地阻斷AngⅡ與AT1R的結合，降低DM視網膜組織中VEGF和MCP-1表達，延緩、預防和治療DR的發展[8]。

抗肝纖維化的作用

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）進展的重要中間過程，也是隱源性肝硬化的重要病因。將35只SD大鼠隨機分為正常對照組（NC）、模型組（FC）和替米沙坦干預組（FT）。FC和FT組給予高脂飼料喂養16周誘發脂肪性肝炎，其中FT組于高脂喂養12周后，給予替米沙坦[5 mg/（kg·d）]灌胃治療4周。16周末處死所有動物。結果與Fc組比較，FT組大鼠ALT降低，TlMP-1、MMP-2和TGF-β1 mRNA的表達降低，肝星狀細胞活化減少，肝臟病理學改善。研究表明替米沙坦對NASH大鼠能改善肝脂肪變性及炎癥，且有保護和抗肝纖維化的作用[9]。

對腦缺血性腦組織的保護作用

NF-κB在介導神經細胞凋亡、炎性反應等方面起重要作用。過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）是關鍵性核轉錄因子，活化后表現出抗炎、抗氧化、神經保護等作用。祝氏用線栓法建立大腦中動脈閉塞（MCAO）大鼠模型。觀察替米沙坦治療后其神經功能評分、腦梗死體積和患側腦水腫。結果MCAO后24 h，與假手術組比較，替米沙坦能夠顯著改善神經功能評分、減輕腦水腫、減小梗死體積，同時顯著下調NF-κB，上調PPARγ的蛋白表達和基因表達；與GW9662（特異性阻斷劑）聯合干預，上述作用消失。研究表明替米沙坦通過激活PPARγ、抑制NF-κB的活性和表達發揮抗炎性反應而保護腦缺血性腦組織[10]。

總之，ARB藥物不良反應少，安全性好，療效確切，而且對心腦腎還具有獨特的防治和保護作用。

[1]丁進京.厄貝沙坦治療高血壓病的療效觀察[J].中國醫刊，2013，48（1）：50-51.

[2]郭曉曦，吳利平，何海瀟，等.厄貝沙坦抗高血壓療效及其對左室肥厚的逆轉作用[J].中國心血管雜志，2008，13（2）：120-121.

[3]黃妍，李法琦，周希，等.替米沙坦對心肌梗死后大鼠纖溶系統的影響[J].中國老年學雜志，2011，31（9）：1571-1574.

[4]姜立清，湯楚中，胡大一.纈沙坦對氧化低密度脂蛋白誘導的人內皮細胞基質金屬蛋白酶-1表達的影響[J].中華老年心腦血管病雜志，2009，11（9）：731-732.

[5]孫曉冬，李艷芳，曹芳芳，等.奧美沙坦對心肌梗死后心力衰竭大鼠內皮素1和腎上腺髓質素水平的影響[J].中華老年心腦血管病雜志，2011，13（9）：838-840.

[6]王麗岳，韓紅彥.替米沙坦對糖尿病合并陣發性心房顫動患者的影響[J].中國心臟起搏與心電生理雜志2011，25（1）：51-53.

[7] 馬旭，邵鳳明.替米沙坦對糖尿病大鼠腎臟表達E-選擇素的影響[J].中國老年學雜志，2013，33（3）：1344-1346.

[8]譚搖歆，龐東渤，趙海雁，等.坎地沙坦對糖尿病大鼠視網膜VEGF和MCP-1表達的影響[J].國際眼科雜志，2011，11（3）：406-408.

[9]沈毅慧，劉江奎，何敬堂，等.替米沙坦對大鼠非酒精性脂肪性肝炎肝纖維化的影響[J].胃腸病學和肝病學雜志，2010，19（6）：505-508.

[10]祝春華，溫雅，王力娜，等.替米沙坦對大鼠腦缺血后核因子κB表達的影響[J].河北醫科大學學報，2013，34（5）：497-500.

Clinical effect evaluation on the angiotensinⅡreceptor antagonist

Li Ying，Cui Xiuqin
District Authorities Hospital of Bincheng District in Binzhou City，Shandong Province 256600

AngiotensinⅡreceptor antagonists（ARB）have been widely used in clinical.The advantages of this class of drugs have been confirmed by more and more clinical and experimental.This kind of medicine has obvious antihypertensive effect，and reverse left ventricular hypertrophy，myocardial infarction fibrinolytic system function，atherosclerotic plaque stability，improvement of heart failure after myocardial infarction.It can improve the diabetic patients with paroxysmal atrial fibrillation，anti liver fibrosis.It also has good protective effect on the kidney，diabetic retinopathy，ischemic brain tissue.

ARB；Hypertension；Left ventricular hypertrophy

10.3969/j.issn.1007-614x.2015.21.6