冠狀動脈痙攣的臨床特征和發病機制

鄧云鵬 綜述，王松濤 審校

CAS在變異型心絞痛及其他類型的心絞痛甚至心肌梗死、猝死的發病機制中扮演重要角色[1]。通常定義CAS為心外膜冠狀動脈異常收縮導致心肌缺血，其典型臨床表現為靜息狀態下的變異型心絞痛，同時伴有心電圖上ST段抬高[2]。CAS在我國的發病率并不低，但受條件限制，在此方面的研究并不全面，缺乏臨床實踐的指導。筆者綜合國內外CAS資料，就其臨床特征和發病機制作一綜述。

1 發病規律

通常來說，體力活動很少會引起CAS，該病多發生于午夜至清晨，即CAS患者熟睡期間。文獻[3]表明，70%的CAS患者在0～6點這個時間段發病。在清晨，即便是輕微的活動也易誘發CAS性心絞痛，然而，CAS患者在下午時段就算進行較強的體力活動也很少會出現CAS[4]。Ong等[5,6]曾通過實驗比較過普萘洛爾、地爾硫卓、硝苯地平及酚妥拉明對于清晨出現變異型心絞痛患者的不同效應，發現普萘洛爾雖然通過降低心肌耗氧量而被廣泛應用在勞力型心絞痛的治療中，但此種效應幾乎對變異型心絞痛毫無效果，甚至有時會使病情加重[7]。相反，鈣離子拮抗藥地爾硫卓、硝苯地平在絕大多數患者均能顯著緩解CAS，酚妥拉明也能緩解一部分患者的癥狀。這些結果提示變異型心絞痛并不是心肌耗氧量增加導致的，而與CAS及α受體有關。

目前，可以確定的是清晨行冠脈檢查發生CAS概率明顯高于下午時間操作，原因是清晨時冠狀動脈張力增加，管腔縮小，此時行冠脈造影或者其他活動，造影顯示冠狀動脈發生痙攣甚至使管腔完全閉塞，隨著活動的停止及硝酸甘油經冠脈注入，痙攣逐漸解除、管腔較前明顯擴張[8]。如果下午行冠脈造影檢查，此時冠脈管腔已經處于擴張狀態，因此不太容易發生痙攣。

2 發病機制

2.1 乙酰膽堿 CAS明確的發病機制仍待完善，但目前已明確的發病機制之一就是α受體的激活。當給患有變異性心絞痛的患者注射普萘洛爾后再注射腎上腺素，即可誘發CAS。值得注意的是，當注射α1受體激動劑苯腎上腺素后，患者很少發生CAS，提示α2受體在CAS的形成中作用更加重要。超過90%的變異型心絞痛患者，其CAS可以由冠脈內注入這種副交感神經的神經遞質——乙酰膽堿而誘發[9]。這一反應受毒蕈堿受體調控，并且可以被事先注射阿托品而抑制。Lanza等[10]發現，在正常的血管內，乙酰膽堿通過釋放血管內皮舒張因子而引起血管舒張，而對于內皮受損的血管，其效應是血管收縮[11]。目前已被證實的是血管內皮舒張因子是一氧化氮的類似物。在健康的年輕人中，冠脈內注入乙酰膽堿導致血管舒張，而粥樣硬化的血管其效應是血管收縮。

通過觀察冠狀動脈各支血管對于乙酰膽堿的反應，提示對于冠脈無病變的年輕人（＜30歲），其冠脈各支血管對于乙酰膽堿的刺激均引起血管舒張，而在冠脈無狹窄的老年人（＞60歲），其冠脈血管的各個階段的反應均為收縮。值得注意的是，冠脈內注入硝酸甘油對于冠脈的反應是血管舒張，無論是年輕人還是老年人。因此，老年人因其血管內皮功能障礙或者受損而導致了上述現象的出現[12]。

對于冠脈造影顯示存在明顯狹窄的冠狀動脈，其對乙酰膽堿的反應為正常節段和狹窄節段均引起收縮。而冠脈內注入硝酸甘油，不論是正常節段血管還是明顯狹窄節段血管均引起血管舒張。這在臨床上也成為了CAS區別其他疾病的特征：乙酰膽堿引起血管收縮，硝酸酯類引起血管擴張[13]。而且，這種對乙酰膽堿和硝酸酯類的高反應性不局限于痙攣的冠脈節段，而是整個冠脈系統均如此[14]。

2.2 一氧化氮 CAS也可被麥角新堿、組胺誘發，該兩種藥物和乙酰膽堿類似，均為內皮依賴性血管擴張劑。新近研究表明，硝酸酯類藥物通過釋放一氧化氮刺激鳥甘酸環化酶[15]，后者使環鳥苷酸升高，從而達到擴張血管的作用。痙攣的動脈之所以對硝酸酯類藥物相當敏感有可能是因為這些血管缺乏一氧化氮活性。一氧化氮是以一氧化氮復合物的形式從左旋精氨酸合成[16]。此一氧化氮復合物可以被左旋單甲基精氨酸（NG-methyl-L-arginine，L-NMMA）阻斷其生物學效應[17]。冠狀動脈內注入L-NMMA會引起的血管直徑變化，通過測量這一變化值來確定是否痙攣的動脈內缺乏一氧化氮活性，并且，對照組冠脈對于L-NMMA的注入其反應是管腔直徑變小，而痙攣動脈對于L-NMMA的注入其管腔直徑幾乎無變化。這一發現和之前的文獻[18]是類似的，并且提示正常人的冠脈內不但有一氧化氮的正常釋放，而且其在調控自身管腔方面發揮重要作用。此外，痙攣的冠脈對于L-NMMA和硝酸酯類藥物的反應具有很好的相關性，換言之，對L-NMMA的反應越小，對硝酸酯類反應越大。痙攣的冠狀動脈對于硝酸酯類的高反應性也反應了其管腔內內源性一氧化氮的缺乏[19]。前文中提到的CAS可以被乙酰膽堿、麥角新堿及組胺誘發可能也是因為上述三種物質均為內皮依賴性血管擴張藥，而痙攣的冠狀動脈由于內皮功能受損而導致一氧化氮釋放受限。此外，一氧化氮抑制內皮素及血管緊張素II的合成，后兩者均為有血管收縮活性的物質，而一氧化氮的缺乏會導致上述縮血管物質合成增加[20]。通常，內源性一氧化氮是由e-NOS基因調控合成。最近的研究發現，CAS與外顯子7及e-NOS的調控基因變異明顯相關[21]。

2.3 自主神經系統 CAS好發于靜息狀態的確切機制尚不明確。有研究表明CAS可能與自主神經系統相關[22]。靜息狀態時，副交感神經興奮，而作為其神經遞質的乙酰膽堿，刺激毒蕈堿受體，引起內膜受損的血管收縮甚至痙攣。體力活動時，交感神經系統被激活，繼而激活α、β受體，前者興奮引起血管收縮，后者興奮引起血管擴張。當清晨交感神經系統被突然激活時，α受體活性強于β受體，引起血管收縮，尤其是內膜功能受損的血管，極易導致血管痙攣。而下午時，交感神經系統處于活躍狀態[23]，β受體活性占優勢，導致血管舒張，很少出現血管痙攣。由此推斷，自主神經功能紊亂、迷走神經活性顯著占優勢導致了部分CAS的發生。

2.4 吸煙 Yasue等[24]用回歸分析比較了CAS性心絞痛患者與傳統心絞痛患者臨床基線資料特征。CAS性心絞痛的患者平均年齡顯著低于傳統心絞痛患者，而吸煙者明顯高于后者。CAS性心絞痛的患者中，男性吸煙者占92%，女性占36%；而傳統心絞痛患者中，男性吸煙者占80%，女性占14%。這些研究結果與以前的研究相符，提示吸煙是CAS最強的危險因素。吸煙為何與CAS密切相關？其具體機制尚不明了。但是，吸煙顯著抑制乙酰膽堿誘導的內膜依賴性血管舒張效應已經被公認[25]。

2.5 遺傳易感性 在全球范圍內，東亞人群尤其是日本人的CAS發病率明顯高于歐洲和美洲，這一現象也提示CAS的發病可能與遺傳因素密切相關[26]。目前，CAS已被證實與以下基因型的變異相關，如內皮型一氧化氮合成酶的Glu298Asp、786T/C、894G/T、eNOS內含子4b/a、內皮素-1及酯酶C-σ1蛋白相關基因等[27]。2.6 血管內皮細胞結構和功能紊亂 血管內皮在正常情況受多種內皮因子的調控，釋放不同的舒血管和縮血管物質，如一氧化氮和內皮素，從而在應激狀態時維持血管的緊張度和血流量。而CAS患者其血管內皮完整性受損，功能紊亂，不能正常的釋放相應的血管活性物質，主要表現為舒血管物質一氧化氮儲備能力下降，縮血管物質內皮素比例升高，從而誘發CAS。

2.7 血管平滑肌細胞的收縮反應性增高 CAS的誘發可能與血管平滑肌細胞的收縮反應性增高相關。這一過程受多種信號轉導途徑的調節[28]。相關動物實驗證明，PKC途徑和Rho途徑與CAS的發生關系最密切[29]。

3 CAS患者冠脈造影新發現

CAS一直被認為好發于存在固定狹窄的冠狀動脈。然而近年來，各國專家相繼提出CAS同樣會出現在冠脈造影正常的血管，而且會在同一個患者的多支冠脈血管出現[30]。據統計，冠脈本身無固定狹窄而發生痙攣者約占60%，非單支CAS的患者約占52%[31]。所有痙攣的冠脈中，前降支痙攣占23%，回旋支占5%，右冠占20%。多支CAS的患者具備以下特征：（1）大多數冠脈造影正常。（2）痙攣發生時，經常需要服用大劑量鈣離子拮抗藥方能緩解，而停用鈣拮抗藥后復發率較高。（3）較單支CAS的患者更容易合并像室速、室顫等致死性心律失常。

總體來說，CAS的病理特點在變異性心絞痛和包括急性心肌梗死、猝死在內的缺血性心臟病的病例中占有相當一部分比例。對于老年人及冠狀動脈粥樣硬化的患者，向其冠狀動脈內注入乙酰膽堿可以導致血管收縮，而冠狀動脈正常的年輕人的反應是血管擴張。這可能是因為乙酰膽堿對于正常血管的效應是使其內皮釋放一氧化氮等擴血管物質，而對于粥樣硬化的冠狀動脈以及老年人，因其血管內皮功能受損導致乙酰膽堿直接作用于血管平滑肌引起冠脈收縮。值得注意的是，向痙攣的冠狀動脈內注入硝酸酯類藥物可使冠脈擴張，而其可以提供一氧化氮。這樣看來，易于痙攣的冠狀動脈內可能處于低一氧化氮狀態。事實上，不論冠脈自身基礎的還是乙酰膽堿激發釋放的一氧化氮，對于痙攣的冠狀動脈都是缺乏的。乙酰膽堿是副交感神經的神經遞質，靜息狀態下活性增高，日常活動時活性降低。這一點至少能部分解釋為何CAS多發于午夜至清晨的休息時間，而很少出現在日常活動后[32]。吸煙是目前公認的CAS最重要的危險因素，主要因其顯著抑制乙酰膽堿誘導的內膜依賴性血管舒張效應。遺傳易感性也與CAS的發病密切相關，目前已經證實CAS與包括一氧化氮合成酶Glu298Asp在內的幾種基因型變異相關[33]。此外，自主神經功能紊亂、血管內皮細胞結構和功能紊亂以及血管平滑肌細胞的收縮反應性增高也與CAS的發病密切相關。

[1]Zaya M, Mehta P K, Bairey Merz C N. Provocative testing for coronary reactivity and spasm [J]. J Am Coll Cardiol, 2014, 63（2）: 103-109.

[2]Prinzmetal M，Kennamer R，Merliss R，et a1. Angina pectoris. I. A variant form of angina pectoris; preliminary report [J]. Am J Med, 1959, 27：375-388.

[3]Kounis N G.Coronary hypersensitivity disorder：The Kounis syndrome [J] .Clin Ther，2013，35（5）：563-571.

[4]Plass C A, Sabdyusheva-Litschauer I, Bernhart A, et al. Time course of endothel iumdependent and independent coronary vasomotor response to coronary balloons and stents. Comparison of plain and drug eluting balloons and stents [J]. JACC Cardiovasc Interv, 2012, 5（7）: 741-751.

[5]Ong P , Athanasiadis A, Borgulya G, et al. 3 year followup of patients with coronary artery spasm as cause of acute coronary syndrome: the CASPAR (coronary artery spasm in patients with acute coronary syndrome) study follow-up [J]. J Am Coll Cardiol, 2011, 57（2）: 147-152.

[6]Chou M T, Huang T Y. Coronary stenting for coronary vasospasm complicated with refractory ventricular tachycardia and fibrillation [J]. Acta Cardiol Sin, 2012, 28（2）: 145-147.

[7]JCS Joint Working Group. Japanese circulation society of guidelines for diagnosis and treatment of patients with vasospastic angina (coronary spastic angina) (JCS 2008): digest version [J]. Cir J, 2010, 74（8）: 1745-1762.

[8]Rodrigo R, González J, Paoletto F. The role of oxidative stress in the pathophysiology of hypertension [J]. Hypertens Res, 2011, 34（4）: 431-440.

[9]Hung M Y, Hsu K H, Hu W S, et al. Gender-specific prognosis and risk impact of C-reactive protein, hemoglobin and platelet in the development of coronary spasm [J]. Int J Med Sci, 2013, 10（3）: 255-264.

[10]Lanza G A, Careri G, Crea F. Mechanisms of coronary artery spasm [J]. Circulation, 2011, 124（16）: 1774-1782.

[11]Cheng T O. Ergonovine test for coronary artery spasm [J]. Erratum Int J Cardiol, 2008, 123（2）: 217.

[12]Yuksel U C , Celik T, Iyisoy A, et al. Polymorphic ventricular tachycardia induced by coronary vasospasm: a malignant case of variant angina [J]. Int J Cardiol, 2007. 121（2）: 210-212.

[13]Hung M Y, Hsu K H, Hung M J, et al. Interactions among gender, age, hypertension and C-reactive protein in coronary vasospasm [J]. Eur J Clin Invest, 2010, 40（12）: 1094-1103.

[14]Nakagawa H, Morikawa Y, Mizuno Y, et al. Coronary spasm preferentially occurs at branch points: an angiographic comparison with atherosclerotic plaque [J]. Circ Cardiovasc Interv, 2009, 2（2）: 97-104.

[15]Takagi Y, Takahashi J, Yasuda S, et al. Prognostic st ratification of patients with vasospastic angina: a comprehensive clinical risk score developed by the Japanese Coronary Spasm Association [J]. J Am Coll Cardiol, 2013, 62（13）: 1144-1153.

[16]Hung M J, Hsu K H, Hu W S, et al. C-reactive protein for predicting prognosis and its gender-specific associations with diabetes mellitus and hypertension in the development of coronary artery spasm [J]. PLoS One, 2013, 8（10）: e77655.

[17]Hung M J, Cherng W J, Hung M Y, et al. Increased leukocyte Rho-associated coiled-coil containing protein kinase activity predicts the presence and severity of coronary vasospastic angina [J]. Atherosclerosis, 2012, 221（2）: 521-526.

[18]Shirotani M, Yokota R, Kouchi I, et al. Influence of atenolol on coronary artery spasm after acute myocardial infarction in a Japanese population [J]. Int J Cardiol, 2010, 139（2）: 181-186.

[19]EI Menyar A A. Drug-induced myocardial infarction secondary to coronary artery spasm in teenagers and young adults [J]. J Postgrad Med, 2006, 52（1）: 51-56.

[20]Yasue H, Mizuno Y, Harada E, et al. Effects of a 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme a reductase inhibitor, fluvastatin, on coronary spasm after with drawal of calcium-channel blockers [J]. J Am Coll Cardiol, 2008, 51（18）: 1742 -1748.

[21]Veillet-Chowdhury M，Hassan S F，Stergiopoulos K. Takotsubo cardiomyopathy：a review [J]. Acute Card Care, 2014, 16（1）：15-22.

[22]Itoh T, Mizuno Y, Harada E, et al. Coronary spasm is associated with chronic low-grade inflammation [J]. Circ J, 2007, 71（7）: 1074-1078.

[23]Cheng C W, Yang N I, Lin K J, et al. Role of coronary spasm for a positive noninvasive stress test result in angina pectoris patients without hemody-namically significant coronary artery disease [J]. Am J Med Sci, 2008, 335（5）: 354 -362.

[24]Kounis N G. Kounis syndrome (allergic angina and allergic myocardial infarction): a natural paradigm [J]. Int J Cardiol, 2006, 110（1）: 7-14.

[25]Romagnoli E , Lanza G A. Acute myocardial infarction with normal coronary arteries: role of coronary artery spasm and arrhythmic complications [J]. Int J Cardiol, 2007, 117（1）: 3-5.

[26]JCS Joint Working Group. Guidelines for diagnosis and treatment of patients with vasospastic angina(coronary spastic angina)(JCS 2013) [J]. Circ J, 2014, 78（ 11）：2779-2801.

[27]Hung M Y, Hung M J, Cheng C W, et al. Safety and predictors of a positive result of intracoronary ergonovine testing in patients with ischemic heart disease without hemodynamically significant coronary artery stenosis in Taiwan [J]. Acta Cardiol Sin, 2007， 23（3）: 150-159.

[28]Hung M J, Cheng C W, Yang N I, et al. Coronary vasospasm- induced acute coronary syndrome complicated by life-threatening cardiac arrhythmias in patients without hemodynamically significant coronary artery disease [J]. Int J Cardiol, 2007, 117（1）: 37-44.

[29]Baim D S. Grossman’s cardiac catheterization, angiography, and intervention [M]. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2006: 215.

[30]Chou H H, Lim K E, Ko Y L. Treatment of spontaneous left main coronary artery spasm with a drug-eluting stent [J]. Acta Cardiol Sin, 2009, 25（1）: 43 -46.

[31]Ong P, Athanasiadis A, Borgulya G, et a1. Clinical usefulness, angiographic characteristics, and safety evaluation of intracoronary acetylcholine provocation testing among 921 consecutive white patients with unobstructed coronary arteries [J]. Circulation, 2014, 129（17）: 1723-1730.

[32]向定成, 易紹東. 冠狀動脈痙攣的診斷與治療[M]. 北京: 人民軍醫出版社, 2013: 115.

[33]謝振宏, 向定成, 張金赫, 等. 冠狀動脈痙攣患者201TI心肌灌注顯像反向再分布與血管內皮功能紊亂的關系[J]. 中國循環雜志, 2010, 25（4）:263-266.